Curso de Farmacologia: Aula 25 - Diabetes - Fisiopatologia

Olá alunos e alunas do YouTube Vamos começar a 25ª aula do curso de farmacologia na aula passada falamos sobre os fármacos usados para tratar os distúrbios da tireoide na aula de hoje falaremos sobre o tratamento para diabetes midos essa aula foi dividida em três partes na primeira veremos como metabolizamos a glicose e os aspectos fisiopatológicos da diabetes na segunda parte veremos como é feito o tratamento com insulina e na terceira parte veremos como são usados os antidiabéticos orais eu sou o professor Sérgio e começa agora mais uma videoaula o assunto de hoje é insulina e

hipoglicemiantes orais Então o que veremos nessa aula falaremos sobre diabetes a fisiopatologia os tipos de insulina e o seu mecanismo de ação e os antidiabéticos orais será visto na última parte na terceira parte dessa aula serão as sufi europeias as biguanidas as tiazolidinedionas os inibidores da Alfa glicosidase as meglitinidas e os inibidores da dpp4 diabetes é uma doença metabólica que é muito conhecida por apresentar hiperglicemia crônica esse talvez seja o primeiro e mais conhecido sintoma da diabetes mas não é o único ocorre também distúrbios lipídicos distúrbios de proteína bem mas a hiperglicemia ela é causada

pela deficiência da produção de insulina ou ausência completa na produção de insulina pelas células Beta pancreáticas ou pela resistência periférica a ação de insulina a diabetes na qual a deficiência na produção é chamada diabetes tipo 1 e aquela na Qual a resistência insulínica é chamada de diabetes tipo 2 Além disso o paciente diabético pode apresentar as duas causas da hiperglicemia ou seja deficiência na produção e resistência insulínica Então vamos entender melhor como a insulina é produzida e como ela Age para baixar os níveis de glicose para baixar a Glicemia então nós podemos visual aqui o

pâncreas o pâncreas é uma glândula mista é uma glândula que é produtora de enzimas digestivas enzimas essas que são produzidas por esse tipo celular que são chamados de ácinos pancreáticos Então os ácinos pancreáticos produzem as enzimas pancreáticas e essas enzimas são veiculadas até o duodeno na qual conseguem digerir proteínas conseguem digerir lipídios conseguem digerir carboidratos mas além da sua ação como glândula exócrina o pâncreas também possui uma ação como glândula endócrina ela produz hormônios e esses hormônios são produzidos principalmente por um por vários tipos celulares chamadas de ilhotas de langera as ilhotas de lera são

formadas por basicamente três tipos celulares aqui em rosa nós temos as células Delta produtoras de somatostatina as células em azul escuro são as células Alfa produtoras de glucagon e as células em azul mais claro são as células Beta células produtoras de insulina então o que que nós vamos fazer agora vamos destacar uma célula Beta que é a célula produtora de insulina como nós já sabemos que a diabetes é causada ou pela deficiência na produção de insulina ou porque a insulina é produzida normalmente mas não funciona nos tecidos periféricos vamos entender como é o metabolismo da

glicose dentro de uma célula Beta então nós destacamos aí uma célula Beta a glicose como nós podemos observar aqui com esses pontos vermelhos ela está em abundância do lado de fora da célula Beta ou seja nós podemos considerar isso uma hiperglicemia numa hiperglicemia os transportadores de glicose chamados de glute do presentes na membrana Anana plasmática das células Beta começam a funcionar eles só começam a funcionar a partir de uma hiperglicemia pois não haveria necessidade de secretar insulina se não houver um excesso de glicose circulante mas essa hiperglicemia ativa os transportadores gluti dois a glicose vai

entrar dentro da célula Beta e será metabolizada pelo pela Via glicolítica pelo ciclo de crebs e também pela cadeia transportadora de El como nós sabemos tudo isso vai gerar ATP as células utilizam a glicose para extrair da glicose a energia e transformar essa energia em ATP então nós temos com o consumo de glicose um aumento dos níveis de ATP e o que que esse ATP vai fazer o ATP ele vai bloquear os transportadores iônicos de potássio são portadores iônicos de potássio serão bloqueados e como nós sabemos dentro da célula Beta como em qualquer outra célula

existe muito mais potássio do que fora da célula então potássio ao ser bloqueado ele vai ficar retido dentro da célula Beta e essa retenção vai produzir uma despolarização de membrana despolarização de membrana essa que consegue abrir outro tipo de canal iônico que é o canal de cálcio então o canal de cálcio será aberto pela despolarização produzida pelo fechamento dos canais de potássio e os canais de potássio foram fechados porque o ATP foi produzido em abundância porque entrou glicose dentro da célula Beta E aí o que que acontece quando os canais de cálcio se abrem o

cálcio consegue entrar na célula e é o cálcio quem vai ser responsável pela degranulação das células Beta é com a ajuda do cálcio que as vesículas repletas de insulina conseguem liberar a insulina das células Beta só que vamos juntar as coisas vamos juntar as informações a essa insulina só foi liberada porque a glicose Entrou mas a glicose só entrou por qu porque ela ativou os transportadores gluti dois que só são ativados numa hiperglicemia então a insulina é liberada porque houve uma hiperglicemia que desencadeou todo esse processo metabólico então a insulina foi liberada E agora o

que que a insulina vai fazer a insulina vai agir em receptores espe em diversos tipos celulares e vai ativar esses receptores os receptores de insulina são receptores do tipo tirosina kinase Então são enzimas são enzimas na qual reconhecem substratos fosforilam resíduos de tirosina nesses substratos ativando esses substratos ela promoverá diversos tipos de ativação mas aqui vai ser importante uma ativação ativação de transportador de glicose do tipo glute 4 Então a partir da ligação da insulina em seu receptor o receptor tirosina Quinas vai fosforilar vai fosforilar transportadores de glicose glute 4 não em todos os tecidos

mas apenas nos tecidos insulinodependentes veremos Quais são esses tecidos insulin dependente mas por hora é importante saber que a insulina vai fazer isso vai fosforilar várias coisas mas pra gente vai interessar fosforilação de transportadores de insulina do tipo glut4 qual a importância desses transportadores glute 4 como eu falei para vocês Esses transportadores são produzidos apenas em tecidos insulinodependentes esses esses tecidos eles armazenam os transportadores glut4 no citoplasma da célula e esses glut4 são expressos na superfície onde eles terão a função de transportar a glicose de fora da célula para dentro da célula mediante a fosforilação

induzida por insulina Então vamos acompanhar aqui o raciocínio a insulina se ligou em seu receptor tá aqui insulina tá aqui o receptor nós vimos que isso vai desencadear uma ativação do receptor de insulina que é um receptor tirosina kinase e isso vai fosforilar diversos substratos dentre ele os transportadores glute 4 esses transportadores como nós vimos estão armazenados dentro de células que fazem parte dos tecidos insulinodependentes após a sua fosforilação Esses transportadores são translocados ou seja eles são transportados para a superfície celular ao chegarem na superfície celular eles conseguem captar a glicose Então os tecidos insulinodependentes

não conseguem captar glicose a não ser sob a ação da insulina por isso esses tecidos são chamados tecidos insulinodependentes porque eles dependem da insulina para captar a glicose e quais são esses tecidos dois são os mais importantes o tecido adiposo e o tecido muscular o músculo esquelético principalmente então tecido adiposa e tecido muscular conseguem captar glic mediante ação da insulina que faz com que os os transportadores sejam translocados para a superfície celular e consequentemente a insulina consegue entrar na célula mas para que que esses tecidos precisam de insulina bem o excesso de insulina como nós

sabemos é convertida em lipídios então o tecido adiposo consegue armazenar a glicose na forma de lipídio quando ess essa está em excesso no plasma e o tecido muscular não precisamos nem comentar ele precisa muito de glicose para suas contrações para atividade muscular que é uma atividade que gasta muita energia então insulina vai produzir algumas alterações no consumo de glicose ou no metabolismo de glicose nesses tecidos a insulina como nós vimos vai aumentar a captação de glicose no tecido adiposo a insulina também vai aumentar a lipogênese Ou seja a conversão de glicose em lipídio e vai

reduzir a lipólise vai reduzir a quebra do lipídio no tecido muscular a insulina também vai aumentar a captação de glicose vai aumentar a síntese de glicogênio Ou seja a transformação de glicose em seu polímero para armazenamento e vai aumentar também a síntese de Proteína e no fígado o fígado não é um tecido insulin dependente mas no fígado ele também vai contribuir para a redução da glicemia diminuindo a gliconeogênese aumentando a síntese do glicogênio hepático e aumentando também a lipogênese quando esse metabolismo da glicose não funciona porque a insulina não é produzida em quantidades adequadas ou

porque a insulina não consegue agir nos tecidos periféricos tecidos insulinodependentes ocorre a diabetes a diabetes ela é classificada ela é dividida em dois tipos diabetes do tipo um que ocorre principalmente durante a infância ou a puberdade Ou seja pessoas mais jovens e a diabetes tipo 2 que frequentemente é observada em pessoas acima dos 35 anos ou seja pessoas mais idosas com relação ao estado nutricional na diabetes tipo 1 geralmente é associada com pessoas subnutridas enquanto diabetes tipo 2 geralmente é associado com a obesidade a diabetes mais prevalente é do tipo 2 90 e 95% de

todos os diabéticos no mundo são do tipo 2is enquanto que 5 a 10% é do tipo 1 com relação à predisposição genética o tipo do apresenta uma predisposição genética muito forte enquanto que o tipo um apresenta uma predisposição genética moderada e apresenta uma predisposição imunológica muito forte como nós veremos e o defeito ou deficiência no diabetes tipo 1 é na produção da insulina as células Beta são destruídas e consequentemente a redução da produção de insulina enquanto que na diabetes tipo 2 a célula produz insulina normalmente mas a insulina ela não age no tecido periférico ela

se torna insensível à ação periférica Então vamos ver quais os distúrbios metabólicos observados na diabetes do tipo um e na na diabetes do tipo 2 na diabetes do tipo 1 nós já Vimos que o problema ocorre por não produção de insulina Então as células betas não produzem insulina em contraposição nós temos uma excessiva produção do glucagon então praticamente todos os efeitos metabólicos produzidos ou encontrados no diabetes tipo um são ocasionados pelo glucagon Então vamos anhar aqui a imagem o glucagon produzido pelas células Alfa no diabetes tipo 1 vai agir no tecido hepático vai agir no

tecido adiposo e vai agir também no tecido muscular o glucagon é um hormônio catabólico então ele vai degradar o glicogênio produzindo glicose bem mas como diabetes bem mas como diabético tipo um não produz insulina consequentemente ele não CONSEG promover a entrada de glicose no tecido adiposo não consegue promover a entrada de glicose no tecido muscular então a glicose vai se acumular e esse acúmulo ele piora pela quebra de glicogênio que vai liberar mais glicose para o plasma sanguíneo então principal Então a primeira característica do diabético do tipo um assim como do tipo dois será acúmulo

de glicose os outros Eventos São ocasionados pelo glucagon que é que o glucagon vai fazer glucagon ele vai quebrar gordura já que a Glicemia Está Alta mas os tecidos não conseguem utilizar essa glicose ela vai quebrar gordura para que os tecidos possam usar o ácido graxo como fonte de energia então o glucagon vai quebrar a gordura esses Aços graxos também serão acumulados também irão se acumular no plasma sanguíneo par que desses ácidos graxos vai até o fígado e são convertidos em corpos cetônicos corpos cetônicos que também irão se acumular então nós temos acúmulo de glicose

nós temos acúmulo de corpos cetônicos por isso que o diabético tipo 1 ele apresenta cetoacidose porque o glucagon vai quebrar ácidos grassos vai quebrar gordura liberando acidos graxos e o excesso de ácidos graxos que chega no fígado é convertido em corpos cetônicos e nós teremos portanto um acúmulo de Corpos cetônicos também parte desses ácidos grácos que chega no fígado será convertida em vldl e será convertida também em triacilglicerois que também aumentarão no diabético tipo 1 então na diabetes tipo 1 nós temos acúmulo de glicose nós temos acúmulo de Corpos cetônicos acúmulo de ácidos gros acúmulo

de vldl e acúmulo de triacido glicerol além disso em virtude da redução do tecido lipídico nós temos uma diminuição do peso ou seja Geralmente as pessoas acometidas pela diabetes tipo um são pessoas subnutridas para complicar ainda mais a situação do paciente o glucagon também vai quebrar proteína muscular para que os aminoácidos liberados sejam usados para sintetizar mais glicose ou seja usados para sintetizar mais corpos cetônicos para alimentar os tecidos que não podem usar a glicose então nós temos quebra de proteína ou seja redução da massa muscular o que é ainda mais prejudicial para o paciente

diabético tipo 1 então paciente diabético tipo 1 ele vai ele vai ter acúmulo de glicose ou seja hiperglicemia cetoacidose por acúmulo de Corpos cetônicos acúmulo de vldl os graxos e triacil glicerol ou seja alteração no perfil lipídico também vai ter quebra de gordura quebra de proteína tudo isso é causado principalmente porque o paciente diabético tipo 1 ele produz autoanticorpos ou seja anticorpos que vão degradar alguma parte do metabolismo da insulina então nós temos diversos tipos de ao anticorpos já registrados como por exemplo os anticorpos anti insulina o iaa Então os anticorpos anti insulina eles Lig

eles se ligarão a insulina e destruirão a insulina a célula Beta até consegue produzir insulina mas essa insulina vai ser degradada em poucos instantes depois que entrar na corrente sanguínea nós temos outros anticorpos como o ica que são anticorpos antila de lerra Então são anticorpos que vão destruir a c ca Beta pancreática consequentemente vai reduzir os níveis de insulina também e os anticorpos antig gad65 são anticorpos antidescarboxilase do ácido glutâmico são anticorpos que destróem essa enzima A descarboxilase do ácido glutâmico um enzima importante na ativação da insulina então a insulina é produzida na forma de

pró-insulina e depois ela é gerada a insulina a partir da pró-insulina e a descarboxilase do ácido glutâmico é uma enzima importante que é destruída pelo anticorpo antig gad65 então basicamente nós temos três tipos de anticorpos que podem isoladamente ou combinados destruir ou a célula Beta ou destruir a própria insulina ou alterar o metabolismo a síntese da insulina e no diabetes tipo 2 o que que acontece bem no diabetes tipo 2 nós temos produ de insulina O que ocorre é que a insulina ela não Age ela não consegue agir nos tecidos periféricos nos tecidos insulinodependente ocorre

uma resistência insulínica E aí nós temos o acúmulo de glicose glicose não a glicose não consegue entrar no tecido adiposo a glicose também não consegue entrar no tecido muscular bem mas nós temos a síntese de insulina então insul Ina vai ser produzida normalmente pelas células Beta pancreáticas em alguns casos até acima do normal e a insulina como nós sabemos é um hormônio anabólico então ele vai fazer as sínteses então que síntese ele vai fazer Vai sintetizar glicogênio a partir da glicose que chega no fígado vai sintetizar também gordura a partir da glicose que chega no

fígado essa gordura vai ser usada para produzir vldl e nós temos portanto também acúmulo de vldl e temos também acúmulo de triacilglicerol então no diabetes melitos do tipo dois nós temos acúmulo de glicose nós temos acúmulo de vldl nós temos acúmulo de tricicli cerol mas não temos acúmulo de corpos cetônicos não temos também destruição de tecido lipídico nem nem destruição de tecido muscular isso ocorre apenas na diabetes tipo do tipo um então diabetes tipo do acumula-se mas nós não temos destruição tecidual porque isso seria o papel do glucagon e Aqui nós temos insulina que inibe

a produção do glucagon quais as causas da diabetes tipo do as causas do diabetes tipo do São causas relacionadas à Resistência insulínica e essa e essa resistência insulínica tem três causas alterações pré-orçamento pré receptor são essas nós temos aqui alteração da insulina alteração da insulina a insulina produzida é insulina mutante uma insulina que não consegue se ligar no receptor de insulina não consegue fosforilar Portanto o glute 4 para que ele seja translocado para superfície celular outra causa pré-poo hormônios contrarreguladores são hormônios que inibem a ação da insulina como por exemplo cortisol como as catecolaminas o

glucagon e hormônio no crescimento todos eles inibem a ação da insulina Além disso também temos alterações diabético temos também como causas defeitos do receptor a insulina Pode até ser produzida insulina não é mutante a insulina não é destruída não existe aumento de hormônios contar reguladores mas o receptor de insulina é um receptor mutante que se liga na insulina ou não mas que não produz nenhum efeito na fosforilação de receptores gluti e finalmente as causas podem ser deficiências no deficiências pós receptor na Cascada de sinalização do glute 4 que por algum motivo pode estar deficiente e

portanto o transportador de glicose pode não ser translocado até a superfície das células insulin dependentes então Aqui nós temos um resumo da patogênese da diabetes desse lado esquerdo nós temos diabetes do tipo um onde a principal causa é a redução da produção de insulina do lado direito nós temos uma redução nos receptores das células para insulina ou algum defeito na na na ação da insulina nos tecidos periféricos bem na diabetes tipo 1 nós temos que o tecido muscular e o tecido adiposo Eles não conseguem captar glicose porque eles dependem da insulina para captarem essa glicose

então nós temos diminuição da utilização de glicose pelo tecido muscular e redução também da utilização de glicose pelo tecido adiposo tecido muscular sem glicose ele vai destruir proteína destruição de proteína significa fraqueza e significa emagrecimento então paciente diabético tipo um são pessoas magras São pessoas que apresentam fraqueza muscular porque o glucagon tá quebrando proteína já que não tem a insulina o tecido adiposo como a glicose não consegue entrar para ser para servir como fonte de energia o tecido adiposo ele quebra a gordura a destruição ativação das lipases sensíveis a hormônio destruição de gordura ou seja

excesso de triglicerídeos plasmáticos nós encontramos circulando assim como excesso de Corpos cetônicos então nós vimos que os ácidos graxos produzidos eles vão até o fígado são convertidos em corpos cetônicos E aí nós temos uma das características que diferenciam diabetes tipo 1 do diabetes tipo 2 que a acidose então o paciente ele apresenta redução do PH e excesso de corpos cetônicos no diabetes do tipo dois a insulina ela existe ou seja não há destruição de proteína não há destruição também de tecido adiposo não há produção de corpos cetônicos não há redução da massa corpórea nem fraqueza

nem emagrecimento mas há aumento da glicemia e Esse aumento da glicemia ocorre porque as células não conseguem captar glicose sem a glicose dentro da célula principalmente o tecido adiposo lança a mão de um sinal metabólico que aumenta a fome então nós temos uma das características do diabetes tipo 2 que é a polifagia ou seja aumento exagerado da Fome Além disso o excesso de glicose circulante vai ser eliminado pelo rim ou seja nós observaremos a glicosúria juntamente com a glicose vai a água ou seja nós temos uma poliúria e juntamente com a eliminação de água nós

temos o excesso de sede ou seja a polidipsia Então os paciente diabético tipo do é o paciente das Poli polifagia excesso de fome poliúria excesso de fluxo urinário e polidipsia excesso de sede Então pessoal chegamos ao final da primeira parte da aula insulina e hipoglicemiantes orais nessa primeira parte a gente viu basicamente a fisiopatologia da diabetes na segunda parte nós veremos como são tratados os pacientes diabéticos tipo 1 como eles são tratados principalmente na reposição de insulina Não percam a segunda parte da aula insulina e hipoglicemia antis orais nós Veremos veremos o tratamento do diabetes

tipo um com insulina até lá