Olá alunos e alunas do YouTube Vamos começar a 20ª aula do curso de farmacologia na aula passada vimos os aines os antiinflamatórios Não esteroidais vimos o seu mecanismo de ação e comparamos os zes com relação ao seu tempo de ação e seletividade para inibir a enzima ciclooxigenase AOC na aula de hoje veremos os corticosteroides essa aula foi dividida em duas partes na primeira veremos os aspectos fisiológicos da síntese e ação dos hormônios corticoides e na segunda parte veremos quais critérios usamos para a escolha dos corticosteroides eu sou o professor Sérgio e começa agora mais uma
vídeoaula o assunto de hoje é corticosteroides então o que que veremos na aula de hoje falaremos sobre o histórico da corticoterapia a anatomia histologia da adrenal síntese dos corticoides endógenos falaremos sobre o eixo hipotálamo pituitária e adrenal e como esse eixo controla a síntese de corticoides falaremos sobre o ciclo circadiano do cortisol sobre as respostas clínicas do cortisol quais ou Qual o mecanismo de ação dos corticoides sobre o uso dos análogos dos glicocorticoides e a supressão da adrenal e na segunda parte da aula falaremos sobre a seleção do fármaco glicocorticoide dos usos terapêuticos dos análogos
glicocorticoides assim como dos seus efeitos adversos e contraindicações Então vamos falar agora sobre o histórico da córtico terapia que se iniciou com Os experimentos de Bartolomeu Eustáquio em 1563 que descreveu a anatomia das glândulas que se localizavam em cima dos rins e chamou essas glândulas de suprarenais só em 1855 O Thomas Adson descreveu uma doença relacionado com as adrenais doença essa que decorria da destruição das suprarenais ele observou que os animais decorrentes dessa doença eles morriam em poucos dias mostrando aí a importância dos corticoides produzidos por essas glândulas em 1930 foi separado os hormônios do
córtex adrenal que foram chamados em seu con de cortina dos hormônios da medula adrenal no caso a adrenalina em 1930 também foi descrito pela primeira vez por cushin uma síndrome que mostrava a diminuição da secreção dos corticoides um hipercortisolemia hent observou que pacientes que apresentavam Artrite reumatoide e que depois se tornavam ictéricos ou mulheres que apresentavam Artrite reumatoide e que engravidavam eles melhoravam dos sintomas da Artrite reumatoide isso foi hipotetizado que poderia ser em virtude da hipersecreção adrenocortical em 1948 o hent mais uma vez tratou com sucesso pacientes com art reumatoide usando cortisona aí teve
início a corticoterapia e em 1952 o ashwood purificou pela primeira vez o hormônio adrenocorticotrópica o hormônio que controla a liberação e a secreção de cortisol Então as adrenais são duas glândulas localizadas cada uma em cima de um rim por isso ela possui esse nome adrenais nós podemos observar aqui aos pares em cima de de cada rim a adrenal ela apresenta uma cápsula fibrosa revestindo adrenal e possui duas regiões produtoras de hormônio uma região é uma uma região chama-se córtex adrenal e corresponde a 90% da glândula e uma outra região a região mais interna região medular
é a medula adrenal medula adrenal que é produtora principalmente de adrenalina vamos ver exatamente o que cada uma dessas regiões produz então fazendo um corte histológico da adrenal nós podemos observar aqui nessa figura a cápsula essa região mais espessa é a cápsula que protege adrenal um pouco mais internamente nós podemos visualizar o córtex adrenal e a medula adrenal só que o córtex adrenal ele não é homogêneo não é constituído pelo pelos mesmos tipos celulares a parte inicial a parte mais densa a parte mais externa a parte mais densa é formado por células que produzem aldosterona
Essa região é chamado de região glomerulosa e são células que são capazes de expressar a proteína aldosterona que é um mineralocorticoide que é um hormônio que vai controlar os níveis de sódio e potássio no nosso organismo mas internamente nós encontramos uma região mais frouxa chamada de região fasciculada células encontradas nessa região são células produtoras de glicocorticoides cortisona cortisol e corticosterona e mais internamente nós temos uma terceira região no córtex adrenal chamada de região reticulada Essa região é produtora de hormônios sexuais como andrógenos e estrógenos e finalmente a parte medular lá da adrenal ela é produtora
de catecolaminas como adrenalina e noradrenalina então a aldosterona cortisol e hormônios sexuais como testosterona e estradiol todos eles são produzidos pelo córtex adrenal por células diferentes em níveis diferentes do córtex adrenal e todas e todos esses hormônios são produzidos a partir do mesmo prec a partir do colesterol o colesterol o o a síntese desses hormônios é estimulada pelo hormônio adrenocorticotrópica possui interrelações sintéticas a via biossintética da osterona produz intermediários que vão servir pra via biossintética do cortisol que por sua vez produz intermediários que servirão paraa síntese de testosterona e também do estradiol todos eles dependem
da dependem do precursor comum que é o colesterol mas as vias são interrelacionadas do ponto de vista farmacológico o corticoide mais importante O mais utilizado na clínica são os glicocorticoides e o glicocorticoide endógeno mais importante é o cortisol o cortisol ele é necessário para a manutenção da vida e sua síntese e secreção ela é estritamente regulada então o cortisol ele tem diversas funções dentre elas a regulação do metabolismo intermediário também regula alguns aspectos da função do sistema nervoso central ele é produzido em resposta ao estresse e regula também algumas funções da imunidade e Essas funções
elas são muito importantes para o uso Clínico hoje do cortisol o uso Clínico hoje dos corticoides aqui nós podemos visualizar o eixo hipotálamo pituitária adrenal Então os corticoides produzidos pelas adren nós podemos visualizar aqui os glicocorticoides as catecolaminas os mineralocorticoides vão ter diversas funções por exemplo o cortisol vai agir no sistema imune vai alterar o sistema imune vai alterar também a fisiologia e a síntese de proteínas nos músculos vai alterar também o metabolismo do fígado principalmente o metabolismo de glicose também vai atuar nos adipócitos alterando os níveis de ácidos grassos e de triacilglicerol e também
vai alterar a fisiologia cardíaca aumentando a frequência cardíaca Entretanto a produção e a secreção do cortisol está sob o controle de um hormônio hipofisário chamado hormônio adrenocorticotrópica então o hormônio adrenocorticotrópica é produzido pela adeno hipófise atua sobre as células adrenais estimulando a síntese principalmente de glicocorticoides entretanto o hormônio adrenocorticotrófico está sob o controle hipotalâmico o hipotálamo produz o hormônio liberador de corticotropina esse hormônio atua sobre células da aden hipófise estimulando a síntese de hormônio Adreno corticotropas em excesso atuam por feedback negativo inibindo tanto a síntese de hormônio Adreno no hipófise como de hormônio liberador de
corticotropina no hipotálamo então o excesso de hormônio excesso de cortisol inibe a síntese dos hormônios estimuladores do eixo hipotálamo pituitário adrenal dessa forma nós podemos visualizar no gráfico que quando o hormônio adrenocorticotrópica aqui nós podemos mostrar em vermelho o hormônio adrenocorticotropic quando nós temos picos de act nós temos picos de cortisol também o cortisol acompanha a secreção do act e nós podemos visualizar nesse gráfico também que os menores níveis de cortisol e de act são encontrados durante a madrugada e os maiores níveis são encontrados nas primeiras horas da manhã tanto de cortisol como de acth
por essa razão para que não inib o eixo hipotálamo pituitário adrenal a administração de corticoides exógenos de corticoides sintéticos como nós veremos será feita nesse período Pois é nesse período onde há o pico de cortisol e portanto o eixo hipotálamo pituitário adrenal já está inibido o excesso de ide exógeno excesso de corticoide sintético não irá interferir portanto na inibição do eixo hipotálamo pituitária adrenal então agora vamos ver as principais ações dos glicocorticoides primeira ação é promover o metabolismo intermediário normal dessa forma os glicocorticoides vão favorecer a gliconeogênese e a gliconeogênese vai contribuir com o aumento
da glicemia também vai estimular o catabolismo proteico e o catabolismo da dos lipídios dessa forma os glicocorticoides irão fornecer nutrientes de Alta Energia para as condições de estresse e aí entra na segunda ação doss glicocorticoides aumentam a resistência ao estresse aumentando o nível de glicose plasmática e também aumentando a pressão arterial então o cortisol ele é produzido principalmente em condições de estresse e em condições de estresse H necessidade de grande aporte energético por isso o cortisol aumenta a Glicemia por favorecer a gliconeogênese e diminui o consumo de glicose por fornecer outros nutrientes energéticos como proteínas
e lipídios como fonte de energia para as células então aqui nós podemos visualizar e os as ações dos glicocorticoides no metabolismo da glicose então irá diminuir a captação de glicose dessa forma vai aumentar glicemia essa glicose essa que poderá ser utilizada por outros tecidos por outras células como por exemplo neurônio como por exemplo eh eritrócitos que não conseguem sintetizar glicose os glicocorticoides também irão aumentar o metabolismo de favorecendo a gliconeogênese dessa forma aumentando aí a Glicemia promovendo uma hiperglicemia com o aumento da glicemia vem a hiperinsulinemia e a hiperinsulinemia vai favorecer portanto também o aumento
e a síntese do glicogeno com as proteínas os glicocorticoides irá reduzir a sua síntese e aumentar a degradação favorecendo o aparecimento fornecendo aminoácidos glicogênicos aminoácidos que vão ser úteis na síntese de glicose ou aminoácidos cetogênicos que vão ser utilizados como fontes para síntese de Corpos cetônicos que vão ser utilizados pelos tecidos cerebrais em momentos de redução da glicose dessa forma com a redução da síntese e aumento a degradação de proteínas nós teremos uma atrofia muscular redução do volume muscular uma das ações dos glicocorticoides é degradar o músculo para fornecer aminoácidos para síntese de glicose ou
para serem utilizados como fonte Ener dessa forma o excesso de glicocorticoides irá diminuir a massa muscular e no tecido lipídico os glicocorticoides irão ativar a lipase dessa forma irá promover a quebra de lipídios isso resultará isso terá como consequência a redistribuição corporal de gordura outra ação dos glicocorticoides é a alteração dos níveis de células sanguíneas no plasma irá promover a redução de eosinófilos redução de basófilos de monócitos e de linfócitos que são células de defesa dessa forma irá contribuir com a redução do processo inflamatório que durante o estress irá contribuir com a agressão aos tecidos
Também irá aumentar hemoglobina hasses e plaquetas Então os glicocorticoides TM a s antiinflamatória e um dos mecanismos é a regulação do número de células inflamatórias Como é que os glicocorticoides agem em células inflamatórias elas reduzem a ativação de neutrófilos e reduzem também a ativação de macrófagos elas promovem a redução da ativação de neutrófilos e macrófagos por reduzirem a transcrição de genes responsáveis pela expressão de fatores de adesão e também de citocinas além disso os glicocorticoides também reduzem a ativação de células terp limfo terp através da redução da transcrição de genes responsáveis pela expressão da interleucina
2 e do seu receptor também os glicocorticoides reduzem a função dos fibroblastos dessa forma há uma menor produção S de colágeno assim como de glicosaminoglicanos que são moléculas importantes na cicatrização reduzindo fibroblastos a consequência imediata é menor cicatrização e ainda os glicocorticoides agem nas células inflamatórias através da redução dos osteoclastos e nesse caso ele provocará e produzirá osteoporose entraremos em maiores detalhes mais adiante desse fator da osteoporose os glicocorticoides TM ação antiinflamatória Então como nós vimos na aula passada onde falamos dos anti-inflamatórios não esteroidais a inflamação começa com a síntese de mediadores inflamatórios como leucotrienos
como prostaglandinas e como tromboxano só que para prostaglandina tromboxano e leucotrienos serem sintetizados a necessidade de um precursor e esse precursor é o ácido aracdônico o Ácido araquidônico é produzido a partir da ação da fosfolipase E2 sobre o fosfolipidos de membrana que produz o ácido araquidônico aí o ácido araquidônico por duas vias diferentes uma via comandada pela lipoxigenase sintetiza ou produz leucotrienos e uma outra via comandada pela cicloxigenase produz prostaglandinas e tromboxanos onde é que agem portanto os glicocorticoides nessas duas vias uma das ações dos G corticoides é a inibição da fosfolipasa 2 inibindo a
fosfolipasa 2 os glicocorticoides portanto inibem a síntese de leucotrienos de prostaglandinas e de tromboxano também pode inibir a cicloxigenase e dessa forma agirão da mesma forma que os antiinflamatórios não esteroidais inibindo a produção de prostaglandinas e também de tromboxanos Então os glicocorticoides dessa forma ao inibirem a lipoxigenase ao inibirem a cicloxigenase eles vão reduzir a produção vão reduzir a síntese dos mediadores inflamatórios vão reduzir os prostanoides principalmente por redução da expressão da cicloxigenase A1 ou A2 mas principalmente a cicloxigenase do também vão reduzir a produção de citocinas como a interleucina 1 A2 A3 a 4
a 5 a 6 e a 8 e o fator de necrose tumoral além de fatores de adesão os glicocorticoides também reduzirão a produção de complemento reduzirão O óxido nítrico reduzirão a liberação de estamina e consequentemente estará envolvido com processos alérgicos Vamos ver que os glicocorticoides T uma indicação nos processos alérgicos os glicocorticoides também reduzirão a produção de imunoglobulinas principalmente a imunoglobulina g e finalmente os glicocorticoides agirão nos mediadores inflamatórios aumentando a síntese de fatores antiinflamatórios como a interleucina 10 o receptor da interleucina 1 e a nexina que vão produzir uma redução do processo inflamatório os
glicocorticoides também atuarão em outros sistemas como por exemplo a na produção da pepsina e de ácido clorídrico Então os glicocorticoides irão aumentar a produção de pepsina irão aumentar o ácido clorídrico também a secreção de ácido clorídrico Portanto ele irá contribuir com os distúrbios dispépticos Além disso como nós vimos anteriormente os os glicocorticoides irão promover uma grave perda óssea inicialmente essa perda óssea acontece pelo aumento da atividade dos osteoclastos e uma redução da atividade dos osteoblastos os osteoblastos são células que vão sintetizar a matriz óssea com a redução dessas células nós temos uma menor síntese da
matriz óssea os osteoclastos são células que vão consumir a matriz óssea com o aumento do com o aumento do número dos osteoclastos nós teremos um aumento do consumo da matriz óssea além da atividade nas células que regulam o metabolismo ósseo os glicocorticoides também atuam nos níveis de cálcio os glicocorticoides irão reduzir a absorção do cálcio no trato gastrointestinal irá aumentar a eliminação do cálcio pelos rins consequentemente através dos mecanismos celulares e dos mecanismos moleculares nós teremos um aumento da osteoporose com uso contínuo dos glicocorticoides todas essas ações que nós acabamos de ver a acontecem porque
os glicocorticoides conseguem controlar a expressão de diversos genes Então os glicocorticoides atravessam a membrana plasmática da célula se ligam em receptores citoplasmáticos e esse complexo hormônio receptor é levado até o núcleo celular onde se liga a elementos de resposta aos corticoides que são sequências do DNA próximas a promotores de alguns genes nas quais conseguem se complexar com esse hormônio ligado ao receptor ao se ligar esse elemento de resposta aos glicocorticoides promovem a ligação da RNA polimerase em seu promotor facilitando portanto a expressão de rnas transportadores e consequentemente de proteínas E são essas proteínas as as
alterações nas quantidades de uma proteína específica que vai ser responsável pela alteração ou pelos efeitos biológicos que vimos nos slides anteriores Além disso os glicocorticoides têm a capacidade também de atuar sobre adeno hipófise promovendo a redução da secreção do hormônio adrenocorticotrópica além de atuarem também sobre o hipotálamo reduzindo a secreção do hormônio liberador de corticotropina dessa forma o excesso de glicocorticoide promoverá uma atrofia da suprarenal esse dado é um dado que deve ser levado em consideração porque o uso crônico de corticoides pode suprimir a secreção dos hormônios endógenos como nós podemos ver nessa tabela o
uso da Prednisona que é um glicocorticoide exógeno que é um glicocorticoide sintético e a supressão da adrenal se o glicocorticoide foi administrado em dias alternados em qualquer dose nós podemos observar que mesmo um ano depois não haverá supressão da adrenal se a dosagem do glicocorticoide for inferior a 7,5 MG mesmo que administrados diariamente também não observaremos supressão da glândula suprarrenal entretanto paraa dosagem de 10 GR por dia ou mais nós observaremos depois de algum tempo a supressão da adrenal para dosagens de 10 mg por dia a supressão do adrenal começa com 6 meses de uso
contínuo com administração de 15 MG Diário de Prednisona a supressão ela é atingida com um mês de uso contínuo e acima de 30 mg a maioria das pessoas tem uma supressão de adrenal com uma semana de uso contínuo de Prednisona então interessante observarmos isso porque ao retirarmos o glicocorticoide se a glândula suprarrenal estiver suprimida nós teremos ausência de cortisol e teremos portanto ausência dos efeitos do cortisol é exatamente por isso que nós precisamos ao retirar um corticoide fazer isso de forma bem lenta é o que se chama de desmame do glicocorticoide Aqui nós temos um
exemplo prático Geovana estava tomando 80 MG de Prednisona fez um tratamento de 2 a 6 meses para uma dermatomiosite quando foi decidido retirar o corticoide e ela retirou utilizando esquema um durante 4 dias após a resolução do problema ela utilizou uma dose mais baixa de 60 MG de Prednisona por 4 dias seguidos de uma menor de uma menor dos de Prednisona 40 MG por mais 4 dias seguido por 20 MG de Prednisona por mais 4 dias dessa forma nós tivemos uma redução do corticoide sem que essa redução fosse abrupta sem que essa redução acontecesse de
forma imediata isso favoreceu a readaptação da glândula adrenal secreção do cortisol endógeno seguindo a o tratamento ela baixou para 177,5 MG por 7 dias depois para 15 por mais 7 dias 12,5 por 7 dias e 10 por mais 7 dias e finalmente a cada 15 dias ela baixou para 7,5 MG seguido por 5 mg A cada 15 dias e finalmente 2,5 MG A cada 15 dias como a dosagem era de 80 MG e ela baixou para 2,5 MG a glândula suprarrenal ela já estava muito pouco é muito pouco bloqueada consequentemente ao retirar completamente a Prednisona
não houve nenhuma supressão da adrenal agora vejam que esse desmame em virtude do tempo de uso da Prednisona em virtude da dosagem a ser administrada de Prednisona levou bastante tempo foi necessário 12 semanas para promover o desmame completo da Prednisona sem que houvesse prejuízo no bloqueio da adrenal sem que houvesse prejuízo nas ações de secreção da do cortisol pela pela glândula suprarrenal Então pessoal chegamos ao fim dessa primeira parte sobre a farmacologia dos corticosteroides a gente falou basicamente Quais são as ações dos corticoides endógenos quais são as ações terapêuticas quais são as reações adversas na
próxima parte nós veremos como selecionar o fármaco glicocorticoide Quais são as características Quais são as propriedades do glicocorticoide que faz com que nós escolhamos Qual o melhor glicocorticoide para determinada situação então não percam a próxima parte e até lá
