Curso de Farmacologia: Aula 3 - Farmacodinâmica - Mecanismos de ação 1/2

Olá meus caros alunos bem-vindos a mais uma videoaula do professor Sérgio o assunto da aula de hoje é a farmacodinâmica Estamos dando prosseguimento ao nosso curso de farmacologia essa é a nossa terceira aula Se você não assistiu as outras aulas vá lá assista muito importante para dar embasamento para que você possa entender o curso de farmacologia na primeira aula nós fizemos né demos alguns conceitos introdutórios sobre farmacologia falamos um pouquinho sobre a história da farmacologia e na segunda aula que foi dividido em quatro partes falamos sobre a farmacocinética ou seja o movimento do fármaco dentro

do organismo agora falaremos sobre a fármaco dinâmica essa aula foi dividida em duas partes essa primeira parte falaremos sobre os mecanismos básicos de ação dos fármacos e na segunda parte falaremos sobre alguns conceitos importantes que precisamos entender sobre a farmacodinâmica e que usaremos isso na farmacoterapia Ok então o que que nós veremos nessa aula primeiro falaremos sobre o percurso do fármaco até o seu efeito farmacológico propriamente dito a definição de fármaco dinâmica quais são seus principais alvos terapêuticos definição de transdução de sinais Quais são as características da transdução de sinal e os tipos gerais dos

transdutores de sinais os canais iônicos os receptores enzimáticos os receptores acoplados a proteína g e os receptores de esteroides Então vamos ver o percurso do fármaco até o efeito farmacológico nós vimos até agora foi que após administração do fármaco né fármaco foi administrado qualquer uma dessas vias né oral intramuscular subcutânea intravenosa não vai nos importar por enquanto a intravenos é a única via na qual não há absorção ou seja o fármaco é injetado diretamente na corrente sanguínea então não há necessidade de atravessar Barreiras biológicas as outras vias Sim há necessidade de atravessar Barreiras biológicas e

Há sim absorção então após a absorção o fármaco cai na corrente sanguínea cai na circulação E aí ele passa pelos processos da farmacocinética que a gente viu na passada distribuição a biotransformação e a excreção tudo isso é farmacocinética Ou seja é o processo é o estudo do movimento do fármaco desde a sua administração até chegar no local de ação isso é farmacocinética após chegar ao seu sítio de ação após chegar a seu local de ação aí já é o estudo da farmacodinâmica então a farmacodinâmica estuda o fármaco após chegar ao seu sítio de ação os

seus efeitos farmacológicos e que se espera que a resposta Clínica a resposta terapêutica Então vamos ver a definição de fármaco dinâmica fármaco dinâmica é o estudo dos efeitos fisiológicos e bioquímicos das drogas e dos seus mecanismos Então é isso que que a farmacodinâmica estuda os efeitos que as drogas produzem nos organismos que são administrados então ele vai estudar basicamente o local de ação da droga o mecanismo de ação e os efeitos terapêuticos mas também os efeitos tóxicos então na fármaco dinâmica a gente estuda a questão da ligação e específica do fármaco num receptor no alvo

terapêutico mas também mostra a sua falta de seletividade e a ligação do fármaco em um outro local que gera algum efeito tóxico então considerando um medicamento qualquer um D medicamento medicamento hipotético a ação desse fármaco vai depender essencialmente da sua estrutura química existe um ramo da farmacologia Quando tivermos vendo as os as classes de fármacos falaremos sempre disso né do da relação entre estrutura química e atividade biológica é a relação estrutura atividade então a gente sabe que a ligação ou a ação de um fármaco está muito em intrinsicamente ligada à sua estrutura química sabemos também

que ao se ligar num receptor esse fármaco produz um complexo e esse complexo é que é responsável por alterar a fisiologia celular ok então primeiro os fármacos a sua ação biológica está muito ligada a sua estrutura química e segundo ao se ligar é o complexo fármaco mais receptor quem vai alterar fisiolog celular deu aqui um exemplo que são os antihipertensivos os antihipertensivos são utilizados para reduzir a pressão arterial e eles reduzem a pressão arterial alguns deles existem vários mecanismos diferentes mas alguns deles reduzem por um processo chamado de vasodilatação então fármaco se liga no receptor

do vaso sanguíneo do endotélio vascular promovendo um relaxamento do vaso sanguíneo ou seja uma vasodilatação com sequentemente uma redução da pressão arterial veremos vários mecanismos diferentes durante o curso de farmacologia Esse é apenas um para exemplificar mas como é que o fármaco produz uma resposta terapêutica na célula a gente viu que é importante que o f se ligue a algo mas ao se ligar a algo na nessa célula como é que ele vai produzir uma resposta terapêutica ele produz uma resposta terapêutica através de um processo chamado de transdução de sinal então o fármaco se liga

em uma estrutura em um alvo terapêutico na célula e esse alvo terapeutico é responsável por transformar o efeito farmacológico em uma alteração fisiológica na célula Ok então em resumo as etapas da transdução sinal poderia ser né com com exemplificada da seguinte forma Então você tem aqui Um Sinal biológico que que sinal biológico pode ser sinal biológico pode ser por exemplo um aumento da produção de adrenalina um aumento da produção de insulina um aumento da produção de glucagon um aumento da produção das catecolaminas da serotonina e assim por diante Então essa molécula que foi produzida por

determinados tecidos ou injetada ou administrada exogen M que são os fármacos elas vão se ligar em receptores ou seja vai haver uma recepção do sinal ao haver uma recepção do sinal esse receptor ele vai alterar a fisiologia celular através de uma transdução ou seja ele vai transcrever o que o fármaco disse em um sinal celular e essa transcrição essa transdução melhor dizendo ela tem como resultado uma resposta fisiológica que pode ser terapêutica mas pode ser também tóxica né E essa resposta assim como a trans ução de sinal elas regulam as etapas anteriores então a transdução

regula a recepção os níveis de sensibilidade da recepção assim como a resposta regula também os níveis de transdução do sinal Então existe um feedback e é muito efetivo né Muito eficiente que regula todo esse processo mas vamos ver algumas características características da transdução de sinal são quatro características que essa transdução de sinal contempla primeiro a especificidade especificidade então na especificidade ela mostra que as moléculas sinalizadoras elas são específicas para determinados eh receptores elas se encaixam perfeitamente nesses receptores Ok então na especificidade a gente observa variações de formas moleculares entre os fármacos e entre os receptores

Então os eles conseguem identificar apenas um ou um um grupo muito pequeno de de fármacos Então isso é o que nos Isso é o que caracteriza a especificidade vamos exemplificar melhor isso aí então nós temos aqui dois fármacos Ok esses dois esse fármaco aqui E esse outro fármaco aqui e nós temos dois tipos de receptores esse receptor e esse outro receptor Então são dois receptores dois fármacos se nós olharmos para esses dois fármacos eles são muitíssimos parecidos cada eh forma geométrica que está ligada nesse fármaco representa um grupo químico Então esse grupo químico formado pelo

cone ele é o mesmo grupo químico formado por esse cone esse triângulo É esse mesmo triângulo essa bola é a mesma bola que esse grupo químico e o quadrado da mesma forma né também é apresenta o mesmo grupo químico Então são moléculas que são muito parecidas apresentam os mesmos grupos químicos só que se nós olharmos mais atentamente esses grupos químicos eles apresentam posicionamentos geométricos ou melhor posicionamentos espaciais diferentes então nessa primeira molécula nesse primeiro fármaco nós temos o triângulo voltado para o lado direito nessa outro triângulo está voltado para o lado esquerdo nessa nesse primeiro

fármaco a bola está voltado para o lado esquerdo e no segundo a bola está voltado para o lado direito então dessa forma essas moléculas só conseguem interagir com determinados receptores que possuam grupamentos químicos que vão se ligar a esses grupamentos químicos do fármaco dos lados em que eles podem se ligar Certo então significa o qu que esse primeiro fármaco aqui só consegue se ligar nesse receptor porque a disposição de grupos que conseguem interagir com os grupos químicos do fármacos estão posicionados espacialmente em e um um um um em uma localização que só aceita o fármaco

né O fármaco um que está disposto dessa forma com o triângulo do lado direito e com o círculo com a bola do lado esquerdo certo ele não jamais aceitaria o fármaco dois já que o fármaco dois apresenta um estrutura diferente então isso é especificidade ou seja o fármaco ele apresenta uma disposição espacial de grupamentos químicos que apenas o receptor que apresenta a complementariedade desses grupamentos químicos que vão interagir também aceita aquele fármaco isso é especificidade segunda característica é amplificação amplificação então na amplificação um sinal é capaz de produzir muitos outros sinais intracelularmente Então a gente

tem aqui Um exemplo ó o sinal ele ativou uma enzima essa enzima consegiu ativar enzima dois só que não ativou apenas uma única enzima dois ativou três enzimas dois cada uma dessas três enzimas dois ativou mais outras três enzimas três então nós tivemos aqui um aumento exponencial né da do sinal né do sinal Então vamos ver isso de de forma mais específica né exemplificando então a gente tem aqui adrenalina é um exemplo prático disso uma única molécula de adrenalina ou melhor x moléculas de adrenalina se ligaram ao seu receptor ao seu receptor adrenérgico né então

para que que serve adrenalina serve para várias coisas mas dentre elas serve para eh preparar o organismo pra fuga ou pra luta e durante a fuga ou a luta a gente vai ter aula sobre adrenérgicos né mas Só adiantando durante a fogo a luta a gente precisa de energia a gente precisa de compostos energéticos que fazam com que os músculos estejam eh tem uma demanda suficiente de energia para que eles possam se contrair para que eles possam reagir seja para lutar ou para fugir certo então uma das coisas que adrenalina faz é interagir com receptores

adrenérgicos no hepatócito fazendo com que esse receptor adrenérgico ative uma cascata de sinalização relacionadas a gente vai falar sobre isso daqui a pouco mas relacionadas a uma proteína chamada de proteína G essa proteína G vai ativar uma enzima chamada de adenilato ciclase que vai quebrar o ATP e produzindo m cíclico por enquanto a gente não vai se importar com os nomes os nomes vem daqui a pouco Gente vou falar sobre isso por enquanto é importante a gente ver a quantidade de moléculas produzidas então x moléculas de adrenalina vão produzir 20x moléculas de Amp cíclico então

o sinal foi amplificado em 20 vezes mas essas 20 moléculas de Amp cíclico vão ativar o a uma proteína quinase chamada pka essa pka Ativa é quem vai prosseguir né a sinalização 20 moléculas ou melhor 20x moléculas de MP cíclico vão produzir 10x moléculas de PK ativa você pode dizer mas é reduziu agora o sinal mas isso é isso acontece porque a pka apresenta dois sítios dois sítios ativos dois sítios catalíticos e precisa portanto de duas moléculas de MP cíclico para ativarem mas nós veremos que a pka vai ativar a sinase b sinase b ativa

e 10x moléculas de PK vão conseguir ativar 100x moléculas de sinase de fosforilase B e essa fosforilase B por sua vez vai fosforilar a glicogênio fosforilase produzindo glicogênio fosforilase ativa 100 x moléculas de fosforilase biaa vão produzir 1000 moléculas de glicogênio fosforilase ativa e o que que a glicogênio fosforilase vai fazer vai quebrar o glicogênio liberando as moléculas de glicose glicose essa que será a fonte de energia pro músculo se contrair para luta para fuga só que 1000x moléculas de glicogênio fosforilase serão capazes de produzir 10.000 moléculas 10.000x moléculas de glicose Ou seja no final

nós teremos uma amplificação de 10.000 vezes porque nós iniciamos com x moléculas de adrenalina e nós no final obtivemos 10.000x moléculas de glicose então um uma das características da transmissão de sinal é justamente a amplificação terceira característica é a dessensibilização ou adaptação isso é um processo extremamente importante porque depois que o sinal é é é ligado ao seu receptor ele vai produzir uma resposta terapêutico tóxica Só que essa resposta ela não pode ser contínua nem permanente Então para que isso eh haja um um reequilíbrio uma homeostase do sistema né A a resposta ela trata de

inibir o próprio receptor então a mesma quantidade de sinal já não é mais capaz de ativar aquele aquele receptor a necessidade de uma maior quantidade de sinal para ativar o mesmo receptor na mesma intensidade Ok então vamos ver isso também em maiores detalhes então falamos também falamos ainda da adrenalina né então adrenalina vai se ligar nos seus receptores adrenérgicos um dos seus receptores adrenérgicos são receptores Bet adrenérgicos são localizados tanto no coração como no brônquio né imaginemos que isso aqui é um é um cardios né cardiomiócito melhor dizendo que possui receptores beta adrenérgicos e que

a adrenalina portanto se ligou aqui nesse receptor que a gente tem vendo o é o é de epinefrina ou adrenalina É a mesma coisa como nós já havíamos visto no exemplo anterior ela vai ativar uma proteína G vai falar sobre a proteína G bastante nesse nessa aula mas a proteína G Ela é formada por três subunidades uma subunidade Alfa que é realmente é a subunidade que vai ativar toda a sinalização e duas outras subunidades que ficam ligadas Beta Gama bem ao se desligada subunidade alfa subunidade alfa é quem vai ativar toda a cascata de sinalização

daqui a pouco veremos isso mas quem ficou para trás foi a subunidade Beta Gama e a subunidade Beta Gama depois de desligada da alfa ela vai atrair uma molécula chamada de Beta Arc Beta Arc e o que é que a Beta Arc vai fazer Beta Arc vai ser ligar no receptor adrenérgico e vai fosforilar a região ou a extremidade carboxiterminal desse receptor vai fosforilar a extremidade carboxil terminal que é intracelular desse receptor ao ser fosforilado o esse o receptor Beta TR enérgico ele vira um alvo para uma outra molécula que é Beta ar que é

Beta arrestina Beta arrestina então a Beta arrestina consegue identificar as subunidades ou melhor consegue identificar a extremidade fosforilada e consegue se ligar aí esse complexo receptor betar restina ligado aos grupamentos fosfatos ele é endocitado pela célula então o complexo vai ser endocitado e vai ser fag itado pela célula ao ser endocitado pela célula o receptor some da superfície celular e ao sumir da superfície celular ele não fica mais apto a se ligar a adrenalina então nós temos uma redução do efeito por uma dessensibilização ou adaptação ou seja adrenalina age adrenalina age adrenalina age mas depois

de uma certa de um certo tempo a subunidade Beta Gama consegue Diminuir a quantidade de receptores Beta na sua superfície quando os níveis de adrenalina diminuem o que é que a célula faz produz novamente no receptor Ou melhor o mesmo receptor que foi endocitado ele vai ser levado ele vai ser veiculado aqui para a superfície celular para novamente agir né para novamente se ligar à adrenalina quarta característica é integração integração então a na transdução de sinal muitos sinais são integrados e essa integração acontece quando um sinal interage com outro sinal é o exemplo que tá

dando aqui ó sinal um ele se liga ao receptor 1 e aumenta a concentração de um determinada molécula x já o sinal 2 se liga um Receptor 2 que não se não tem nada a ver com o sinal 1 e ele produz uma diminuição da mesma molécula X significa o quê que a resposta terapêutica ela vai ser o resultado do aumento de X pelo sinal 1 e da diminuição de X pelo sinal 2 ou seja a média entre as concentrações de X produzidas pelo sinal 1 pelo sinal dois vai vai ser a resposta terapêutica Então

Significa o quê que os sinais eles podem interagir não só pela produção de moléculas mas também pela alteração do potencial de ação de membrana são os dois principais mecanismos Vamos ver isso como como exemplo também da adrenalina e da insulina a gente viu que a adrenalina ele é des sensibilizado quando os resíduos de serina São fosforilados isso acontece porque a o a subunidade Beta Gama atrai né um um uma molécula chama Beta Arc e que isso vai produzir exatamente a fosforilação dos resíduos de cerina mas existe outra forma dos resíduos de cina serem fosforilados é

através da insulina E por que que a insulina faz isso porque como nós vimos um dos propósitos da adrenalina É aumentar a Glicemia Porque durante a Luto à Fuga nós precisamos de glicose no sangue precisamos de glicose no nosso músculo para que nós possamos adquirir energia necessária certo mas a insulina trabalha diferente a insulina produz redução dos níveis glicêmicos Então ela tem que reduzir aí os efeitos da adrenalina dessa forma a insulina ela se liga no seu receptor tá aqui a insulina se liga no no seu receptor além de fosforilar várias outras moléculas nós falaremos

disso daqui instantes né vão ativar várias outras moléculas inclusive alterando a expressão de genes uma dessas moléculas que ela vai fosforilar é o irs1 que vai ativar a proteína quinase b e vai fosforilar os resíduos de serina do receptor da adrenalina e como nós vimos esse receptor fosforilado ele vai ser endocitado vai ser internalizado E aí ele não vai sofrer mais ação da da da adrenalina então nós teremos apenas efeito da insulina sem efeito da adrenalina que iria aumentar a nossa glicemia e não é isso que nós nos preocupamos ainda falando da Integração nós podemos

ver que não é só o efeito exatamente redutor da da glicemia não é só o efeito que vai aumentar a Glicemia da adrenalina que o receptor da insulina age também então a insulina ela também promove fosforilação de resíduos de tirosina no receptor adrenérgico E aí com o receptor tirosina e ativado ou fosforilado ele vai ativar uma cascata de fosforilação que vai culminar com os efeitos da insulina com alterações da expressão gênica que é a mesma Cascata que a insulina vai promover sem o receptor adrenérgico Ou seja a insulina além de remover ver os receptores adrenérgicos

ela também usa alguns receptores adrenergicos para fazerem o mesmo o mesma cascata de sinalização que a própria insulina vai fazer OK então isso é um exemplo de integração entre receptores Mas quais são os principais alvos terapêuticos Então os principais alvos terapêuticos são receptores é o principal né Talvez o mais importante de todos os alvos terapêuticos mas temos também os transportadores ou seja as moléculas que veiculam umas outras moléculas do espaço extracelular para o intracelular enzimas também são alvos terapêuticos importantes vamos falar muito de enzimas quando eh fizermos a aula de antibióticos parede membrana celular também

os antibióticos são bastante úteis né como alvo terapeutico e os genes também são excelentes alvos terapeuticos femos nessa aula aqui alguns exemplos de de eh receptores que se ligam a gênes né de forma indireta Então como é que o fármaco interage com o receptor então o receptor na sua grande maioria das vezes são proteínas né são proteínas e como toda proteína são formadas por encadeamento de aminoácidos e como nós sabemos os aminoácidos apresentam diversos grupos diferentes na cadeia lateral dos seus aminoácidos né as proteínas apresentam diversos grupos nas cadeias laterais dos aminoácidos então nós temos

grupamentos hidroxilas grupamentos sulfidrila nós temos grupamentos Amina grupamentos hidrofóbicos então quando o fármaco for interagir com o receptor a estrutura do fármaco precisa se posicionar de modo que os grupos hidrofílicos interajam com os grupos hidrofílicos dos do fármaco interajam com grupos hidrofílicos da proteína os grupos hidrofóbicos do fármaco interagem com grupos hidrofóbicos da proteína certo então nós podemos ver nesse exemplo aqui que o fármaco né Essa estrutura aqui ela apresenta muitas eh cadeias carbonadas principalmente representado por anéis benzênicos e esses Anéis benzênicos apresentam eh ligações ou grupos que interagem com diversos outros aminoácidos de forma

que o posicionamento dos aminoácidos e o posicionamento da molécula do fármaco precisa ser perfeita precisa ser ideal para que a interação entre grupamentos hidrofílicos e hidrofóbicos também seja perfeita Ok então é dessa forma que um fármaco vai interagir com o receptor através da ligação entre os aminoácidos e os grupos químicos do fármaco Então como é que acontece essas interações elas acontecem de duas formas ou através de interações eletrostáticas ou através de interações de vanderval as interações eletrostáticas ocorrem com quando há o aparecimento de cargas elétricas ou variações eletrônicas que vão atrair o fármaco e o

receptor Então essas interações podem ser do tipo iônica é o esse primeiro exemplo que eu estou mostrando aqui onde a carga elétrica entre o fármaco e a carga elétrica entre o receptor um receptor carregado negativamente e um fármaco carregado positivamente esses fármaco esse fármaco e esse receptor vão se atrair e vão promover um complexo fármaco receptor também a ligação pode acontecer uma ligação interação eletrostática pode acontecer através da formação de um dipolo onde a formação de uma carga elétrica né no caso aqui entra o receptor Mas no fármaco não há carga elétrica a disposição diferente

do eh dos elétrons Então essa carga elétrica gerada no fármaco não é exatamente uma carga elétrica mas uma variação entre a disposição da nuvem eletrônica no grupamento químico e no restante da cadeia então a carga elétrica negativa do receptor atrai né a variação eletrostática positiva desse fármaco e esse fármaco forma uma interação né fármaco e e e esse esse fármaco interage com o receptor formando aí um complexo também esse dipolo esse dipolo que eu mostrei anteriormente é um dipolo dito permanente mas existe um dipolo chamado dipolo temporário que é a ponte de hidrogênio propriamente dita

onde há formação de um dipolo não carregado mas a disposição a nuvem eletrônica entre os grupamentos do fármaco e do receptor promovem alterações de carga elétrica e essas cargas elétricas se atraem então interações eletrostáticas podem ser iônicas podem ser de polos entre um grupo carregado e um grupo onde há variação de nuvem eletrônica ou dois grupamentos ou podem acontecer entre dois grupamentos onde há variação apenas de nuvem eletrônica Além disso nós temos também as interações de vanderval as interações de vanderval não há variação de carg significativa são as ligações mais fracas que existem não há

variação de carga significativa acontece entre átomos que não são eletropositivos não são eletronegativos eles têm uma carga basicamente então a variação de carga é muito pequena né acontece principalmente entre carbonos e hidrogênios né as interações de vanderval mas são interações importantes Principalmente quando os grupamentos químicos das proteínas e os grupamentos químicos do do fármaco eles não possuem e grupamentos que são bastante eletronegativos fármacos interagem com a Gama de receptores diferentes que podem ser classificados em quatro subfamílias primeira subfamília são os receptores que abrem canais iônicos vamos falar detalhadamente de cada um inicialmente a gente vai

ver qual quais são eles né segundo grupo são os receptores acoplados a proteína G terceiro grupo receptores que apresentam atividade enzimática e o quarto grupo são os receptores toop plasmáticos receptores que agem dentro das células intracelulares Então vamos falar inicialmente sobre os receptores que são canais iônicos né receptores que na qual o fármaco se liga a ele e ele abre canais iônicos são portões iônicos né esses receptores do tipo canal iônico Eles são de três tipos são receptores regulados por ligante receptores ligados por ligante são aqueles nas quais o ligante ou o fármaco ou a

substância endógena se liga aquele receptor e ele abre aquele canal iônico promovendo alterações da condutância iônica né promovendo alterações da do transporte de íons para dentro da célula Esses são os canais ou melhor são os receptores Lig regulados por ligant mas existe também os receptores que são regulados por voltagem Então os receptores regulados por voltagem não existe um ligante mas as alterações no potencial de ação da membrana vão alterar a conformação do receptor e ele vai se abrir promovendo a condutância de íos Então são alterações no gradiente de voltagem de membrana e também existem aqueles

que são regulados por segundo mensageiro então a proteína g a produzir um segundo mensageiro esse segundo mensageiro ele se liga no receptor e aquele receptor promove uma alteração conformacional né ocorre uma alteração conformacional e a partir dessa alteração conformacional ele se abre e há maior condutância de IOS Então são esses três tipos de receptores receptores regulados por ligante receptores regulados por voltagem e reguladores regulados por segundo mensageiro Então a gente vai ver dois deles que são os regulados por voltagem e os regulados por ligante então nós podemos ver aqui na parte superior da figura os

receptores os canais de sódio regulados por voltagem então eles apresentam eh várias estruturas proteicas e dentre essas estruturas proteicas nós temos os sensores de voltagem esses pontos vermelhos aqui são os sensores de voltagem ou seja são aminoácidos que podem se carregar positivamente ou carregar negativamente e essa alteração de carga positiva ou negativa vai alterar a conformação da proteína favorecendo a entrada do íon ou dificultando a entrada desse I então imaginemos que esses pontos vermelhos são grupamentos químicos dos aminoácidos que se carregaram com determinada carga Se houver uma despolarização da membrana Estamos vendo aqui uma despolarização

da membrana ou seja uma alteração de carga elétrica entre o o o compartimento intracelular e o extracelular nós observamos aqui que há uma mobilização das cargas elétricas desse lado aqui desses aminoácidos para esses esses aminoácidos Então o que aconteceu foi uma alteração na posição dos sensores de voltagem então a carga elétrica adquirida pela despolarização desses aminoácidos alterou a conformação do canal iônico favorecendo Nós estamos vendo aqui ele fechado favorecendo a sua abertura eí I um pode passar no caso aqui o sódio pode passar e aí o sódio passando Vai promover ainda uma outra alteração de

carga elétrica do Da Da mesma forma como aconteceu com a despolarização pode acontecer também com a hiperpolarização a hiperpolarização vai deslocar essas cargas elétricas desses aminoácidos para essa posição isso vai favorecer alterações com formacionais nesse canal e promoverão o fechamento Desse Canal Ok então esses são é o canal de sódio ativado por voltagem também existe o canal de sódio regulado por ligando ligando né então esse canal de sódio ele vai receber eh existe uma uma localização a posição que recebe acetilcolina e aet colinal se ligar também vai promover alterações conformacionais no canal favorecendo Endo assim

a sua abertura A gente tá vendo ele fechado aqui esse canal ele vai se abrir favorecendo assim a entrada de íons sódio Então existe canais de sódio que só se abrem ao se ligar uma determinada molécula no caso acetilcolina e outros que se abrem por alterações de voltagem mas ambos vão promover a mesma ação ou seja entrada de ions no caso aqui o sódio favorecendo alterações de polarização ou despolarização da membrana ok uma ção ou melhor um local bastante comum desses canais É justamente no músculo aqui nós podemos ver né um um um músculo né

as fibras musculares aqui e aqui nós podemos ver as e os terminais eh nervosos que que enervam né que se ligam nesse músculo promovendo assim a a a contração muscular o relaxamento muscular essa região onde nós podemos ver aqui a ligação do nervo com o músculo é ch chamada de placa motora placa motora e a placa motora é uma região onde o nervo produz produz neurotransmissores do tipo acetilcolina e o músculo possui receptores do tipo nicotínicos nicotínicos do tipo NM nicotínicos do tipo NM que são canais iônicos os receptores nicotínicos são canais iônicos que são

regulados pelo ligando acetilcolina então o que que nós podemos observar aqui que o nervo quando ele despolariza ele libera acetilcolina quando o nervo libera acetilcolina ele despolariza acetilcolina vai se ligar em receptores nicotínicos na superfície do músculo promovendo a entrada de sódio promovendo a despolarização das fibras musculares promovendo assim uma contração muscular é isso que acetilcolina vai fazer com o músculo então ao despolarizar acetilcolina promove contração muscular existe uma doença chamada de miastenia graves na qual acetilcolina é liberada em quantidades normais mas o organismo daquela pessoa ela produz anticorpos que vão se ligar os receptores

nicotínicos vão bloquear a ação da acetilcolina dacol não consegue agir porque os receptores estão ocupados ocupados por anticorpos normalmente essas pessoas têm problemas de contração muscular né vários músculos eles têm dificuldade de se contrair consequentemente ele promove uma debilidade de movimentação dentre outras coisas também ok então vamos para o segundo tipo de receptor que são os receptores tirosina cinase e também os receptores guanil cinase são receptores que possuem atividade enzimática receptores tirosina cinase tem a idade de fosforilar resíduos de tirosina nos seus substratos receptores guanilil cinase tem a capacidade enzimática de quebrar gtp e produzir

o gmp cíclico Então vamos ver como é que eles funcionam então Aqui nós temos um receptor tirosina sinase receptor tirosina cinase é formado por dois tipos de subunidade A subunidade alfa e a subunidade Beta são duas alfa e duas Beta nós podemos os visualizar nessa imagem também aqui resíduos de tirosina nos na subunidade Beta né subunidade Beta ela é intracelular então nós temos dois resíduos de tirosina em cada um desses receptor desse subunidade Beta e esses resíduos de tirosina Eles serão fosforilados para que esse receptor ele seja ativado então receptor tirosina sinase ele vai fosforilar

resíduos de tirosina mas os primeiros resíduos de osina que ele irá fosforilar são os do próprio receptor para se ativar e a partir de então ele vai ativar ele ativará outros e substratos então imaginemos aqui um ligando né um um hormônio qualquer se ligou no receptor tirosina cinase esses receptores tirosina cin serão aut fosforilados agora eles estão ativos agora eles serão capazes de reconhecer substratos e ao reconhecerem substratos esses substratos serão fosfor lados e o que que essa fosforilação vai fazer pode fazer por exemplo ativação ou inativação de uma determinada molécula uma determinada enzima então

quando o fármaco ligar no no receptor do tipo tirosina sinase ele vai fosforilar resíduos de tirosina em determinados determinados substratos Ok então vamos ver os tipos de receptores com atividade enzimática Então os primeiros a gente já viu que são os receptores do tipo tir in cinase então receptores tirosina cinase nós podemos ver aqui eles fosforilar primeiro os resíduos de tirosina do próprio receptor e depois fosforilar resíduos de tirosina dos substratos as quais eles reconheceram e ativaram ou inativar né Essa fosforilação ela pode causar uma ativação ou pode causar também uma inativação segundo tipo de receptor

enzimático são os receptores do tipo tirosina fosfatase do tipo tirosina fosfatase os receptores do tipo tirosina fosfatase também tem atividade enzimática mas vão fazer o contrário do que os tirosina cinas fizeram ou seja eles vão remover o grupamento fosfato dos resíduos da mesma forma como aconteceu com os tirosina cinase a remoção pode ser o motivo da ativação ou pode ser o motivo da inativação daquele substrato no C nós podemos emos ver receptores que são do tipo tirosina sinase não diretamente Mas indiretamente então receptor em si não tem atividade enzimática mas ao se ligar no seu

ligando ao se ligar no seu agonista ela atrai enzimas do tipo sinase que são inativas e ao se complexar com receptor essas enzimas se tornam ativa e aí o complexo enzima mais o receptor é capaz de fosforilar resíduos de tirosina fazendo com que esses esses substratos sejam ativados ou sejam inativados em D nós temos os receptores que T atividade serina e treonina cinase então eles vão fosforilar resíduos de serina e de treonina Então os eles agem Como os tirosina sinase também mas eles vão reconhecer não apenas não só não os resíduos de de tirosina mas

outros aminoácidos né serina e treonina e em é os receptores com atividade guanil cinase guaninas então guaninas não irão fosforilar eles tem atividade enzimática atividade responsável pela quebra do gtp produzindo gmpc quebra do gtp produzindo assim o gmpc então Aqui nós temos um exemplo né de receptor com atividade tirosina receptor da insulina ele tem atividade tirosina Sinas nós podemos ver aqui insulina se ligando a insulina se ligando no seu receptor e ao se ligar no seu receptor a primeira coisa que ele faz é a autof fosforilação a fosfor Lor o resíduo Ou melhor o receptor

de insulina ele está ativado receptor de insulina tem várias funções né vários mecanismos diferentes Esse é apenas um dos mecanismos então ao ser fosforilado ao ser ativado o receptor de insulina ele é capaz de reconhecer substratos e um dos dos substratos é o irs1 irs1 então ele vai reconhecer substrato vai fosforilar o irs1 e para que que ele vai fosforilar o irs1 Essa fosforilação é capaz de acoplar o irs1 com outras moléculas como o grb2 E aí nós temos uma série de acoplamentos com só com ras com raf e esse complexo de de associação é

capaz de ativar uma molécula extremamente importante PR atividade da insulina que é o MEC então nós podemos ver aqui MEC ativado MEC ativado MEC foi fosforilado por isso que ele foi ativado e MEC é uma quinase e o MEC ele vai reconhecer como substrato erc erc também vai ser fosforilado e só na forma fosforilada o também é uma quinase só na forma fosforilada o o r que é capaz de atravessar os poros nucleares e para dentro do do núcleo e para o interior do núcleo E como eu falei o erc é uma enzima uma uma

quinase então o erc também vai reconhecer um substrato e esse substrato que o erc vai reconhecer é o elk elk um elk um vai ser fosforilado e ao ser fosforilado ele é capaz de se acoplar ao srf e esse complexo é o que um fosforilado mais s F se ligará em e sequências nucleotídicas de alguns genes promovendo a sua a sua transcrição promovendo o aparecimento de novas proteínas que vão ser responsáveis pelos efeitos né da insulina Ok serão responsáveis assim pelo efeito da insulina Então vamos ver o próximo tipo de receptor são receptores Associados a

proteína G Então são receptores que como os demais eles não fazem seus efeitos diretamente Mas eles vão ativar um segundo mensageiro e esse segundo mensageiro vai ser ativado pel uma proteína G Então vamos ver como é que isso acontece de forma geral né então a proteína g ou melhor o receptor do fármaco nós podemos ver aqui o receptor do fármaco ele está acoplado a proteína g a proteína G é uma proteína triméra ou seja formada por três subunidades uma delas é chamada de Alfa está ligada diretamente a gdp a outra subunidade é subunidade Beta e

a terceira subunidade subunidade Gama quando o receptor ligado a proteína G ele tem o seu ligando seu ligando seu agonista ligado automaticamente ele promove a ligação ou melhor a troca do gdp por um gtp como nós podemos observar aqui ó nós temos aqui um gdp e Aqui nós temos um gtp esse gtp ao se ligar ele promove a cisão a quebra do trío alfa beta Gama liberando A subunidade alfa e deixando a subunidade Beta Gama ligado ao receptor Alfa vai se deslocar através da membrana plasmática até o o efetor ativado uma enzima A gente vai

ver que enzima são essas né mas são diversas enzimas na qual a subunidade e Alfa vai ativar e ao ativar essa enzima será a responsável pela ativação de toda a Cascata né intracelular é a via de sinalização ligada a proteína G Ok então precisa da proteína G precisa primeiro no receptor o receptor vai ativar a proteína G A subunidade alfa da proteína G vai se deslocar e vai ativar uma enzima certo então vamos ver quais os tipos de proteína GS que existem existem basicamente né como a gente pode ver aí cinco tipos de proteína G

uma proteína G que é chamada de proteína GS SD estimuladora proteína GS a proteína GS vai ter duas ações vai abrir e vai ativar os canais de cálcio e vai ativar uma enzima chamada adenilciclase ou adenilciclase lembra aquela enzima que eu falei para vocês o efetor que vai ser ativado pela subunidade Alfa da proteína G se a g for GS vai ser a enzima adenilciclase já se a proteína G for a Gi ela vai ativar os canais de potássio canais de cálcio vão promover despolarização de membrana canais de potássio vão promover hiperpolarização de membrana então

Gi você já pode imaginar que ela vai promover um efeito contrário da proteína GS e é de inibitória além disso vai inibir adenilciclase ou seja vai ser exatamente vai ter exatamente os efeitos contrários da proteína GS a proteína g0 ou melhor go ela vai inibir os canais de cálcio Então vai inibir os canais de cálcio a proteína GQ vai ativar a fosfolipase c então a subunidade Alfa ao se deslocar para o seu efetor ela não vai ativar adenilciclase vai ativar uma outra enzima vai fosfolipase C ou seja vai ter uma outra via metabólica envolvida e

a proteína G12 13 eh possui diversas interações com diversos transportadores de ions né E tem diversos mecanismos de ação Então vamos ver aqui quais os principais segundos Mensageiros de cada uma das proteínas GS né então a proteína g a GS que vai ativar a adenilato c clase adenilciclase é capaz de quebrar o Amp e produzir o Amp cíclico e o que é que o Amp cíclico vai fazer Vai ativar proteína kinasi a ou seja proteína kinasi a vai reconhecer substratos e vai fosforilar esses substratos podem ser enzimas proteínas transportadoras proteínas de membrana proteínas contratas canais

iônicos vai fosforilar diversos compostos ativando esses compostos ou inativando esses compostos já a proteína GQ aquela ligada a fosfolipase c é capaz de ativar essa enzima né Essa enzima fosforilada ela vai produzir dois segundos mensageiros o inositol trifosfato responsável pelo aumento do cálcio intracelular e o diacilglicerol responsável pela ativação da proteína quinase C então tanto cálcio como a proteína quinase C também agirão em proteínas contratas em canais iônicos enzimas e proteínas transportadoras promovendo alterações celulares desses compostos Ok então proteína G basicamente ela possui dois tipos de enzimas ou adenilciclase ou A fosfolipase C E aí

dependendo do tipo de proteína G nós temos aumento ou do m cíclico ou de inositol trifosfato E decil glicerol então os compostos não os principais hormônios que agem né usando como segundo os mensageiros o ADN l cicas e o m ciclo que são os hormônios adrenocorticotrópica angiotensina 2 calcitonina catecolaminas os que estão ligados aos receptores Beta Então os fármacos que são beta adrenérgicos eles agem pelo mecanismo de ativação da adenilciclase e aumento do Amp cíclico Além disso o hormônio folículo estimulante o glucagon a gonadotropina coriônica humana o hormônio luteinizante paratormônio secretina somatostatina hormônio tiroestimulante e

vasopressina todos eles agem pelo mesmo mecanismo de ativação da adenilciclase e aumento portanto do Amp cíclico Então como é que age de forma mais detalhada né a proteína G associada a dilat c clase então nós temos aqui um receptor esse receptor ele ele se liga né A um fármaco se liga um ligando ao se ligar o ligando ele vai promover ativação da proteína G lembre-se que a proteína G ela é uma proteína triméra né ela possui subunidade alfa beta e Gama A alfa é a é a subunidade catalítica veja que ela está ligada ao gdp

então quando o fármaco se liga no seu receptor ele promove a o a alteração né a troca do gdp por gtp ou seja o A subunidade alfa ela se torna ativada e ao se tornar ativada ela é deslocada pela membrana até a adil C clase e vai ativar a adenilciclase E aí a adenilciclase vai reconhecer o ATP quebrar o ATP produzindo Amp cíclico ou seja nós temos aumento de Amp cíclico quando o fármaco Ele ativa receptores ligados a proteína G do tipo e GS E aí qual o papel do Amp cíclico né então o MP

cíclico ao ser produzido ele vai ativar a proteína quinase a pka a gente pode ver que a pka possui dois tipos de subunidade uma R que é regulatória uma C que é catalítica Então precisamos de dois MP cíclico para ativar cada PK porque existem duas subunidades C então nós temos aqui a subunidade catalítica ativada ela é capaz de abrir canais iônicos ela é capaz de ativar proteínas transportadoras ela é capaz de fosforilar é fatores de transcrição como creb mas ela é capaz de fosforilar diversos outros substratos enzimáticos que serão responsáveis por propagar essa via metabólica

aqui por propagar essa essa indução de sinal essa modulação de sinal então principal função da PK é a fosforilação de enzimas que serão ativadas e propagarão o sinal do ampc Então quais são os efeitos do MP cíclico em adipócitos e células musculares né Só Para darmos um exemplo né como é que ele age o Amp cíclico ele pode ser produzido por Adrenalina como a gente viu pode ser produzido por exemplo por glucagon então imaginemos que o glucagon foi produzido e obviamente o glucagon só é produzido quando há uma redução da glicemia quando há uma hipoglicemia

então durante uma hipoglicemia eh nós temos a produção de gluc e o que que o glucagon vai fazer vai vai interagir com seu receptor vai promover a ativação da proteína G proteína G vai ativar adenilciclase por sua vez nós temos aumento do Amp cíclico como nós vimos anteriormente o Amp cíclico é responsável ativação da proteína Quinas a proteína Quinas a ativa e o que é que a proteína Quinas a vai fazer vai agir em diversos tecidos né que elas possam ser ATIV através do glucagon um dos tecidos é o tecido adiposo né as células adiposas

e no tecido adiposo ela vai promover ativação de lipase que vai quebrar triglicerídeos liberando o glicerol liberando o ácido grso ácido graxo esse que vai alimentar os músculos enquanto a Glicemia estiver baixa então por isso que o glucagon promove a quebra de lipídios porque a gente há necessidade de polpar glicose e e poup e só se poupa glicose quando se dá uma alternativa metabólica uma alternativa energética pras células nesse caso aí al lipase vai dar alternativa que é o ácido graxo Além disso nas células musculares nós temos também um processo bastante interessante que é a

fosforilação da glicogênio sintase glicogenio sintase ao ser fosforilada ela vai se tornar inativa e o que que a glicogênio sintase faz sintetiza glicogênio a partir da glicose se a glicose está baixa seria totalmente dispensável a síntese de glicogênio então por isso que a f a proteína quinase é vai inativar a glicogênio sintase se a glicogênio sintase sintetiza glicogênio A glicogênio fosfolípido mesmo tempo vai fosforilar a glicogênio fosforilase ativando a glicogênio fosforilase e ao ativar a glicogênio fosforilase nós temos a quebra do glicogênio liberando assim a glicose isso acontece porque o o glucagon foi produzido em

momentos de hipoglicemia então durante a hipoglicemia nós precisamos fornecer uma alternativa metabólica para os tecidos no caso o lipídio e precisamos poupar glicose não sintetizando glicogênio e quebrando o glicogênio que já foi sintetizado isso acontece não só com o glucagon Mas acontece também com adrenalina por exemplo adrenalina a gente sabe que é um hormônio da fuga ou da luta a gente precisa de energia a gente precisa que toda a energia esteja disponível pros músculos por isso que a gente quebra lipídio por isso que a gente poupa a glicose para que ela seja utilizada para contração

muscular o outro mensageiro que também é utilizado eh que é produzido também através da proteína G é a fosfolipase c os principais hormônios que utilizam esse segundo mensageiro é angiotensina 2 as catecolaminas os receptores Alfa utilizam fosfolipase C então lembrem-se disso as catecolaminas os adrenérgicos que utilizam ess receptores Beta utilizam adenilciclase os receptores adrenérgicos que utilizam receptores Alfa utilizam-se da fosfolipase C ou ativam a fosfolipase c hormônio de liberação das gonadotropinas hormônio de liberação do hormônio do crescimento oxitocina hormônio de liberação do hormônio da tireoide e também a vasopresina vamos ver como é que age

então o sistema da fosfolipase C então também o hormônio vai se ligar no receptor nós podemos verificar aqui o hormônio ligado ao seu receptor nós podemos ver aqui a proteína energia acoplada assim como aconteceu com a adenilciclase nós temos também uma subunidade Alfa que vai se tornar ativa e que vai ativar a fosfolipase C A diferença é porque a a a a Adenil ciclase vai quebrar a mp vai quebrar ATP produzindo a mp cíclico já fosfolipase C vai agindo um fosfolipid de membrana chamado fosfatidilinositol bifosfato quebrando esse composto em diacilglicerol que vai aqui o dici

glicerol que vai ativar proteína quinase C ou seja vai fosforilar seus substratos ativando esses substratos e também vai liberar aqui o inositol trifosfato responsável pelo aumento do cálcio intracelular cálcio esse que vai também ser responsável por diversas alterações metabólicas intracelulares Ok então vamos para o próximo tipo que são os receptores nucleares os fármacos que agem receptores nucleares são fármacos altamente lipofílicos então eles são capazes de atravessar a membrana e se ligar em receptores que estão localizados não na superfície da célula mas dentro da célula são os receptores esteroides por exemplo os hormônios esteroides eles se

ligam eles atravessam os receptores esteroides eles atravessam a membrana plasmática se ligam em seus receptores e esse complexo hormônio mais receptor ele é deslocado para o núcleo onde se liga em determinadas sequências nucleotídicas e regulam a transcrição dessas sequências nucleotídicas um exemplo desse desse de fármaco desse dessa categoria é o Tamoxifeno Tamoxifeno é um antagonista de estrógeno tem muito parecido com estrógeno mas ele não acha como estrógeno ele se liga no receptor do estrógeno e impede que mais estrógeno se ligue a ele muito utilizado para com eh no combate no tratamento né do câncer de

mama então o mecanismo de ação desse tipo de receptor desse tipo de de fármaco que hae com receptores esteroides nós podemos observar aqui o complexo hormônio receptor foi formado ele se liga em sequências nucleotídicas chamadas de elementos de resposta ou elementos responsivos ao mônio tem o complexo se liga e ele promove uma maior afinidade da RNA polimeras pelo seu promotor ou seja ele vai controlar a transcrição de determinados genes genes esses controlados pelo pelo esteroide né que promoveu a ativação desse receptor nós podemos ver aqui nessa nessa tabela alguns exemplos de fármacos que atuam receptores

existem diversos tipos de receptores diferentes durante o nosso curso de farmacologia nós veremos diversos deles né Eh os receptores do tipo adrenérgicos alfa e beta receptores dopaminérgicos receptores do tipo excitatório receptores inibitórios que são os gaba receptores de histamina receptores muscarínicos e receptores nicotínicos são receptores associados ao sistema nervoso autônomo teremos aula disso também né e os receptores serotoninérgicos né Principalmente relacionados com os antidepressivos veremos esses receptores né durante todo o nosso curso de farmacologia e um resumo né dos tipos de receptores que nós vimos né para finalizarmos essa aula nós temos quatro tipos de

receptores os receptores ditos canais iônicos controlados por ligantes estão localizados na membrana plasmática e eles abrem canais iônicos de forma direta né não precisam de um segundo mensageiro de forma direta eles abrem os canais iônicos e exempl são os receptores nicotínicos de acetilcolina a gente falou sobre isso na placa motora e receptores gaba também eles também são receptores do tipo canal iônico segundo tipo são os receptores acoplados a proteína G também se localizam na membrana eles ativam o canal mas eles ativam também enzimas eles possuem como é segundo mensageiro uma proteína G proteína G quem

vai ativar esse efetor né o canal iônico ou a enzima e são temos como exemplo os receptores muscarínicos da cetil Colina assim como os adrenorreceptores terceiro tipo são os receptores ligados à quinase também localizados na membrana plasmática o efetor são proteínas quinases são principalmente tirosin sinase mas a gente viu que tem tirosina serina e treonina sinase além das enzimas que eh promovem o aparecimento do gmp cíclico né eles eles promovem n seu mecanismo é o mecanismo direto é independente de um segundo mensageiro e como exemplos nós temos os receptores de insulina os receptores de fatores

de crescimento assim como receptores de citocinas e o quarto tipo são os receptores nucleares que não são de membrana são intracelulares eles regulam a transcrição dos genes ou seja o seu acoplamento é via DNA e um exemplo são os receptores de esteroides receptores de esteroides Ok então finalizamos aqui a nossa terceira aula a farmacodinâmica né Na próxima aula nós veremos a quarta aula que será conceitos de fármaco dinâmica a gente precisa entender essa aula não foi completamente concluída né a gente precisa concluir ela com os conceitos da farmacodinâmica veremos algumas algumas informações importantes principalmente com

curva dose resposta agonista antagonista exatamente o que é para que a gente possa prosseguir nosso curso de farmacologia então Obrigado pela audiência e até a próxima aula