Curso de Farmacologia: Aula 36 - Antineoplasicos - Parte I (Aspectos gerais)

Olá pessoal estamos de volta com a 36ª aula do curso de farmia o assunto deje é an neoplásicos eu sou professor Sérgio e começa agora mais uma vula do curso de farmacologia bem essa aula será dividida quatro partes na primeira parte falaremos sobre a definição de câncer ciclo celular classificação dos Ant neoplásicos e os seus locais de ação na segunda parte falaremos sobre os agentes alquilantes os compostos de platina bem como os antimetabólitos na terceira parte produtos naturais e os antibióticos antineoplásicos e na quarta e última parte falaremos sobre a resistência tumoral e também os

efeitos adversos mais comuns na quimioterapia Inicialmente nós podemos observar aqui os dados do Instituto Nacional do Câncer sobre a incidência de neoplasias no Brasil esse dado é um dado de 2014 2014 cerca de 570.000 novos casos de câncer surgiram no Brasil e entre homens e mulheres o topo o primeiro o mais incidente é o câncer de pele depois nós temos nesse rank nessa divisão entre homens e mulheres nós temos diferenças e relativo a câncer que câncer que são exclusivos neoplasias que são exclusivos de homens ou de mulheres o câncer de mama é o segundo mais

frequente entre as mulheres enquanto que o câncer de próstata é o mais frequente entre os homens em terceiro lugar entre as mulheres vem outro câncer exclusivo de mulheres que é o câncer de colo de útero entre os nós temos o terceiro lugar é o câncer de pulmão E aí nós temos né o câncer de colo de reto e o câncer de estômago rando-se em ter em quarto e em quinto lugar entre homens e mulheres nas mulheres nós temos o câncer de colo e de reto em quarto e o de estômago em quinto e entre os

homens Nós temos uma inversão o quarto é de estômago e o quinto é Colon e Reto bem mas para tratar as neoplasias nós temos uma categoria de fármacos que são chamados em seu conjunto de fármacos antineoplásicos e como é que vão agir esses fármacos antineoplásicos eles agem em três mecanismos básicos para que haja sucesso na instalação de um câncer ele age nos mecanismos de sobrevivência da célula como a célula vai se manter crescendo eles também agirão nos mecanismos de proliferação celular na replicação celular e também vão agir nos mecanismos de migração celular ou seja nos

mecanismos de metástases então a maioria dos antineoplásicos agem em um desses três mecanismos mecanismos de sobrevivência celular de proliferação celular ou de migração celular nessa aula nós falaremos basicamente do tratamento farmacológico ou seja da quimioterapia entretanto existem outras formas de se tratar o câncer como por exemplo através de compostos radioativos a radioterapia ou através da remoção cirúrgica aqui nós falaremos basicamente do tratamento quimio áp utilizando os fármacos bem quais são as diferenças entre uma célula normal uma célula dita normal que tem um crescimento e uma proliferação normal de uma célula neoplásica acho que a gente

pode dividir essas características em características morfológicas e características funcionais do ponto de vista morfológico nós podemos ver de cara que as células neoplásicas elas são células muito maiores do que as células normais são um pouco menor as células neoplásicas também apresentam um Contorno irregular enquanto que as células normais elas são mais ou menos arredondadas as células neoplásicas também apresentam núcleo geralmente bem maior do que as células normais isso são características morfológicas ou seja características que a gente consegue visualizar entretanto existem também diferenças entre células neoplásicas e células normais do ponto de vista funcional por exemplo

as células normais elas ao crescerem ao tocar o tecido ao se desenvolver quando a célula toca uma na outra esse toque É um mecanismo el produz um mecanismo de inibição do crescimento significa que o tecido ele se expandiu volumetricamente para ocupar aquele espaço e que aquele crescimento Já foi suficiente entretanto as células neoplásicas elas perdem essa inibição por contato e elas continuam se proliferando mesmo com um monte de células umas em cim uma em cima das outras também nós temos e nas células neoplásicas um aumento do fator de secreção principalmente fatores de crescimento e fatores

que vão aumentar a neovascularização nas células normais esse fator de secreção ele é produzido também ele é secretado também mas ele é secretado de forma ordenada outras características funcionais que diferenciam células neoplásicas de células normais é que as células neoplásicas elas elas mantém um aumento da expressão de oncogen então todas as células elas possuem o que se chamam de proto protooncogenes Esses protooncogenes são genes que mantém o crescimento e a proliferação celular e que ao sofrerem uma mutação e se transformarem num oncogene esse oncogene ele perde o controle dessa proliferação celular transformando uma célula normal

em uma célula neoplásica então a célula neoplásica ela tem um aumento da expressão desse oncogene por transformação do proto oncogene em oncogene ao mesmo tempo a célula neoplásica Ela também tem uma diminuição do Gene supressor do tumor Então existe um equilíbrio entre o prot oncogene que regula que estimula as células a se proliferar e o supressor do tumor oncogene que reduz que freia a célula nessa proliferação celular na célula normal a expressão do oncogene ela é muito rara enquanto que a presença do Gene supressor do tumor Ela é bem mais efetiva do que na célula

neoplásica bem o câncer na verdade o câncer não é uma única doença é um conjunto de doenças com mecanismos e patogênese completamente diferentes Entretanto a gente pode pensar num mecanismo que é mais ou menos comum para que o câncer Gere a doença para que o câncer possa gerar a patologia em si então no geral nós podemos observar que tudo começa com um carcinógeno esse carcinógeno pode ser uma substância química pode ser radiação ultravioleta pode ser um microrganismo e esse carcinógeno ele vai a alterar na célula normal a relação entre proto-oncogene oncogene e gene supressor do

tumor quando essa relação é alterada essa célula ela se transforma numa célula ela chamada melhor dizendo de uma célula transformada e essa célula transformada Quando começa o seu sua proliferação desordenada ela é chamada de célula neoplásica essa célula neoplásica BS vai se multiplicar ela vai formar uma uma massa de células uma massa celular e essa massa celular é o tumor propriamente dito que vai se neovascular porque essa célula neoplásica ela produz aquele fator de secreção que induz a neovascularização e depois essas células do tumor elas vão invadir esses vasos a invasão dos vasos como nós

estamos vendo aqui na imagem E essas células elas vão migrar por todos os vasos até que elas sofram extravasamento elas passem para outro tecido esse tecido é colonizado num processo chamado de metastização então de uma forma bem geral é mais ou menos isso que acontece durante a progressão tumoral então o carcinógeno transforma uma célula normal essa célula normal se transforma numa célula neoplásica que gera um tumor que ne vasculariza e que essa célula é migra para outros locais através dos vasos que ela mesma criou Então para que entendamos como agem os fármacos antineoplásicos é imprescindível

que nós entendamos o ciclo celular o ciclo celular é um conjunto de eventos que vai regular a divisão celular e ela é formada basicamente por duas fases a intérfase e a fase de divisão celular a interfase Ainda é subdividida em mais quatro fases uma fase chamada de g0 a G1 a s e a G2 nós não vamos entrar em muitos detalhes o que é que acontece em cada uma dessas fases mas de uma forma geral essas quatro fases elas preparam a célula elas sintetizam tudo que a célula precisa ela organiza tudo que a célula precisa

para que a célula possa entrar em divisão celular e aí depois que acontece a intérfase aí de fato a célula entra em mitose Ou seja a célula entra em divisão celular só que a célula para que ela se divida ela precisa checar é os check points é os pontos de checagem que a célula faz para que ela passe paraa fase seguinte ela só vai passar pra fase seguinte se tudo que ela planejou fazer se tudo está saindo como um scripts tudo está saindo como planejado por exemplo se na fase S é importante que haja síntese

de DNA Ou seja que todo o material genético seja duplicado vai existir um checkpoint que vai verificar se essa divisão aconteceu se essa divisão não tiver acontecido a célula ela não progride pra fase seguinte então em termos Gerais é isso então nós temos aqui os pontos de restrição que são esses check points então ao passar por cada uma dessas fases a célula checa se tudo que deveria ter acontecido de fato está acontecendo Então os fatores de crescimento eles vão estimular a célula passar pra fase seguinte Ou seja vão induzir a célula a passar por esse

checkpoint enquanto que os genes supressores do tumor eles vão fazer o contrário eles vão inibir a célula a passar por esses fatores por esses pontos de restrição por esses pontos de checagem se por acaso for verificado algum problema nesses pontos de checagem como por exemplo se for observado uma lesão no DNA se for observado Deão de nucleotídeos celulares mau funcionamento do aparelho mitótico por exemplo o Genes supressores do tumor eles inibem a passagem pra fase seguinte e obrigam a célula a ir para uma outra fase que é chamada de apoptose ou Morte celular programada Então

quais são as fases da apoptose então se a célula por acaso tem alguma daqueles efeitos que nós vimos no slide anterior os genes supressores do tumor dizem não você não vai passar paraa fase seguinte porque você tem um defeito e esse defeito é crítico vou mandar você para apoptose então durante a fase de apoptose A célula possui uma mudança na sua morfologia então nós podemos ver aqui uma célula normal ela ela é arredondada nós temos aqui mudanças na sua morfologia também formação de Corpos apoptóticos são essas pequenas células esses pequenos fragmentos celulares e posteriormente a

terceira fase é A fagocitose dos corpos por células adjacentes Então essas esses fragmentos celulares Eles serão fagocitados para que a célula de fato ela seja completamente exterminada e ela não progrida para uma fase de multiplicação celular e a eficácia da maioria dos fármacos an vai depender da ativação de processos de apoptose celular então o fármaco ele normalmente na maioria das vezes ele vai frear a multiplicação celular mas ele vai frear para que os mecanismos fisiológicos e genéticos levem a célula que está alterada para um mecanismo de apoptose nós podemos dividir os fármacos né Existem várias

classifica ações para os fármacos antineoplásicos mas uma das mais interessantes uma das mais utilizadas é quanto ao seu local de ação no ciclo celular e aí nós podemos dividir os fármacos antineoplásicos em fármacos específicos da fase S ou seja daquela fase de síntese do DNA E aí nós temos como exemplo citosina arabinoside hidroxiureia nós temos os específicos da fase s mas que são são autolimitantes eles agem aqui entre a fase S e a fase G2 seis mercapto Purina e metotrexato agem nessa fase e os fármacos específicos da fase m ou seja da multiplicação da mitose

e nós temos a vincristina vimblastina e o paclitaxel Além disso nós temos os fármacos que são inespecífico do ciclo celular então eles agem no ciclo celular mas ele agem em qualquer fase do ciclo celular seja fase G1 Na S na G2 ou na M são os agentes alquilantes as nitros Reia antibióticos antitumorais procarbazina Cisplatina e da carbas então só colocando os conceitos dessa classificação os fármacos antineoplásicos cicl inespecífico são aqueles que atuam nas células que estão ou não no ciclo proliferativo como por exemplo a mostarda nitrogenada então a mostarda nitrogenada ela age na célula seja

ela em multiplicação seja ela em intérfase ela tá sem ser multiplicação mas ela age da mesma forma são chamados de ciclo inespecífico AGE em qualquer uma daquelas fases do ciclo nós temos também os que são ciclo específicos que elas atuam somente nas células que se encontram em proliferação como por exemplo a ciclofosfamida então se a célula não está multiplicação ela não age se a célula Tá em multiplicação ela está funcionando nesse ciclo na na mitose propriamente dita e nós temos os fase específicos que são aqueles que atuam em determinadas fases do ciclo celular atua só

na fase S atua só na fase G2 atua só em alguma fase da mitose propriamente dita E aí Alguns fármacos também vão agir diretamente na mitose nas fases da mitose Então nós vamos ver aqui nesse slide Quais são as principais fases da mitose Sem entrarmos Mais uma vez em detalhes mas nós temos aqui como nós já falamos a fase da intérfase onde a célula vai se preparar para que entre em divisão vai dobrar o seu material genético vai aplicar as suas organelas citoplasmáticas vai alterar toda a Constituição de modo que depois ela possa se dividir

e dividir também todo o seu material genético e também organelar então depois que a célula Se prepara para divisão vem a divisão propriamente dita e a mitose ela é dividida em quatro fases a primeira fase da mitose é a prófase e na prófase Talvez o evento mais importante seja a desintegração da carioteca então na prófase a carioteca vai se desfazer e todo material genético vai ficar dissolvido ou melhor diluído ali no citoplasma celular a segunda fase nós temos a metáfase na metáfase os centríolos eles se localizam nas regiões polares da célula esses centros eles emitem

microtúbulos eles polimerizam microtúbulos e esses microtúbulos eles se ligam ao centrômero do cromossomo e eles fazem isso de modo que todos os cromossomos Fiquem na região mediana da célula que é chamada de região equatorial e por isso essa fase é chamada de metáfase porque os cromossomos são vistos todos no meio da célula depois que a célula passa da metáfase Ou seja a formação desses micro túbulos e a próxima fase é a anáfase e na anáfase nós temos a despolimerização dos microtúbulos e nesse processo de despolimerização os centrômeros eles são rompidos e metade do cromossomo vai

para um polo da célula e a outra metade vai para o outro polo da célula fazendo com que os cromossomos eles migrem para regiões diferentes da célula e a quarta e última fase é a telófase na telófase os cromossomos já estão nos polos das células formação em torno de cada uma de uma nova carioteca e há também a citocinese ou seja o rompimento dessa célula a divisão do material citoplasmático e a formação de uma nova membrana plasmática então para o tratamento das neoplasias células tumorais elas algumas informações são importantes né as células tumorais elas são

mais suscetíveis ao tratamento antitumoral quando elas se encontram em alguma fase do ciclo celular não g0 também algumas células tumorais elas se localizam em regiões ou em órgãos que atingem baixas concentrações de fármacos antineoplásicos por isso o tratamento é muito mais difícil é o caso do sistema nervoso C central e dos testículos e também na maioria das vezes é feito o uso de uma poliquimioterapia com diferentes e fármacos antineoplásicos com diferentes mecanismos de ação isso é muito utilizado para impedir que haja resistência no crescimento na proliferação celular então quais são os tipos de quimioterapias então

Existem várias classificações mas aqui eu trouxe uma que é baseada na finalidade então aqui meu terapia ela pode ser do tipo curativo quando objetivo Como o próprio nome diz é curar certo então é conseguir o controle completo do tumor então na quimioterapia curativa o o antineoplásico vai agir de modo que o tumor realmente fique controlado do ponto de vista da proliferação mas nós podemos fazer também outros tipos de quimioterapia como por exemplo a quimioterapia AD an Como o próprio nome diz ela vai ajudar outra quimioterapia que é a curativa e ela se sucede a uma

cirurgia por exemplo tendo como objetivo esterilizar células residuais locais ou circulantes diminuindo a incidência de metástases à distância então depois de uma cirurgia por exemplo paraa remoção do tumor se faz uma quimioterapia adjuvante para ter mais convicção mais certeza de que todas as células elas foram atingidas e não sobrou nenuma célula que pudesse aí produzir uma metástase em algum outro tecido temos também a neoadjuvante o prévia que é o contrário da adjuvante que acontece após o procedimento cirúrgico a neoadjuvante ela é indicada pra redução do tumor ela acontece antes do procedimento cirúrgico ela é utilizada

para que haja redução da massa tumoral né redução parcial do tumor visando permitir a complementação terapêutica da cirurgia ou da radioterapia também e Finalmente nós temos a quimioterapia do tipo paliativa que não tem final não tem finalidade curativa ou seja não tem por objetivo controle completo do tumor mas a finalidade é mais como o próprio nome diz paliativo ou seja meio melhorar tanto a qualidade como a sobrevida do paciente H início da administração da quimioterapia algumas condições precisam ser satisfeitas E aí nós temos aqui condições gerais do paciente é o primeiro item que a gente

vai ter que avaliar então o paciente vai iniciar a quimioterapia então primeiro tem que só Observar se as condições gerais do paciente elas são boas e eu enumerei aí quatro pontos O primeiro é menos de 10% de perda do Peso corporal desde o início da doença Então se o paciente ele perdeu muito peso Antes de iniciar a quimioterapia ele precisa ganhar peso para que o tratamento o tratamento na maioria das vezes ele é bastante agressivo para que o tratamento consiga mesmo agressivamente destruir o tumor sem causar a morte do paciente então por isso que ele

precisa ganhar peso o segundo ponto é a ausência de contraindicações clínicas para as drogas selecionadas então uma droga muito hepatotóxica não pode ser utilizado por exemplo um paciente que já tem uma insuficiência hepática uma doença muito nefrotóxica não dá para ser utilizado com um paciente que tem uma insuficiência renal assim como a droga muito mielotóxico ser utilizada para um paciente que tem uma insuficiência medular então Então precisamos levar em consideração Quais as reações adversas mais incidentes dos quimioterápicos né dos antineoplásicos E se o paciente possui uma doença de base que contraindica aquela droga para aquele

paciente terceiro ponto ausência de infecção ou infecção presente mas sob controle então o paciente ele tem uma infecção o quimioterápico ele vai reduzir as células de defesa ele vai destruir boa parte do leucócitos então há necessidade que o paciente primeiro trate a infecção para que a infecção não vire o problema do tratamento para só então iniciar a quimioterapia e o Quarto e último ponto é capacidade funcional adequada e essa capacidade funcional ela é medida através de índices que são propostos aí por ecog E carnovsky então para que o paciente possa receber a quimioterapia ele precisa

estar pelo menos entre os três primeiros níveis desse índice que mede a capacidade funcional aí nós temos aqui os cinco índices né o índice zero que é quando a capacidade funcional ela é mínima no mínimo 90% entre 100 e 90% e corresponde ao paciente que é assintomático ou que apresenta sintomas mínimos o segundo nível é o índice dois o índice melhor dizendo quando o paciente apresenta uma capacidade funcional entre 70 e 89% e as características dessa desse nível é que o paciente é sintomático mas com capacidade para atendimento ambulatorial e o terceiro nível né o

índice do nós temos uma capacidade funcional entre 69 e 50% ou seja o paciente está com a metade da sua capacidade funcional E aí Responde ao paciente que permanece no leito menos da metade do dia então o paciente que apresenta um desses três níveis ele pode receber a quimioterapia se ele apresentar o nível três por exemplo com a capacidade funcional entre 49 30% ou seja o o paciente permanece no leito mais da metade do dia então ele vai ter que se recuperar Além disso outros critérios para administração da quimioterapia também são parâmetros hematológicos e bioquímicos

então o paciente por exemplo precisa ter leucócitos no mínimo com 4.000 células por milm C os neutrófilos é maior do que 2000 plaquetas maior do que 150.000 e hemoglobina maior do que 10 g por Dil Se o paciente não apresenta esses parâmetros ele precisa primeiro recuperar esses parâmetros dermatológicos para só então Eh ser administrada a quimioterapia isso acontece porque a quimioterapia vai reduzir essas células se o paciente apresenta esses níveis mínimos ele poderá ficar tão exposto a infecções outras afecções que isso poderá comprometer a sua vida do ponto de vista das dosagens bioquímicos os parâmetros

são ureia paciente precisa ter ureia de no máximo 50 mg por dcl creatinina máximo 1,5 MG por DL isso são parâmetros renais Bil rubina Total Tem que apresentar parâmetros de máximo 3 MG por dcl ácido úrico 5 mg por dcl e as transaminases no máximo 50 unidades internacionais por ml isso vai vai garantir que o paciente apresenta um padrão funcional do rim do fígado de forma minimamente adequada para receber a quimioterapia bem quais são as classes de fármacos antineoplásicos nós vamos estudar aqui nessa aula então nós temos os agentes alquilantes e também os compostos relacionados

como por exemplo os compostos de platina os análogos purínicos metabólitos outros antimetabólitos os inibidores da timidilato sintetase os agentes antimitóticas né que são os produtos naturais a vincristina e a vinblastina os inibidores das enzimas topoisomerases os inibidores da atividade hormonal e agentes correlatos e os novos fármacos que basicamente são anticorpos monoclonais que agem em determinados determinadas neoplasias específic e onde é que eles agem bem os antimetabólitos eles agem na síntese do DNA eles impedem que a célula ela consiga sintetizar o DNA ou seja naquela fase S os agentes alquilantes eles agem diretamente na molécula de

DNA que foi sintetizada então a molécula mesmo sintetizada eles vão destruir essa molécula os agentes intercalantes eles vão agir na ição e também na replicação no do DNA e os inibidores mitóticos eles vão agir na mitose impedindo que a célula entre em divisão Então pessoal Essa foi a primeira parte da aula antineoplásicos nessa aula nós vimos um pouquinho sobre as características do Câncer vimos também quais são os critérios para se iniciar a quimioterapia os principais quimioterápicos os principais antineoplásicos e também onde eles agem os locais de ação desses antineoplásicos na segunda parte falaremos sobre os

agentes alquilantes também os compostos relacionados os compostos de platina bem como os antimetabólitos então não percam a segunda parte da videoaula antineoplásicos até lá