Por dentro da Pesquisa - “Hemoglobinopatias: conceito, diagnóstico e tratamento”

E aí [Música] o Olá a todos meu nome é Ana Cristina e hoje na edição de 2022 do curso de verão nós iremos falar sobre hemoglobinopatias conceito diagnóstico e tratamento é um tema muito amplo então eu terei que é claro resumir para vocês tá bom antes de falar em hemoglobinopatias eu trouxe esse slides para gente colocar as doenças da hemoglobina dentro de um espectro Mais amplo que é da anemia hemolítica hereditária então todos os defeitos do eritrócito que está aqui que nada mais é do que a e Márcia é nós podemos então Para efeito de

é melhor estudá-lo é dividido em três compartimentos a membrana o conteúdo que é hemoglobina e o seu maquinário enzimático que utiliza para manutenção da sua vida bom a membrana Pode sim ter e na genéticos que vão causar doenças como a respira ocitose e eliptocitose e mesma coisa no maquinário enzimáticas tô podemos ter os dois mais comuns deficiência de g6pd piruvato-quinase E hoje nós iremos então nos aprofundarmos nas hemoglobinopatias que são defeitos genéticos nas hemoglobinas e nós temos dois grandes grupos as doenças falciformes e as aulas E essas anemias hemolíticas elas são conjunto de doenças que

promovem a hemólise precoce dos eritrócitos o que que é hemólise Lise destruição emoção sabe como que vai acontecer é que as hemácias que tinham 120 dias de vida no indivíduo normal aqui a minha vida está reduzida elas são retiradas precocemente da circulação por possuírem um defeito seja na membrana no conteúdo que é hemoglobina ou no maquinário zimatico e a maior parte das memórias e vai ocorrer no extravascular ou cê e como sistema retículo-endotelial O que é mais é proeminente no baço e em menor escala no fígado os macrófagos residentes no bairro vamos retirar essas células

da circulação por Elas têm algum defeito e a hemólise intravascular que dentro da circulação ela é menor escala Ainda bem porque ele é mais deletéria ao organismo olhando mais de perto essa hemólise extravascular nós temos aqui então o eritrócito algum defeito ou no indivíduo normal ele próximo que se é que está próximo aí do seu prazo de validade 120 dias ele já possui né ela por exemplo fosfatidilserina com a marcador que a célula entrou em apoptose na sua superfície e que vai ser reconhecida por uma calça muito baixo então ele vai ser fagocitado e metabolizado

né então ele troço ele vai ser metabolizado a hemoglobina quando a gente fala metabolismo do litros para gente falar da hemoglobina quer 99% da hemácia é hemoglobina né bom então a hemoglobina vai ser metabolizada as cadeias globínicas vão voltar para o de aminoácidos e o m o grupo e me que é formado pela molécula de ferro central e o anel de preferir em volta o ferro vai se destacar do grupo e me vai se ligar transferrina e voltar para a medula óssea para confecção de um novo grupo m e o anel de porfirina vai vir

abrir bobina indireta e vai ser conjugada no fígado e excretado por isso que nos casos onde nós temos um aumento da quantidade de ele troço sendo algo citados pelo baço nós temos aí é anemia hemolítica Então nós não tem anemia uma reticulocitose que é o aumento da produção da medula óssea para tentar compensar né a reticulócito é Márcia jovem né que perdeu o núcleo recentemente não vai haver um aumento da produção da medula óssea uma reticulocitose para tentar compensar a anemia e icterícia né que é oriunda aí do metabolismo do Anel porfirina de dentro do

tamanho dos órgãos aí do sistema retículo-endotelial o fígado e notadamente o baço a hemólise intravascular E ela como eu disse para vocês ela ocorre em menor escala dentre as hemoglobinopatias aqui a que mais possui hemólise intravascular é a doença falciforme que nós temos aí cerca de vinte trinta por cento da hemólise intravascular E por que que ela é porque que o organismo tenta evitar com que ela ocorra porque ela é mais deletéria a hemoglobina livre no plasma ela é muito da nossa organismo porque ela se liga óxido nítrico que é o vasodilatador Universal né e

formando numa reação Irreversível meta-hemoglobina então você perde tanto a molécula de hemoglobina quanto de óxido nítrico E aí você vai ter tendência a desenvolvimento hipertensão arterial hipertensão pulmonar e outros fatores complicadores né E isso e ele pede para o organismo então toda a hemólise Quando possível lá é restrita ao extravascular muito pouco no Inter por conta de toda essa alteração e por isso que é hemoglobina ela não é livre no plasma como Albumina por isso que ela circula dentro de um container que é à hemácia ou eritrócito Porque sozinha aí no plasma livre no plasma

ela se liga a outros né como óxido nítrico causando problemas bom então todas essas doenças né é que compõem aí as anemias hemolíticas hereditárias Elas têm um quadro clínico em comum né que a anemia e icterícia odedo vir a desenvolver pedra na vesícula que é conhecido como Colelitíase e a parte esplenomegalia nos casos mais graves existe uma repercussão mais sistêmica com hipertensão pulmonar retardo no crescimento na maturação sexual como ocorre nas bobinas fatias né úlcera de perna etc que não é para tudo no Mônico da doença falciforme é assim olhando da M e é que

ocorre espacios é bom que para entender um pouco mais pra gente mergulhar um pouco mais nas hemoglobinopathies nós precisamos antes de mais nada estudar a molécula de hemoglobina né a molécula de hemoglobina aqui do adulto que nós temos aí mais de noventa e cinco porcento é é do nosso sangue Ela é formada por quatro cadeias globínicas duas betas e do as alfas cada qual com seu grupo e me que é o anel de porfirina e a molécula de Ferro dentro e o gene responsável pela produção da cadeia aberta ele se encontra no cromossomo 11 e

o da produção na cadeia Alfa no 16 bom então nós vamos ter esses defeitos da hemoglobina possíveis né é de ocorrerem é nós temos dois tipos né portanto de cadeias e nós temos portanto dois tipos de Déficit de cadeias o déficit da cadeia aberta chamamos de talassemia Beta talassemia e o déficit de cadeia Alfa nós chamamos de alfa-talassemia tomar beta-talassemia Nós temos dois cenários possíveis né a por quê Porque nós herdamos dos genes beta-1 do pai e um da mãe então se nós temos a montar são único Gene nós vamos ser portadores do traço Beta

talassêmico ou Beta talassemia menor quando nós lidamos duas mutações nós teremos ou um quadro de Beta talassemia intermediária ou caso Beta thalassemia grave Vai depender se a mutação é grave ou não tá não só talassemia nós temos quatro cenários porque nós temos quatro genes né nós damos ao falar um e e no pai e Alfa 1 e Alfa 2 da mãe e porquê Porque a Alfa é insubstituível então a natureza é sábia tudo que ela não tem um substituto natural ela vai dificultar que a falta ocorra então nós temos aí quatro genes para que não

falte à cadeia Alfa né então se houver a deles são de um gene e aqui é mas é muito mais frequente mutação e aqui no canal talassemia mais frequente deleção do gênio é a perda de um pedaço do gêmeo você nós temos a seleção de um gene nós teremos um fenótipo normal a pessoa indivíduo não tem anemia não tem nada é o que a gente chama de portador molecular do defeito genético que ele não se expressa quando você tem de eleição de dois genes nós temos o equivalente ao traço talassêmico traço alpha-thalassemia nós vamos ter

uma anemia leve deleção de três genes nós vamos ter a Alfa talassemia intermediária que corresponde aberta intermediária e eles são de quatro gêneros é incompatível com a vida o recém-nascido vai evoluir para óbito às vezes óbito fetal portanto nós não temos aqui pacientes é com deles são dos quatro genes Vivendo muito raramente quando é descoberto antes intraútero Dá até para começar a transfusão e ele vai consegue nascer e sobrevive às custas de transfusão crônica achar desde entra útero mas são casos muito raros tá e nós temos também a possibilidade de não deficiência de produção dessas

cadeias mas mutações produção de uma cadeia anômala né e isso vai a ocorrer na anemia falciforme onde você tem uma mutação pontual no Gene Beta onde você tem uma troca né de aminoácido que vai gerar então é hemoglobina S que nós vamos falar mais para frente Bom tanto das talassemias conta das doenças falciformes Elas têm um padrão de herança também o Ou seja é necessário que os pais sejam portadores né de pelo menos aí é uma uma deleção uma mutação E aí nós temos essa distribuição é um 25 porcento de chance é do do bebê

nascer com hemoglobinopatias e já ela aberta falar civil doença falciforme cinquenta por cento de nascer igual os pais traço e 25 por cento de nascer normal se aprofundando um pouco mais na beta-talassemia né como eu disse a falar semi as elas ocorrem por um desequilíbrio na síntese das cadeias a cadeia produzido em excesso na verdade é que a outra não está sendo produzido a contente então sobra a cadeia que está normal e ela vai formar cristais que precipitar e vão danificar a membrana danificou e lembrando à hemácia ela entra em apoptose que a morte celular

programada a finaliza no seu exterior que ela entrou em apoptose é expressando a fosfatidilserina que o macrófago do baço tem receptor para postar tipo de Celina vai ser feito é a ligação né receptor molécula E aí ela será é farmácia ser apagou citada e retirada precocemente da circulação causando o que um estímulo muito intenso da eritropoese que vai tentar né ou aumento da eritropoetina que o fator de crescimento da série vermelha produzida no rim vai tentar a forma aumentar a produção né dia Márcia para solucionar para minimizar o dano impacto na anemia e na hipóxia

né no indivíduo que é para Sky Marcia serve que a transportador de oxigênio né então que nós vamos ter nossa talassemias e uma ele trocou a danificar isso porque você estimula a produção mas a produção ela é a numa lá produção ela é é patológica então você não consegue não consegue produzir a contento eritrócitos normais Aqui nós temos né o desenvolvimento da produção das cadeias globínicas de acordo com a idade gestacional então no período intra-útero o que nós temos é uma prevalência da hemoglobina fetal que ela é formada por duas cadeias alfa e duas Gamas

quando nós nascemos então quando o bebê nasce você tem um estímulo à troca da cadeia da produção Beta para a Gama mas Doutora por quê que isso ocorre porque a a vida fetal ela é própria para circulação materna materno-fetal por quê Porque existe uma baixa tensão de oxigênio então a hemoglobina fetal tem do maior afinidade oxigênio ela consegue fazer o drive puxar o oxigênio da circulação materna para a fetal e assim oxigênio ao feto já depois de um indivíduo nasce ele tem que se especializar na entrega no delivery né de oxigênio para os tecidos Então

não é interessante já que nós temos abundância de oxigênio uma alta afinidade o oxigênio não precisa precisa ter uma afinidade menor para a troca ser mais eficiente né no livro dos tecidos aí é de liberar oxigênio e o gás carbônico e vocês vem que Alpha não tem substituto a Gama será aberta ela é substituída pela Gama não ser no teto mais Alpha ela é a única produzida bom então aqui só lembrando que o a cadeia Beta neogênese está localizado no cromossomo 11 e Aqui nós temos no cluster Beta né Aqui tá o gene Beta e

o gene Gama que Produza fetal né EA Alfa ela está no outro jeito no outro cromossomo que eu desisto bom como consequência desse desequilíbrio Como eu disse para vocês vai para o hospital vai danificar a membrana e nós teremos aí uma redução da vida média dos eritrócitos né e como que a gente faz o diagnóstico A triagem neonatal ou chamada de teste do pezinho criminal Natal ela é corrida de todos os bebês já entre o quinto eo oitavo dia de vida é e o que que vai acontecer nesses pacientes portadores de ideia talassemia grave só

vai ter uma bobina fetal por quê Porque não tem eu não tenho produção de cadeia aberta então o que que o neném vai nascer vai nascer só com fetal e aí claro vai ter uma redução da produção de cadeia Gama é a cadeira cama depois não consegue manter a produção entrará útero depois que nasceu mas só vai ter fetal porque Beta não tem então você vai ter um excesso de cada aula porque a cadeia Alfa tá lá no cem porcento de produção Gama tá no cinquenta por cento então só vai ter fetal mas vai sobrar

cinquenta por cento de Alpha que vai para o hospital vai danificar a membrana e o paciente vai custar com anemia o sangue periférico que que nós vamos ver nós vamos ver né hemácias aí com pouca hemoglobina dentro que a gente chama de microcítica e hipocrômica né são pequenas e com pouco no combina dentro e uma abundância de eritroblasto que à hemácia não criada é muito comum na beta-talassemia já na alfa-talassemia nós não temos essa eritropoese e nem ficar estão Evidente portanto nós não temos ele trocava circulante mas nós temos microcitose e hipocromia não era para

embaciasse desse jeito era para ela ser levemente ovalado com o centro né como ela é bicôncava o centro você um pouco mais pálido mas não do jeito que está aqui e claro que essa expansão da medula óssea essa entrou poesia eficaz ela tem que ganhar espaço porque ela Claro aumenta tanto a produção que tem que aumentar o espaço da fábrica e claro que aí você tem o que um distanciamento das tábuas ósseas né de formando a face do paciente causa dessa Face hein a única que nós conhecemos com os zigomáticos indo para frente né E

quando a gente vê na verdade o aparece que o osso tá maior mas na verdade gostar poroso antigamente nós temos até fratura patológica né fratura das só por conta do osso tá tão poroso tá uma casquinha de hoje porque tudo dentro é medula óssea tentando compensar anemia e o tratamento o tratamento na aberta falar ser minha grave é transfusão crônica né então sua mental ou ocasional na intermediária e claro como nós não temos mecanismos fisiológicos de expressão do ferro é excedente que virar né dentro das hemácias do doador né nós teremos que associar uma terapia

quelante de ferro que retira esse ferro da circulação Então essa tratamento da Beta talassemia grave na alfa-talassemia nós temos aí só a profilaxia com ácido fólico né e uma transfusão ocasional geralmente durante períodos de e não a mulher portadora de Alfa talassemia intermediária ela vai com certeza precisar de transfusões ocasionais durante a gestação e quando ela pega uma infecção mais grave né mas é fora isso não há necessidade e nos casos dos traços tanto Alpha quanto o Beta não e também falciforme Não há necessidade de tratamento Lembrando que o tratamento curativo único disponível hoje no

SUS é o transplante alogênico de medula óssea e para o futuro já estão sendo desenvolvidas em estudo Clínico fase dois é terapia gênica tanto para doença falciforme quando aberta tava assim e agora vamos nos aprofundar as doenças falciformes Lembrando que doença falciforme engloba né Toda hemoglobinopatia que possui a mutação é esse seja ela em homozigose como é o caso da anemia falciforme Associação da Mutação Oeste com a deficiência da produção da cadeia aberta que daria a esse Beta talassemia a hemoglobinopatia SC S de s e s orava e tem outras mas essas são as mais

frequentes no país é e a mutação é de ponto no gnd beta-globina localizado no cromossomo 11 uma troca de ácido glutâmico urbaninho o ácido glutâmico EA hidrofílico então ele em baixa tensão de oxigênio ele é exposto ao citoplasma né que é o meio aquoso mais eletrofílico sem problema nenhum problema EA valina que a hora que você troca na posição 6 é de ácido glutâmico hidrofílico por Vale na hidrofóbica quando baixa tensão de oxigênio oxigênio sai da molécula expõe a valina ela é hidrofóbica Ela vai se ligar o trabalho na para se proteger do Meio aquoso

isso com Pontes né físico-químicas e formando polímeros é uns polímeros que vão o que alterar a conformação bicôncava discóide da e massa que é alemão dinâmica mais é perfeita e utilizada para a circulação sanguínea Numa célula disforme é em forma de foice né mas formas bizarras que vão causar muito turbo eu cai na circulação e Rio Claro aos A vasoclusao então a vasoclusão ela pode ocorrer a qualquer momento por quê Porque desoxigenação ocorre a todo momento a troca de oxigênio é por gás carbônico ela ocorre a todo momento né então basta abaixo de tensão de

O2 dentro é daí Marcelo corre e passando no sinusóides clínicos e nas arteríolas e a nas vênulas aonde você tem uma maior tempo de exposição e de troca de oxigênio com o tecido E aí que vai causar a falcização na sua maior parte das vezes e nós temos períodos né sazonais onde nós vemos uma identificação das crises vaso-oclusivas nos pacientes com aumento na busca aí por pronto-atendimento que é no inverno por conta das infecções dos trapos respiratórios né com mídia tetra gripe e no verão por conta da desidratação tão me a infecção você tem aumento

da extração do gasto energético do organismo e da extração de oxigênio então causando mais impostos e na desidratação a mesma coisa você lente fica fluxo aumenta a troca gasosa com tecidos diminui a tensão de oxigênio nas as hemácias favorecendo aí a falcização das hemácias adesão ao endotélio que já es tinha leucócitos e plaquetas pré-ativado ir lá também já é aderido combinando com a vasoclusão Ea vaso-oclusão vai causar dor tão paciente chega com dor na perna você olha a perna não tem sinal de inflamação Nem sinal flogistico mas é porque a vasoclusão ela é profunda de

musculatura profunda ou intra-óssea o paciente vai ter dor e claro que essas hemácias serão retiradas da circulação Então vai piorar geralmente na crise vaso-oclusiva paciente piora né da anemia ou quer fazer massa serão destruídas e piorar né a hemólise ou seja aumenta a icterícia que a Orion daí do metabolismo da bilirrubina é Oi e o diagnóstico igualmente a Beta thalassemia grave é na triagem neonatal né aqui o traço é pego também materiais de Natal na minha palavra é minha só os casos graves aqui não aqui o traço falciforme o traços e o braço de ele

é detectado por quê porque é mais fácil porque aqui não é uma uma diferença de produção aqui é uma produção de uma outra coisa tão pequenas Produções que sejam ela já aparecem né na no exame e o estudo da hemoglobina na triagem neonatal é feita por hplc que a cromatografia líquida de alta resolução ou por focalização isoelétrica mas na maior parte dos locais usam HP disse que é mais automatizado menos técnicos dependentes e nós temos depois estudos confirmatórios Então posso sentir é detectado na triagem neonatal né ser encaminhado para nós e nós devemos então confirmar

com a capela com outro kit que a gente utiliza né E confirmar presença de amor o que acontece solubilidade e a eletroforese aqui como eu disse né a as hemácias em forma de foice dá para ver no esfregaço de sangue periférico esse uma lâmina de sangue periférico também podemos ter eritroblasto em circulação quando você tem uma crise né vaso-oclusivo Intensa com uma hemólise mais proeminente né E aqui uma eletroforese mostrando aqui a a banda de mobina Aécio a perdão e a banda da hemoglobina s mas vocês vem que pode ser s ou de doutora é

s ou de álcool eletroforese em ph alcalino a gente não sabe a gente tem que partir para outro teste como hplc que já discrimina o pico de hemoglobina A2 da sda CE ou também juntando o teste de solubilidade porque o que é solubilidade ele só vai dar positivo só vai ficar Turvo quando a a a hemoglobina não se estou o meio e quem faz isso a a mutação falciforme a essa hemoglobina S somente então nós sempre temos que lançar mão de três exames nós não estamos vendo a genotipicamente o paciente a gente não está pesquisando

anotação então nós temos que ter mais cuidado nós temos que fazer um joguinho de teste para termos certeza que dia que nós estamos aqui em frente a um paciente com votação falciforme o hplc o teste de solubilidade e a eletroforese mostrando por exemplo aqui o a aqui no caso SC a banda HS EA banda da c&a e o tratamento tratamento da doença falciforme ele é composto também de um tratamento profilático indispensável nas crianças e Isso mudou a história de vida né do paciente falciformes é antigamente quando nós não fazemos nada disso mas mais da metade

das Crianças morrer antes dos cinco anos de idade isso ainda infelizmente ocorre na África né e agora não agora com triagem neonatal nós sabemos precocemente que não tenha doença aí antes da criança desenvolver né sinais e sintomas a gente já começa a fazer o segmento e a fazer a profilaxia com solado para nos envolver uma anemia megaloblástica junto já que a medula óssea Taí perfil docente vacinação contra Germes especiais os encapsuladas milingo hemófilos e pneu penicilina né geralmente pen-v-oral que a gente faz Obrigatoriamente ela tava cinco anos de idade e orientar muito bem essa mãe

para sempre levar criança com febre alta com palidez extrema ao pronto-socorro tratamento se tornando a doença de base nós temos de controle hidroxiuréia para a maioria dos pacientes transfusões Crônicas de sangue transfusões tanto na para complicação aguda para complicações crônicas mais graves né A maioria dos pacientes os ideia a minoria dez a vinte por cento dos paciência que encontram-se em transfusões porque tem eh complicações mais graves por exemplo vasculopatia e AVC e nós temos aí novos medicamentos surgindo no mercado né que ainda não entraram para o hall de medicamentos disponibilizados no SUS por isso que

eu não vou falar aqui e também que nós temos já como única modalidade curativa é o transplante alogênico de medula óssea Como eu disse para vocês na beta-talassemia também é de irmão é aparentado sem pagar e a 100 porcento compatível né então é a única modalidade que está aceita no SUS pacientes né a fonte pode ser medula óssea ou e tal mas tem que ter um irmão aí assim por cento compatible pode ter o traço falciforme mais não pode até a doença e pro Futuro além desses novos medicamentos que estão aí entrando no mercado tem

até um já é aprovado pela Anvisa mais ainda não está no SUS é a terapia gênica também né além de medicamentos a terapia gênica estava esperando né no mundo ela é ainda é experimental no mundo porém novos estudos estão sendo feitos a existe um aprimoramento nas técnicas de edição gênica que o com certeza vão baratear e vão melhorar o desenvolvimento da terapia gênica nos próximos anos que aí é mais uma modalidade terapêutica tanto para beta-talassemia quanto para doença falciforme aqui a bibliografia utilizada que eu utilizei para fazer aula e recomendada para leitura Se alguém quiser

se aprofundar mais no tema da talassemia e aqui é eu ia atualizar utilizada e recomendada é para a doença falciforme muito obrigada pela atenção de vocês e [Música]