PLANEJAMENTO RACIONAL DE FÁRMACOS I - PRINCÍPIOS GERAIS DE ESTRATÉGIA FARMACÊUTICA - QUÍMICA FARMA.

e a gente tudo bem com vocês na onde a gente vai falar sobre planejamento racional de fármacos essa é a primeira parte de uma sequência de seis vídeos o conteúdo um pouco longo pouco extenso mas eu decidi fracioná-lo para que a gente consiga se trabalhar de uma forma individual cada um e não fizesse um vídeo extenso de 50 minutos uma hora que acaba sendo bem cansativo né Então prefiro fazer vídeos curtos e na aula de hoje a gente vai tratar especificamente sobre alguns princípios gerais na estratégia farmacêutica de planejamento de fármacos então nós temos vários

caminhos possíveis para se criar um novo fármaco e aqui eu escolhi três para trabalhar com vocês e são eles ajustem moléculas naturais ajuste em moléculas sintéticas e modelagem molecular focada no alvo a gente vai entender cada um desses ajustes na aula de hoje Lógico que existem várias outras possibilidades que podem ser adotadas outras realidades mas eu escolhi essas três que eu acho que são as mais comuns e as mais usuais elas aplicáveis também dentro do da realidade da química farmacêutica então a gente começa pensando aí no ajuste moléculas naturais né aí o estudo de compostos

bioativos elevado de plantas derivados de animais de qualquer organismo natural digamos assim ele é constante né hoje eu posso dizer que a maioria dos grupos de pesquisa em química farmacêutica talvez trabalham diretamente com insumos naturais e sempre estão aí achando novas moléculas ou encontrando repetidas moléculas né e novas matrizes e essas moléculas possuem atividades biológicas eu trouxe uma molécula muito conhecida e muito difundida na atualidade que é por cortina né a curcumina ela é um metabólito da cúrcuma também conhecida como açafrão da terra e muito famoso por suas propriedades anti-inflamatórias ela também é uma estrutura

que tem propriedades antioxidantes e várias outras né e as moléculas naturais elas são feitas para o metabolismo vegetal na maioria das vezes né ou metabolismo animal tal então nós acabamos aproveitando esses moléculas extraímos elas na natureza e queremos usar dentro do nosso organismo só que nem sempre elas vão se adaptar muito bem elas vão ter a maioria das vezes problemas no caso da curcumina o grande pode ela é baixa absorção por mais que ela tenha uma alta taxa de promover né ação anti-inflamatória que se assemelha né chega a se assemelhar adiante-inflamatórios no extraroidais aí no

mercado já até ultrapassar a potência de alguns ela tem uma baixa absorção logo você precisaria de uma quantidade muito grande de curcumina para ter uma biodisponibilidade que fizesse ela ser equivalente né só que a coisa que ultimamente você poderia ter um efeito tóxico ou algo do tipo e também não é muito agradável você se encher de um único composto assim é perigoso Então esse é o grande passo da curcumina ela tem uma baixa taxa de absorção Isso é um problema quando a gente Analisa várias outras moléculas naturais mas vamos ver que elas possuem esses mesmos

problemas de absorção talvez de distribuição talvez de interação de Fato né com algum receptor então é tanto problemas formam concinéticos com problemas farmacodinâmicos Porém na maioria das vezes quando a gente fala desse compostos nós vamos ter problemas farmacocinéticos problemas de fato no mecanismo para o fármaco chegar até o receptor porque ele vai se ligar o receptor ele vai ter um efeito e desejado só que ele não consegue chegar atrás isso na série de coisas que vão atrapalhar que ele chega até lá então dentro daquilo que a farmacêutica que a gente busca técnicas para resolver esse

problemas coisa mais comum dentro do planejamento de fármacos é a resolução de problemas e moléculas já existentes né então no caso da um exemplo clássico seria técnicas para aumentar a sua absorção eu escolhi eu escolhi duas moléculas que a gente trabalhar ao longo da aula de hoje uma delas é porromina e a outra a gente vai ver daqui a pouquinho que é fenox metil penicilina e é quando conforme a gente for seguindo nos próximos vídeos nessa sequência infinita de seis vídeos nós vamos usá-las como exemplo né vendo o que a gente pode fazer de alteração

Então o que eu vou só citar que alteração seria feita e lá nas próximas aulas a gente vai ver com calma coisas que poderiam ser adotadas no caso da concubina como a gente tem problema de absorção a resolução seria e técnicas para aumentar o estado de absorção dela atualmente né uma medida que a tomada principalmente porque trabalha aí com a parte de nutrição funcional né que é utilização de alimentos com seus princípios funcionais de modo que eles atuem para reduzir problemas de saúde de fato é associar a cúrcuma com a pimenta do reino porque a

pimenta do reino possui metabólitos compostos ele químicos que vão aumentar a taxa de absorção da curcumina que é o princípio ativo da cúrcuma Só que ainda assim essa absorção um pouco fraca vai ter uma armação geral tal mas não ao nível de ser um fármaco de ter uma atuação farmacológica de fato uma atuação mais de conciliação adjuvante né então a gente vai ter uma Advance no caso ela vai ajudar a terapia de outras moléculas que realmente tem protagonismo e a ideia aqui dentro da química farmacêutica é tirar a curcumina dessa desse papel de adjuvante incluí-la

com uma protagonista como possível farmaco para se incluído Quem sabe no futuro no Road anti-inflamatórios não enteroidais usains da vida outra realidade está relacionado às moléculas sintéticas às vezes nós já temos moléculas sintéticas que foram feitas para resolver é problemas de moléculas naturais como é o caso da Penal principalmente o penicilina mas também alguns casos nós vamos ter problemas vão sintetizar uma molécula laboratório e tal a gente vai chegar no determinado momento que ela tem uma ótima ação biológica Porém ela tem problemas farmacocinéticos também ou até mesmo problemas de fixação nos receptores coisas do tipo

no caso aí eu trouxe a fenox metil penicilina ela é um antimicrobiano da classe dos betalactânicos Mais especificamente no grupo das penicilinas nós temos já a aula no canal sobre ela e ela tem uma ação oral né ela consegue ser ingerida por via oral graças a esse hetero átomo que a gente tem de oxigênio próximo a esse anel benzênico só que um grande problema corporal que sente o penicilina assim como com várias outras penicilinas e antimicrobianos né é assim incrível ação da Beta Lacta mais o que é a betalactanázio nada mais é do que uma

enzima produzida pelas bactérias para agir sobre antimicrobianos então a bactéria ela é exposta né constantemente ação gentil microbianos e ela começa a Gerar mecanismos de defesas e um desse mecanismo de defesa é justamente então quando nós tomamos anti micro bactéria tem esse mecanismo dentro dela ela simplesmente dispara nesse mecanismo contra a molécula e a molécula ela é inativada Ela tem sofre uma Lisa molecular nesse anel Quadradinho que a gente chama de anel Beta lactamico e consequentemente nós temos uma um problema Seríssimo que o medicamento não vai fazer efeito e a bactéria se torna caracteriza né

como a bactéria multirresistente então mais uma vez nós temos um problema dessa vez o problema é um problema Farma codinâmico não é cinético é dinâmico é relacionado diretamente ao efeito então a molécula não consegue gerar o efeito por conta de uma ação da bactéria uma ação de resistência bacteriana e o que que a gente vai fazer a gente vai usar mecanismos que vão aumentar a resistência dessa molécula frente essa estrutura né que é lactase que é o padrão de resistência de grande parte das bactérias e assim como eu falei ele acostumada na final que seus

penicilina a gente também vai ter lá como exemplo para as próximas aulas tem que ver o que a gente pode fazer de ajuste aí é uma molécula interessante bem fácil de se entender os mecanismos de adição e a terceira exemplificação que a gente tem aí o design racional de fármacos é justamente A modelagem molecular né modelagem do fármaco focada no alvo todo falam que vai ter um alvo terapêutico nós já falamos sobre isso também há muitas aulas atrás e na maioria das vezes esse áudio vai ser uma proteína seja ela mais proteína lembrar nada tanto

faz e essa proteína ela é uma macromolécula Ela é formada por Várias Vários átomos vários compostos químicos quando a gente quer fazer um fárma com específico para esses alvos moleculares a gente tem que identifica-los qual é a região de ligação da proteína Qual é a estrutura exata em que o fármaco vai se ligar com base nesses dados a gente começa a entender Qual é a estrutura Quais são os átomos Qual é todos os pedacinhos ali e quais são os tipos de interações que podem vir acontecer então a gente traça esse tipo de interações e cria

moléculas específicas para conseguir se ligar ali com os tipos de interações que a gente deseja de forma que a gente tenha um máximo de efeito desejado né a gente consegue fazer isso também gerando uma grande especificidade falamos que tem muito interação com receptor e pouco interação com outros tipos de receptores e consequentemente a gente consegue reduzir um perfil de efeitos colaterais o que é uma coisa muito preocupante Então essa é uma das alternativas hoje no desenvolvimento de fármacos essa técnica né de modelar as molecular focada no alvo também pode ser utilizada para o desenvolvimento de

fármacos que sejam multi alvo que que significa eles não vão ser específicos para uma proteína ou para um gigante eles vão ser específicos para vários né então não vai ser específico né vai ser multi muchacho em algumas doenças como por exemplo Doença de Alzheimer nós vamos ter esse problema né não é apenas uma uma enzima que vai agir agravando alzheimersão várias como a assistir o colesterose radicais livres também e tal enfim várias outras estruturas então quando a gente pensa no fato que consegue se ligar a todas as estruturas ou um grande parte delas né mas

temos qualquer multi alvo Nós também podemos pensar no design racional de forma Justamente que eles consigam fazer esse papel Então depende muito do nosso interesse em alguns casos nós vamos querer falar com os mais específicos que se liga especificamente a um alvo e tem o menor probabilidade de interação com outros alvos enquanto a partir de em outras ocasiões vamos preferir fármacos que sejam multi alvo tudo depende da proposta da do mecanismo ali que vai ser adotado na hora da modelagem molecular eu sei que falando assim por altas vezes fica um pouco abstrato né sobre a

modelagem molecular desenho de fármacos mas exatamente isso gente quando a gente quer criar uma nova molécula ou adaptar alguma molécula a gente leva para o computador a gente tem problemas específicos que nós conseguimos desenhar essas moléculas E com isso fazer os ajustes que nós desejamos e também testá-las existem variações se testar moléculas esse tipo de estudo que são computacionais eles fazem parte do que a gente chama de quimio informática que informática de fato voltada para química que usa ferramentas da informática para fazer estudos químicos que a maioria das vezes você estuda de predição estatísticos de

probabilidade né mas são muito efetivos para a gente dar os primeiros passos em pesquisas com fármacos pesquisas moleculares e eles têm avançado cada vez mais saber disso é um grande diferencial no mercado hoje Sobretudo o mercado de pesquisa né e tudo isso é chamado de metodologias em cílico Assim como nós temos testes em vitro testes em vivo experimentos em loco e tal nós temos experimentos também círico que são os computadores e um exemplo desse dessas metodologias computacionais muito utilizadas para modelar de molécula focada no alvo é justamente o DOC molecular quando a gente faz o

DOC molecular a gente chama é um curamento a gente consegue ancorar o desenho do fármaco né no desenho da proteína então a gente faz isso a gente consegue usar vários programas que vão nos dizer quais são os tipos de interações que estão acontecendo Ah mas dispersão de longam é uma ligação covalente é uma iônica é um íon de Polo enfim existem vários outros tipos de interações também que a gente acaba não trabalhando muito bem ao longo da graduação mas quando a gente vai trabalhar com pesquisa em te ver mais como por exemplo os pikations One

Pie as interações pipi né que tem relação aí na maioria das vezes como elétrons peeling enfim Existem várias outras existe uma porrada de interações na aula de interações eu falei um pouco sobre isso né que existe uma infinidade que a gente não vê porque realmente é complexo né não tem um pouquinho ficar gastando tanto tempo na realização vendo isso porque não é algo tão complicado mas o dó que o molecular é uma técnica muito utilizado a gente consegue ver né se o fálico que a gente está pensando de ajustes que a gente está pensando em

fazer de fato eles têm são verídicos eles realmente funcionam E se eles funcionam eles são efetivos de fato as ligações tem força suficiente para que forma que eu tenha tempo suficiente de interação para gerar o efeito então é uma técnica muito interessante muito utilizada complexa um pouco mas ela é bem é bem usual na atualidade nos estudos primários de desenvolvimento de falam inclusive vem se tornando cada vez mais estudada no sentido de aperfeiçoamento e desce que eu coloquei aí a gente consegue ver a nicotina se ligando a Várias Vários aminoácidos e com vários aplicativos nós

conseguimos justamente estudar essas interações e ver se ele continua de fato tem um bom interação ou não com esses fármacos com esses aminoácidos Então essa foi a primeira aula sobre esse módulo de desse estudo né sobre design de fármaco design racional de fármacos Espero que tenha entendido Eu sei que é o conteúdo um Pouquinho complicado porque abstrato para maioria das pessoas mas a gente consegue aplicar isso na prática não é tão complicado não gente