Curso de Farmacologia: Aula 2 - Farmacocinetica - Metabolismo de Fármacos 3/4

Olá meus caros alunos essa é a nossa terceira aula sobre o tema farmacocinética na aula passada falamos sobre a distribuição dos fármacos nessa aula veremos como eles são biotransformados eu sou o professor Sérgio iniciamos agora a aula sobre metabolismo de fármacos então olhando como vios das nas outras aulas olhando como a a fármaco cinética acontece como um todo né Nós já vimos aqui a absorção dos fármacos depois de absorvidos vimos como eles são distribuídos para o local de ação para os tecidos reservatórios para os locais de tecidos de de ação inesperada e agora nós vamos

ver como eles são distribuídos para os locais onde serão metabolizados Então vamos ver essa parte aqui a parte do metabolismo de fármacos Então o que é é biotransformação de fármacos ou que é metabolismo de fármacos Então são mecanismos enzimáticos complexos que tem como objetivo inativar compostos endógenos ativos como hormônios enzimas neurotransmissores etc e eliminar substâncias estranhas ao organismo que são chamados de xenobióticos Então o que é que a biotransformação faz biotransformação são várias enzimas principalmente local adas no fígado que transformam fármacos carcinógenos venenos pesticidas substâncias moléculas xenobióticas ou em metabólitos inativos ou em metabólitos ativos

né Principalmente então como eu havia falado principal local de biotransformação é o fígado o fígado é o principal órgão onde os fármacos serão biotransformados mas não serão biotransformados apenas neles então pulmão também pode biotransformar alguns fármacos os rins e as adrenais dentre outros são os principais locais de biotransformação então a biotransformação tem uma meta principal é transformar fármacos lipossolúveis em fármacos hidrossolúveis isso Vai facilitar bastante a excreção desses fármacos né Então dessa forma ele vai transformar um fármaco lipossolúvel hidrossolúvel ele vai facilitar a eliminação desse fármaco pelo sistema renal só que o metabolismo ele tem

três objetivos principais a gente falou apenas da inativação mas o metabolismo ou a biotransformação de fármacos além da biotransformação também pode ativar fármacos que são inativos ou potencializar aqueles que já são ativos Então as reações químicas da biotransformação ação elas podem ser divididas em quatro tipos podem ser a oxidação a redução a Hidrólise e também a conjugação mas adiante veremos que essas reações são divididas em dois grupos né Por Hora basta a gente saber que elas são de quatro tipos oxidação redução Hidrólise e também conjugação os objetivos Ou melhor o desfecho do processo de biotransformação

São três ou a droga vai terminar sua ação né ou a biotransformação as reações vão concluir a ação da droga a droga vai finalizar sua ação e aí o objetivo é detoxificar ou inativar compostos pode também ter como desfecho facilitar a excreção a gente já falou sobre isso transformação de drogas lipossolúveis em hidrossolúveis Então vão formar compostos mais polares compostos menos lipossolúveis isso Vai facilitar a excreção e como terceira terceiro desfecho é ativação a partir das reações de biotransformação podeocorrer ativação de drogas Originalmente nativas pode alterar o perfil farmacocinético ou seja facilidade da droga conseguir

ser distribuída ou ou ser ou penetrar ou se ligar em determinadas proteínas ou pode formar também metabólitos mas esses metabólitos são metabólitos ativos então aqui nós podemos ver o exemplo né do desfecho da biotransformação que nós temos a droga vai ser transformar em um metabólito quem faz isso são as enzimas a gente vai ver que enzimas são essas mas por enquanto basta a gente saber que a droga vai ser transformada em um metabólito na maioria das vezes esse metabólito ele vai ser Inativo na maioria das vezes esse metabólito vai ter uma menor lipossolubilidade na maioria

das vezes esse metabólito vai ter uma maior taxa de excreção na maioria das vezes é isso que o fígado né Principalmente o fígado faz com a droga transforma uma droga ativa uma droga inativa menos lipossolúvel mais que aumenta sua taxa discreção na minoria das vezes a droga ela é inativa e ela vai se transformar em uma droga ativa essa droga Nativa é chamada de fármaco vai se transformar no fármaco ativo na minoria das vezes uma droga que é tóxica vai ser detoxic é uma droga não tóxica ou uma droga não tóxica pode ser transformada numa

droga tóxica ou uma droga ativa pode ser transformar numa droga que pode ser igualmente ativa um pouco menos ativa ou até mais ativa pode potencializar su ação mas seguindo a maioria a droga vai ser inativada vai ser menos lipossolúvel e vai aumentar sua taxa de excreção esses seriam digamos os principais desfechos do processo de biotransformação Então vamos dar alguns exemplos de ativação metabólica né então primeiro metabólitos ativos então o ácido acetilsalicílico é um fármaco ativo que vai se transformar em ácido salicílico que também é ativo então nós temos aqui um metabólito a parte do ácido

activo salicílico que também é ativo o diazepan é um outro exemplo na qual o diazepan é ativo mas os seus metabólitos o nordazepam e o Ox zepan são também ativos nós temos também um exemplo na qual um metabólito ativo se transforma metabólico tóxico é o caso da isoniazida que se transforma no acetaminofen que é tóxico e também exemplos de PR drogas é o por exemplo da cortisona que se transforma na hidrocortisona da Prednisona que se transforma na Prednisolona e no para se transforma no paraoxon Então são drogas que são inativas Originalmente mas que Ao serem

Então vamos dar aqui alguns exemplos de ativação metabólica então primeiro metabólicos ativos então o ácido atil salicílico é um fármaco ativo que vai se transformar em ácido salicílico que também é ativo então nós temos aqui um metabólito a par do ácido activo salicílico que também ativo o diazepan é um outro exemplo na qual o diazepan é ativo mas os seus metabólitos o nordepan e o oxa zepan são também ativos nós temos também um exemplo na qual um metabólito ativo se transforma metabólico tóxico é o caso da isoniazida que se transforma no acetaminofen que é tóxico

e também exemplos de progas é o caso por exemplo da cortisona que se transforma na hidrocortisona da Prednisona que se transforma na Prednisolona e no para se transforma no paraoxon Então são drogas que são inativas Originalmente mas que Ao serem biotransformados ok então a biotransformação ela vai envolver duas grandes fases dois grandes grupos como havia falado para vocês anteriormente são as reações de fase um e as reações de fase dois Lembrando que o fármaco ele pode ser hidrossol ele pode ser suficientemente hidrossolúvel para ser eliminado diretamente sem passar por biotransformação não é o mais comum

não é o mais comum mas pode acontecer Ok normalmente o fármaco passa por uma ou pelas duas fases se o fármaco passar apenas pela fase um que são as reações de oxidação redução Hidrólise ele pode ganhar hidrossolubilidade suficiente para ser eliminado normalmente a fase um pode ativar o fármaco pode tornar o fármaco simplesmente mais hidrossolúvel sem alterar a sua a sua a sua ativação né e pode tornar o fármaco inativado Então as reações de fase uma oxidação redução Hidrólise pode tornar o fármaco ativo inalterado ou inativado alguns fármacos passam por uma segunda fase apenas os

fármacos que passam pela segunda fase eles têm que passar pela primeira os que passam pela primeira não necessariamente passam pela segunda mas os que passam pela segunda fase sim tem que passar pela primeira fase eh os a segunda fase as reações de segunda fase são as reações de conjugação E aí necessariamente ele essas reações inativam o fármaco inativam o fármaco Então vão fazer com que o Farm se torne cada vez mais hidrossolúvel né então vamos dar aqui um exemplo o exemplo é a Aspirina então a Aspirina nós podemos ver aqui né é o ácido acetil

salicílico sofreu reações de fase um pode pode ser uma oxidação hidroxilação desal quila desaminação ou Hidrólise no caso da Aspirina essas reações todas são de Fas um para todos os fármacos no caso da Aspirina ela sofreu uma hidroxilação aqui hidroxilação nessa posição quebrou o grupamento acetil e adicionou um grupamento hidroxila então derivado aqui é o ácido salicílico a gente viu que é um derivado ativo então Aspirina é ativo metabólico ácido salicílico também é ativa bem o ácido salicílico ele vai sofrer uma reação de conjugação com o ácido glicurônico essa hidroxila que foi adicionada ao ácido

atil salicílico ela é um ponto de é um ponto reativo para o ácido glicurônico então foi adicionado aqui um ácido glicurônico a gente pode ver que o Ácido glicurônico é um carboidrato Portanto tem muitas hidroxilas né pode ver aqui e essas hidroxilas vão facilitar ali além da carboxila que é um grupamento também hidrofílico vão facilitar a eliminação do eh do ácido salicílico tá então reações de fase um houve no caso a da Aspirina uma hidroxilação e reação fase dois essa hidroxila recebeu o ácido glicurônico uma conjugação com o ácido glicurônico né Se a gente for

eh caracterizar cada uma das reações as reações de fase um são reações catabólicas ou seja são reações de quebra as reações de fase um produzem grupos reativos como hidroxila como carboxila como grupamento amina e que às vezes podem ser mais tóxico do que as e o produto original e esses grupos reativos eles servem de ponto de ataque para as reações de conjugação asas reações de fase um elas são reações catabólicas produzem grupos reativos e em alguns casos esses grupos reativos eles servem para reações de conjugação já as reações de fase dois são reações anabólicas ou

reações de síntese onde a inclusão do ácido glicurônico na maioria das vezes e ela sempre resultam em compostos inativos ao contrário das reações de fase 1 onde os grupos são reativos onde os compostos os metabólitos produzidos podem ser tão reativos ou até mais reativos do que o composto original nas reações de fase dois eles resultam em compostos inativos E aí eles facilitam assim a sua excreção nós podemos ver nessa tabela aí né que algumas produtos né são inativos são progas como é o caso a gente já falou sobre isso né cortisona Prednisona ciclofosfamida dentre outros

e essas prod drogas Ao serem biotransformados Dão origem a compostos que são ativos é uma ativação metabólica hidrocortisona Prednisolona dentre outros outros compostos Eles já são originariamente ativos como é o caso da codeína por exemplo do propranolol e vão se transformar em um metabólito e esse metabólito ele vai ser também ativo caso da morfina hidróxi Propranolol mas outros compostos produzem compostos potencialmente tóxicos ou seja mais ativos do que o composto original né então o caso do paracetamol produzindo esse composto né É o caso por exemplo do aloto que produz aqui também B esses compostos são

compostos mais tóxicos do que o composto original bem as reações oxidativas as reações de biotransformação elas podem ser de dois tipos elas podem ser não microssomais são reações que acontecem no citosol ou na mitocôndria e as reações microssomais que acontecem no retículo endoplasmático liso no caso da biotransformação de fármacos as principais reações eh que transformam os fármacos para sua eliminação são reações que acontecem aqui no microssomo microssomo do retículo endoplasmático são reações microssomais Então vamos dar alguns exemplos de reações oxidativas não microssomais é o caso por exemplo da enzima ácool desidrogenase que transforma o etanol

em acetaldeído e aldeído desidrogenase que transforma o acetaldeído em acetato também a xantina oxidase transformando a hipoxantina em xantina e a a chantin ácido úrico é uma reação não microssomal não acontece pelo complexo de enzima microssomais e a mal monoaminooxidase que transforma as catacamas né e a serotonina também em compostos inativos já as reações microssomais elas envolvem a participação do complexo de enzima chamado de citocromo p450 do ferro de e deic enzimas como o nade e o Fade além do oxig Então são enzimas são reações por isso que elas são chamadas reações oxidativas porque ela

envolve a participação do oxigênio Mas aqui tem um detalhe bastante importante que eu gostaria de chamar a atenção de vocês é a participação desse complexo de enzima aqui citocromo p450 vamos falar um pouquinho deles já que eles são fundamentais para o metabolismo de fármacos né então o que é esse citocromo p450 é o principal mecanismo para metabolização de produtos endógenos e também de xenobióticos então principal complexo de enzimas responsáveis por biotransformar os fármacos chama-se citocromo p450 E isso também é importante fonte de variabilidade interindividual no metabolismo de drogas a vai falar um pouquinho mais adiante

Mas algumas pessoas apresentam variações no metabolismo de drogas e essas variações decorrem de variações genéticas na capacidade de metabolismo dessas drogas também estão relacionados a efeitos tóxicos de determinados fármacos obviamente se esses citocromos transformarem fármacos que não são tóxicos em em fármacos tóxicos eles estão envolvidos aí com processo de toxicidade e também estão envolvidos no mecanismo de interação entre drogas a gente vai ver que drogas podem ativar ou melhor ativar não podem induzir ou podem inibir essas enzimas e aí eles vão interferir ou vão influenciar no metabolismo de Outras Drogas que foram simultaneamente administradas Então

vamos dar um exemplo aqui né só pra gente ter uma ideia de como é que é nomeado esse citocromo p450 né então um exemplo aqui citocromo citocromo cip1 A2 cp1 significa Família significa que todos as enzimas daquela família apresentam uma semelhança de aproximadamente 14 ou melhor de 40% na sequência de aminoácidos e existe aproximadamente 14 famílias descritas em humanos da cip 1 cip 1 a é a subfamília E aí todos que pertencem a essa subfamília apresentam uma uma homologia de mais de 55% na sequência de aminoácidos né mais de 30 subfamílias cip 1 a foram

descritas em os e cip 1 A2 é enzima específica que faz aquela reação que tem aquele substrato especificamente Então vamos ver aqui alguns exemplos de da de enzimas do citocromo p450 cip 1 A2 né presentea como substratos aí a cafeína varfarina teofilina né então é uma enzima que tem como substrato ou seja consegue transformar consegue incluir alguns grupos químicos na cafeína na varfarina e na teofilina já cp2 C9 fenitoína e varfarina seriam os seus substratos CP 2c 19 de azepam fenitoína Omeprazol né observem que algumas eh algumas dessas enzimas conseguem Reconhecer mais de um substrato

ó cip 2 c19 cip 2 C9 consegu reconhecer aqui a fenitoína né como substrato e e nós temos outro aqui cip C2 e D6 codeína desidrat ciclosporina dezen sast Ina e verapamil são substratos dessas enzimas existem dezenas e de enzimas diferentes que conseguem reconhecer substratos diferentes mas não é apenas o substrato essas enzimas também apresentam antagonistas antagonistas ou seja moléculas que conseguem se ligar a enzima mas impedem que ela aam so o seu substrato é o caso por exemplo tá do Ciprofloxacina da eritromicina que inibe a CP uma dois ou seja se elas vão inibir

o efeito elas impedem que substratos como cafeína vafina teofilina sejam degradados falaremos em maiores detalhes sobre esse processo de inibição enzimática de antagonismo dessas enzimas do citocromo p450 Então vamos falar um pouquinho agora sobre a formação de compostos reativos é o caso do acetaminofen acetaminofen é um fármaco conhecido como hepatotóxico caminen Na verdade ele não é hepatotóxico por si só mas depois de biotransformado ele se transforma né na acetil benzoquinona Quem faz isso é é citocromo 2 E1 e essa esse metabólito ativo atil benzoquinona é uma molécula instável que deve se reduzir para se estabilizar

e essa redução ela acontece pela oxidação de um outro de de um outro composto A glutationa então para que haja a redução da da cetil benzoquinona Tem que haver a oxidação da glutationa bem mas a glutationa é importante para manter os níveis de radicais livres baixos o suficiente para que não causem não causem mal nenhumas células então quando a glutationa vai sendo utilizada para reduzir acetil benzoquinona há um esgotamento das concentrações de glutationa E aí os lipidos de membrana celular eles ficam suscetíveis ao oxigênio os radicais livres melhor dizendo E aí eles podem causar Lis

celular esse é o principal motivo da sua sua citotoxicidade citotoxicidade bem mas como havia falado existem fármacos que conseguem inibir e outros fármacos que conseguem induzir né ação de enzimas os indutores enzimáticos são considerados compostos que induzem a atividade de enzimas do citocromo p450 bem ao induzir a sua atividade eles vão aumentar a velocidade de discreção de xino bióticos Ou seja vão reduzir a sua biodisponibilidade Ok então na presença de um indutor o que que vai acontecer vai haver um aumento da atividade de enzimas do citocromo p450 vai haver um aumento da velocidade do metabolismo

do substrato daquela enzima consequentemente vai haver um aumento a velocidade de discreção do composto que é substrato da enzima e vai haver uma diminuição na concentração do substrato no sangue ou seja se dois fármacos um é substrato e o outro é indutor da enzima que vai metabolizar aquele substrato e ele vai favorecer a eliminação daquele substrato ou seja vai reduzir a biodisponibilidade do fármaco então se nós administrarmos dois fármacos onde um é substrato e o outro é inibidor desculpe e o outro é indutor enzimático que nós observaremos é uma redução dos efeitos daquele fármaco que

é substrato Ok já os inibidores são compostos que inibem a atividade da enzima cit Cromo p450 ou seja eles vão diminuir a sua excreção diminuir a excreção dos xenobióticos e vão aumentar a biodisponibilidade então na presença do inibidor O que ocorre é a diminuição da atividade da enzima consequentemente diminuição da velocidade do metabolismo do substrato né de consequentemente diminuição da velocidade de secreção e o aumento da concentração do substrato no sangue então na presença de inibidores enzimático substrato ele vai aumentar a sua concentração se aumenta a concentração ele pode atingir níveis tóxicos a gente viu

que existe uma janela terapeutica nas aulas passadas né existe uma janela terapêutica Então se as concentrações forem superiores àquelas concentrações Dias terapeuticas poderá gerar eh uma toxicidade então se nós administrarmos um fármaco que é substrato de uma determinada enzima e o seu inibidor aquele inibidor vai favorecer o aumento da sua concentração e poderá gerar certa toxicidade vamos dar aqui dois exemplos né nesse primeiro exemplo envolve a enzima citocromo 2c 199 substrato dessa enzima é é amitriptilina citalo zepet imipramina e Omeprazol aqui em azul nós temos os inibidores a Fluoxetina fluvoxamina cimetidina e Cetoconazol e em

preto os indutores né carbamazepina E rifampicina então se nós administrarmos por exemplo rifampicina que é um fármaco antibiótico utilizado para tratar tuberculose com Omeprazol que é um fármaco utilizado para tratar úlcera o que que vai acontecer e ficina vai aumentar a atividade do citocromo 2 c19 ou seja vai aumentar a velocidade de metabolismo do Omeprazol vai aumentar a velocidade de excreção do Omeprazol e vai diminuir a concentração do Omeprazol no sangue ou seja vai diminuir a capacidade do Omeprazol em reduzir a úlcera ppica de reduzir a úlcera gástrica outro exemplo aqui do citocromo 2c 199

substrato dessa desse dessa enzima é varfarina e o buprofeno os inibidores é o Fluconazol Cetoconazol Metronidazol itraconazol floxetina ritonavir e os indutores fenobarbital e rif piscina então se nós administrarmos o Fluconazol que é um fármaco utilizar para tratar fungos né micoses com varfarina por exemplo o que que vai acontecer então o Fluconazol vai diminuir a atividade do citocromo 2c C9 vai diminuir a velocidade do metabolismo da varfarina que é um anticoagulante varfarina vai aumentar né E vai diminuir a sua velocidade de excreção aumentar a concentração de vaf Farina consequentemente vai diminuir o efeito antic ul

an podendo causar algum tipo de hemorragia algum tipo de sangramento então extremamente importante que saibamos se os fármacos Ao serem administrados se eles são indutores enzimáticos se eles são inibidores enzimáticos e se essa interação poderá gerar alterações na concentração de quaisquer um dos fármacos então nessa figura nós podemos observar nesses gráficos melhor dizendo nós podemos observar que a transformação também influenciada né nesse gráfico da direita ela além de ser influenciada por inibidores né Nós podemos observar aqui as concentrações do fármaco e esse fármaco pode atingir concentrações bem maiores se forem administrados juntamente com inibidor e

aqui pode ser uma concentração tóxica né não vou dizer que é mas pode ser uma concentração tóxica Mas o que eu queria falar e além desse gráfico aqui também é sobre os metabolizadores as ações genéticas dos metabolizadores então nós temos aqui a maioria das pessoas metabolizam os fármacos uma velocidade constante né parecida melhor dizendo mas existem fármacos existem pessoas que são pobres metabolizadores Ou seja que elas metabolizam o fármaco de forma muito mais lenta muito mais deficiente consequentemente a taxa de eliminação desses fármacos também é menor tá Existem os Ultra rápidos metabolizadores aqueles que metabolizam

muito rápido então as posologias ou as dosagens as concentrações para essas pessoas precisam ser ajustadas ajustadas de forma que nem produzam efeitos tóxicos para os metabolizadores lentos nem produzam eh dosagens subterapêuticas para aqueles que são metabolizadores rápidos por isso a necessidade de muitos estudos referentes a fármaco genética né farmacogenética é uma um termo que tá em moda hoje né que a gente tenta procurar Quais as variações genéticas que influenciam na ação das drogas Uma das uma das ações um dos efeitos produzidos é justamente na biotransformação desses fármacos bem um outro termo que a gente viu

lá na primeira aula né na aula introdutória foi meia vida plasmática meia vida plasmática tem relação Direta com o metabolismo dos fármacos com a biotransformação do dos fármacos então meia vida plasmática o tempo necessário para que a quantidade original da droga original da do fármaco seja reduzida à metade seja reduzida a metade Vamos ver isso em um gráfico né então nós temos aqui o fármaco foi administrado aqui no tempo t0 esse fármaco obviamente vamos imaginar que seja uma administração por vi oral né para facilitar a explicação foi administrado por vi oral as suas concentrações foram

aumentando imaginemos que aqui é uma única dosagem hum as suas concentrações foram aumentando até atingir aqui o platô até atingir uma concentração estável a partir disso aí os fármacos como a gente viu Eles foram biotransformados e desse processo de biotransformação gerou metabólicos que são hidrossolúveis metabólicos que são fácilmente eliminados então sua concentração vai começar a reduzir a partir de um instante em que esse fármaco foi eliminado Ok então essa concentração aqui seria a concentração máxima Ou seja a concentração de 100 100% se esse quando esse fármaco atingir metade dessa concentração nós dizemos que esse tempo

aqui necessário para que o fármaco atinja metade dessa concentração máxima é chamado de tempo de meia vida o t meio então tempo de meia vida é o tempo necessário para que o fármaco possa atingir metade da concentração máxima que ele atingiu plasmática máxima que ele atingiu quando se estabilizou Ok e é um um parâmetro bastante importante porque nós podemos avaliar quanto tempo será necessário paraa eliminação completa da droga Ok como a gente viu os fármacos que são é armazenados em determinados tecidos como o tecido adiposo por exemplo eles têm um tempo de minha vida maior

porque eles são mais dificilmente eliminados uma vez que eles são armazenados nesses tecidos especificamente Ok então chegamos ao final dessa terceira parte né do metabolismo de fármacos da biotransformação de fármacos próxima aula veremos a última parte da fármacos sinética a excreção de drogas veremos como a partir do da biotransformação a partir das reações que aconteceram nessa etapa na partir das reações que aconteceram na molécula para para tornarem ela mais hidrossolúvel a molécula né o fármaco Então vai ser completamente eliminado então até a próxima aula