Olá caros alunos estamos de volta com a segunda parte da aula anticoagulantes antiagregantes plaquetários e trombolíticos na primeira parte nós vimos quais os mecanismos fisiológicos e bioquímicos responsáveis pela agregação plaquetária pela formação do trombo plaquetário primário posteriormente pela formação do trombo plaquetário secundário com a rede fibrina também quais os mecanismos que são usados para o processo de coagulação que a partir de agora na segunda parte nós iremos falar sobre os agentes farmacológicos Então vamos fazer uma pequena revisão de onde cada um desses agentes farmacológicos são utilizados inicialmente como nós vimos na parte anterior a partir
de uma lesão endotelial que nós podemos visualizar uma lesão endotelial essa lesão promoverá a ativação de plaquetas essas plaquetas ativadas Elas irão se aderir Elas irão se agregar é o processo de adesão e ativação plaquetária essa plaqueta essas plaquetas aderidas essas plaquetas agregadas irão formar o trombo plaquetário primário esse trombo plaquetário primário ele irá reter o sangramento ele irá impedir hemorragia só que de forma bem incipiente a necessidade de formar uma rede de fibrina que irá ser mais eficiente na retenção desse sangramento posteriormente a formação da trombina e da fibrina Ou seja a formação do
trombo plaquetário secundário que é mais eficiente do que o primário e a hemorragia vai ser completamente estancado bem esse mecanismo ele poderá perpetuar até que todo o vaso sanguíneo seja ocluído para que isso não aconteça a necessidade da ativação de plasmina para que essa plasmina promova uma ação de fibrinólise ou seja ela pare o processo de trombogênese e elimine aquele trombo excessivo que poderia prejudicar a circulação sanguínea em cada uma dessas etapas nós temos grupamentos de fármacos diferentes por exemplo para impedir que haja adesão e agregação plaquetária nós temos os antiplaquetários ou ou antiagregantes pla
para impedir que haja formação da trombina e a rede de fibrina ou seja o trombo plaquetário secundário nós temos os anticoagulantes para estimular a plasmina e consequentemente a fibrinólise impedindo que haja formação de um trombo excessivo que possa obstruir a circulação sanguínea nós temos os fibrinolíticos então cada um desses desses grupos de fármacos podem atuar em uma etapa da trombogênese nessa segunda parte nós falaremos sobre os primeiros fármacos sobre os antiagregantes plaquetários nós temos aqui alguns representantes os inibidores da cicloxigenase os inibidores da fosfodiesterase os inibidores do receptor de ADP e os antagonistas do complexo
GP 2B 3 aal sobre cada um deles separadamente primeiro os inibidores da cicloxigenase O que é que esses fármacos vão fazer eles vão inibir essa enzima A enzima cicloxigenase que também é chamada de cox a cicloxigenase ela é uma enzima que vai converter o ácido aracdônico em prostaglandina H2 e posteriormente em tromboxano A2 nós vimos no começo dessa aula que o tromboxano A2 é essencial para ativação plaquetária e as plaquetas só conseguem se agre se elas estiverem ativas então ao impedir ao inibir a enzima cicloxigenase os fármacos Como por exemplo o ácido atil salicílico impede
Que haja formação de tromboxano a2 consequentemente impede Que haja ativação plaquetária então nós podemos ver exatamente aqui todo o processo do tromboxano A2 aqui nós nós aqui nós podemos ver o tromboxano A2 que é liberado de uma plaqueta ativada que vai agir em um receptor específico na plaqueta receptor esse que é acoplada a proteína G uma proteína G do tipo GQ essa proteína G ela ao se ativada pelo tromboxano A2 ela libera sua fração alfa q que vai ativar uma enzima chamada de fosfolipase c fosfolipase c é um enzima que age sobre alguns fosfolipídeos de
membrana dentre eles o fosfat di inositol bifosfato que é o pip2 o fosfat de inositol bifosfato sobre ação da fosfolipase C irá produzir diacilglicerol um ativador da proteína quinase C E vai produzir também inositol trifosfato um lipídio que vai promover a liberação do cálcio do retículo A então nós temos o cálcio que fo foi liberado pelo hosit trifosfato a proteína quinase C que foi ativada pelo diacilglicerol proteína kinase C e o cálcio irão contribuir juntos para ativação da fosfolipase A2 será a enzima responsável pela ativação do complexo GP 2B 3aa E aí nós vimos na
parte passada dessa mesma aula que o gp 2B 3 A é fundamental para se complexar com fibrinogênio E unir várias plaquetas formando um agregado plaquetário que vai impedir que haja a hemorragia que haja o extravazamento sanguíneo A partir da ligação do tromboxano A2 GP2 B3 a vai ser ativado GP2 B3 ativado consegue se complexar com fibrinogênio consequentemente consegue agregar as plaquetas qualquer fármaco como por exemplo uma aspirina ou qualquer outro antiinflamatório não esteroidal que iniba cicloxigenase irá reduzir a produção de tromboxano do consequentemente irá reduzir a ativação plaquetária e agregação plaquetária outra classe de fármaco
também utilizada como antiagregante plaquetário são os inibidores da fosfodiesterase como por exemplo dipiridamol dipiridamol ele se liga nessa enzima na fossa di esterase impede que ela funcione e o que é que a fosfo de esterase faz fosfo de esterase ela degrada o Amp cíclico então o dipiridamol por inibir a força di esterase ele ir ele irá inibir a degradação do m cíclico ou seja irá aumentar as concentrações do MP cíclico dentro da plaqueta geralmente o dipiridamol ele é administrado associado com varfarina com a finalidade de inibir a formação dos trombos em próteses valvares cardíacas ou
associado com Aspirina para reduzir ainda mais a possibilidade de trombose Então age por dois mecanismos diferentes ele pode pode ser mais eficiente na redução da formação dos trombos plaquetários então nós podemos ver aqui o dipiridamol como é que ele age dipiridamol ele vai inibir essa enzima fosfodiesterase e a fosfodiesterase ela vai degradar o Amp cíclico em Amp então ao inibir o Amp cíclico nós temos aumento do Amp cíclico dentro da plaqueta e o que que o MP cíclico promove para reduzir a ativação plaquetária bem o MP cíclico ele vai ativar uma enzima chamada proteína quinase
a proteína essa ou enzima essa que impede que a plaqueta seja ativada se nós temos um aumento do Amp cíclico nós temos um aumento da ativação da pka consequentemente nós temos um impedimento maior da ativação plaquetária então é dessa forma que o dipiridamol Age outra classe de fármacos também utilizada como antiagregante plaquetário são os inibidores do receptor do ADP são os inibidores dos receptores do ADP como o clopidogrel e a ticlopidina eles vão se ligar no receptor do ADP e vão impedir que o ADP se ligue em seu receptor promovendo a ativação plaquetária nós vimos
no começo dessa aula que tromboxano A2 e ADP além do cálcio evidentemente são os principais compostos que vão ativar as plaquetas então ao inibir o receptor do ADP nós estaremos inibindo uma das vias responsáveis pela ativação plaquetária esses fármacos eles não interferem na via da cicloxigenase consequentemente nós não teremos efeitos adversos relacionados à produção de prostaglandinas que são produzidas por ação da cicloxigenase também pedem a ligação do fibrinogênio ao receptor GP2 B3 aém de se ligar ao receptor do ADP também pedem a ligação do fibrinogênio ao Complexo GP2 B3 a a ticlopidina também interfere com
a ligação do fator de viligran ao ao receptor membranar gp1b os seus efeitos são efeitos irreversíveis já que inibição é uma inibição Irreversível e e apresenta efeito sinérgico quando administrado com aspirina ou com antagonistas dos do receptor GP 2B 3então nós temos aqui a ação doss inibidores do receptor ADP do receptor do ADP a ticlopidina e o clopidogrel eles se ligam aqui no receptor do ADP e eles impedem que o ADP consiga agir em seu receptor e o que é que o ADP ao se ligar nesse receptor produziria produziria aumento do cálcio cálcio esse fundamental
para ativação do receptor GP 2B 3 sem cálcio não tem ativação desse receptor GP2 B3 a consequentemente não tem agregação plaquetária então nós vimos que aspirina ao inibir a o tromboxano A2 ele impede Que o receptor GP 2B 3ae ativo por inibição da fosfolipase A2 os inibidores dos receptores da ADP também impedem ativação do receptor GP2 B3 a só que por outro mecanismo por inibir e o aumento do cálcio dentro da plaquet aqui mais algumas informações a respeito dos inibidores dos receptores ADP eles possuem uma absorção rápida e completa pelo trato gastrointestinal o efeito inibitório
sobre as plaquetas só é obtido ao fim de 4 dias isso acontece porque todo mecanismo intracelular toda a cascata de sinalização intracelular precisa ser inibida isso vai levar pelo menos 4 dias para acontecer metabolização extensa pelo fígado e excreção renal maior eficiência do que aspirina na prevenção das recidivas dos episódios trombóticos e eles podem não ser eficazes quando se pretende um efeito rápido nós temos também outra classe de antiagregantes plaquetários são os antagonistas dos receptores GP 2B 3 A então o GP2 B3 a como nós vimos se complexa com fibrinogênio e nessa complexação nós temos
a união ou a ligação de uma plaqueta com outra plaqueta várias plaquetas ligadas através desse mecanismo formam uma grande rede plaquetária ou uma grande agrupamento plaquetário que consegue impedir que o sangue e seja extravasado do vaso sanguíneo então Inicialmente vamos ver como é a estrutura desse complexo desse receptor GP 2B 3aa quetas ele é formado por duas subunidades a subunidade 2B que é uma subunidade de ligação ao cálcio nós vimos que o cálcio é importante para ativação do receptor GP 2B 3ao se liga na subunidade 2B já a subunidade 3aa subunidade que apresenta uma sequência
peptídica chamada sequência rgd formada por arginina glicina e ácido aspártico e ela consegue se ligar e ela é responsável pela ligação ao fibrinogênio então o cálcio se liga na subunidade 2B essa subunidade 2B ao se ligar o cálcio ativa o receptor GP 2B 3 A ou seja Altera a conformação da subunidade 3 A para que ela consiga se ligar a fibrinogênio E aí o fibrinogênio forma essa PTE entre duas plaquetas que expressam o receptor GP2 B3 Quais são as estratégias de modulação farmacológica utilizando receptor GP 2B 3 são utilizados anticorpos monoclonais que vão se ligar
o receptor e vão impedir que esse receptor seja e impedir que esse receptor possa portanto se ligar ao fibrinogênio segunda estratégia utilização de peptídeos com a sequência rgd que ocorram naturalmente em venenos de cobra por exemplo ou que possam ser sintetizados e que vão competir portanto com fibrinogênio pelo receptor GP 2B 3E e a terceira estratégia são pequenas moléculas de origem sintética que também podem bloquear o receptor GP2 B3 então três estratégias são utilizadas para bloquear o receptor anticorpos peptídeos que apresentam a sequência muito parecida com a sequência rgd e que portanto vão competir com
o fibrinogênio por esse receptor e pequenas moléculas de origem sintética que também vão competir pelo fibrinogênio pelo mesmo receptor então o anticorpo mais utilizado para bloquear o receptor GP2 B3 a é o abciximab é um anticorpo monoclonal quimérico produzido a par partir da estrutura do anticorpo do camundongo e da estrutura de anticorpo humano ele se liga no receptor GP2 B3 a e impede inibe a ligação do fibrinogênio esse receptor também leva a menor formação de trombina o seu efeito antitrombótico é utilizado principalmente para pacientes de alto risco que serão submetidos a uma angioplastia E aí
é utilizado associado à heparina ou à aspirina seu o principal efeito adverso é a hemorragia a trombocitopenia e a imunogenicidade e apresenta uma meia vida plasmática de TRS dias ou seja uma meia vida plasmática longa o que faz com que esses anticorpos sejam utilizados com cautela já que seus efeitos perduram por muito tempo temos também o eptifibatide que foi isolado um peptídeo isolado do veneno de cobra inibe também o sítio de ligação do fibrinogênio e esse peptídeo apresenta uma sequência kgd lisina glicina ácido aspártico uma sequência muito parecida com a sequência rgd ele consegue simular
o receptor GP2 B3 na ligação com o fibrinogênio é indicado para Síndrome Coronariana Aguda e também na angioplastia coronariana e a ão plaquetária consegue regressar ao normal entre 2 a 4 horas após a infusão do fármaco ser concluída o tirofiban é um derivado não peptídio da tirosina que vai inibir seletivamente o receptor apresenta uma meia vida plasmática de 3 horas ou seja bastante curta comparada ao anticorpo abciximab permite administração por via oral é utilizado para diminuir os eventos na Síndrome Coronariana Aguda e tem como sua principal indicação angina estável Então os antiagregantes plaquetários possuem diversos
mecanismos diferentes mas todos eles têm por finalidade tem por objetivo e inibir a ativação da plaqueta e consequentemente a sua agregação então nós temos aqui alguns deles os inibidores da cicloxigenase a ao inibir a ciclooxigenase eles inibem por uma cascata de sinalização como nós vimos a ativação do receptor GP 2B 3 nós temos como exemplos de inibidores da cicloxigenase a Aspirina e todos os antiinflamatórios Não esteroidais aqui embaixo nós temos o anticorpo monoclonal abciximab que vai se ligar no receptor GP2 B3 impedindo que o fibrinogênio se ligue a esse receptor então ele não impede que
o GP2 B3 a ele se torne ativo mas ele impede que ele ao ser ativado ele se ligue ao fibrinogênio clopidogrel e ticlopidina são antagonistas ou inibidores dos do receptor ADP então ao inibir o receptor ADP ele impede que o ADP ativar o seu receptor e o que é que o ADP promoveria ao ativar esse receptor ele iria ativar uma proteína G inibitória uma proteína Gi a proteína G inibitória ir inib adenilato ciclas sem ailat ciclase nós não tínhamos a formação de Amp cíclico sem a cíclico nós não teríamos ativação da pka pka é importante
para manter a plaqueta inativa então quando quando o clopidogrel e a ticlopidina impedem que o ADP Ative o seu receptor O que é que eles vão promover um aumento do Amp cíclico Já que as já que a denila cicas não vai ser inibida com MP cíclico elevado nós temos elevada ativação da proteína Quinas a proteína quináia ativa ela irá promover uma inibição da agregação plaquetária ou inibição da ativação das plaquetas o dipiridamol vai promover um efeito muito parecido só que por outro mecanismo então ele não vai bloquear a ligação do ADP mas ele vai impedir
que o Amp cíclico que foi produzido ele seja degradado pela fós di esterase ao inibir nós temos também aumento do Amp cíclico aumento Dent da atividade do pka consequentemente nós teremos inibição plaquetária então Chegamos aqui ao fim dessa segunda parte da aula anticoagulantes antiagregantes plaquetários trombolíticos terceira parte nós veremos os trombolíticos propriamente ditos os fármacos que vão controlar a formação do trombo então não percam a terceira parte dessa aula trombolíticos até lá
