GLICOCORTICOIDES

o Olá pessoal nessa vídeo aula nós vamos finalizar a parte de inflamação conversando um pouco sobre glicocorticoides nossos objetivos nessa aula são apresentaram mecanismo de ação de glicocorticoides e abordarão os clínicos e as reações adversas relacionadas ao uso desses fármacos e para deixar eu gostaria de trazer um relato de caso que foi publicado na revista brasileira de otorrinolaringologia já vários anos em 2001 neste relato de caso nós temos um paciente de 16 anos sexo masculino branco que apresenta obesidade ele relata início de do quadro cerca de dois anos antes da admissão quando procurou dermatologista em

função de estrias vermelhas arroxeadas con comitantemente notou aumento progressivo do peso após uma detalhada Edifício anamnese constatou-se que o paciente fazia uso indiscriminado de descongestionante nasal a base de Dexametasona numa dose diária que variava em torno de 0,5 a 0,7 MG de Dexametasona há pelo menos quatro anos em função de rinite alérgica negava na ocasião uso de quaisquer outras medicações aos o físico notamos um paciente com o IMC de 31 kg super metro quadrado então obeso com predominante de posição centripeda centrípeta de gordura apresentava Face sem lua cheia pletora pele oleosa aquele em face do

osso e tronco e estrias vermelhas arroxeadas de mais de um centímetro de diâmetro na face interna dos braços coxas abdômen e dorso encontrava-se hipertensos com pressão arterial de 140 por 100 mm de mercúrio e frequência cardíaca de 88 batimentos por minuto e os exames laboratoriais realizados mostrar no hemograma glicose electrólitos e perfil lipídico normal cortisol elevado e hormônio adrenocorticotrófico suprimido e foi solicitado ao paciente que suspendesse descongestionante nasal ou covinha fazendo uso e orientado para que este fosse substituído por outro descongestionantes em glicocorticoide iniciou-se o desmame do glicocorticoide tópico prescrevendo Dexametasona via oral na dose

de Meio MG em dias alternados o paciente foi orientado a dobrar a dose da medicação em situações de estresse fosse este desencadeado por esforço físico intenso ou Doença passado os trinta dias o paciente retornou a consulta ainda hipertenso porém 3 kg e meio mais magro e queixam-se de cansaço e tonteiras no início do desmame sintomas que progressivamente desapareceram optou-se por prosseguir o esquema de retirada da Dexametasona a qual foi definitivamente suspensa três meses após a primeira consulta e nessa ocasião o paciente já encontrava-se normotenso havia emagrecido 10Kg e evoluir com importante melhora do humor da

acne oleosidade da pele e as estrias tornaram-se mais claras e mais estreitas exames laboratoriais repetidos nessa ocasião mostrar um cortisol E acth normalizados então eu pergunto para vocês né quais sinais clínicos correlacionam-se com o uso crônico de glicocorticoides vários sinais foram apresentados durante o problema quais são aqueles que se correlacionam com o uso dos corticoides segunda porque o paciente apresentava a cth reduzido terceira porque a retirada da Dexametasona não ocorreu de forma mais abrupta uma vez que ela causava tantos efeitos deletérios estava fazendo tanto mal porque não retirar logo ali hexameta zona é um em

um glicocorticoide potente não seria viável a forma como menos potente o outro glicocorticoide porém menos potente e quinto Qual o mecanismo de ação dos glicocorticoides como eles podem induzir a uma variedade de efeitos conforme foi descrito para esse paciente e os glicocorticoides são substâncias endógenas que tem um efeito importante sobre o metabolismo intermediário então de carboidratos lipídios e proteínas e também na resposta ao estresse e inclusive na Resposta imune essas substâncias são produzidas pelo córtex da glândula adrenal que também produz mineralocorticóides como a aldosterona que são importantes para o equilíbrio hidroeletrolítico então do sódio e

do potássio por exemplo e também pela produção de hormônios sexuais né andrógenos e estrógenos vale a pena lembrar também que a medula da glândula adrenal é a responsável pela produção de adrenalina e noradrenalina é a importância de chamar atenção para produção de glicose mineralocorticóides e hormônios sexuais pelo córtex pelo córtex da glândula adrenal é porque quimicamente Eles são muito semelhantes tanto que os glicocorticóides e mineralocorticóides muitas vezes são chamados conjuntamente de corticosteróides e os glicocorticoides endógenos como o cortisol são produzidos a partir do colesterol é um lipídio presente nas membranas Observe vem a a semelhança

estrutural uma vez que o grupo característico né de anéis de carbono presentes no colesterol também estão presentes no cortisol mas vale a pena ressaltar que eles também estão presentes na aldosterona né uma semelhança muito grande entre a aldosterona e o cortisol endógeno e ainda estão presentes nos hormônios sexuais tanto na testosterona quanto novo estradiol e significa que algumas alguns efeitos produzidos pelos glicocorticoides né Podem ter relações com os mineralocorticóides por exemplo dada a semelhança em E aí É nesse slide eu mostro para vocês a estrutura química do cortisol e de substâncias exógenas que são usadas

como fármacos né os glicocorticoides sintéticos como a Dexametasona a Prednisolona EA budesonida observe a semelhança e estrutural de forma que é possível afirmar que os glicocorticoides sintéticos produzem os mesmos efeitos que os que o cortisol que é um glicocorticoide endógeno E além disso vale a pena ressaltar como ocorre a síntese EA liberação do cortisol né o glicocorticoide endógeno essa síntese né é feita pela glândula adrenal como nós colocamos mas ela pode ser induzida por exemplo mediante o estresse que vai levar a produção de CRH né o fator de liberação da corte quatro fina pelo hipotálamo

essa produção de CRH vai estimular a hipófise a produzir ao act HQ o hormônio adrenocorticotrófico que por sua vez vai estimular a glândula adrenal produzir coat cotte sol né esse é o conhecido o eixo hh hipotálamo hipófise e da adrenal e o cortisol é extremamente importante uma vez que ele vai mexer com em praticamente todas as biomoléculas Mas tem uma participação importante na resposta ao estresse na função do sistema nervoso central e também na Resposta imune é tão relevante papel dos corticoides que eles podem modular em torno de dez a vinte por cento dos genes

nas selvas então é é muito é um percentual muito alto de modulação de genes de forma que os glicocorticoides são importantes para a manutenção da vida como um todo e nós vamos estudar os glicocorticoides principalmente na Perspectiva né do seu efeito antiinflamatório potente Vale ressaltar ainda né que o cortisol produzido endogenamente pode regular a sua própria liberação de forma que é um mecanismo de feedback negativo a liberação do cortisol inibe a liberação da do act ha-1 as such feedback negativo ocorre não só com cortisol endógeno mas também com os glicocorticoides sintéticos que são administrados na

forma de fármacos antes então quando a gente faz a administração de um glicocorticóide sintético como fármaco este glicocorticoide pode diminuir a produção do cortisol em endógeno é por isso que quando o tratamento com glicocorticoides vai ser interrompido esse tratamento precisa ser interrompido de forma gradativa com redução gradual da dose o que se chama né na área da farmácia de desmame farmacológico que essa redução gradual da dose para permitir né que o eixo ahhhh volte a funcionar e que a gente tem a gradativamente a retomada da produção do cortisol endógeno do glicocorticoide endógeno e os glicocorticoides

tem vários várias formas de atuação mas é importante né ressaltar que os glicocorticoides atum a modulando a transcrição de proteínas porque eles se ligam lá no DNA Só que essa ligação dos glicocorticoides ao DNA é antecedida por uma ligação à proteínas citoplasmáticas um exemplo de proteínas citoplasmáticas são as Hit Shock proteins ou proteínas de choque térmico como a hsp90 Então ela tem um domínio de ligação ao glicocorticoide né aqui denominado esteroide a e essa essa ligação faz com que haja uma dissociação da parte hsp dessa proteína consequentemente permitindo que essa o restante seja translocada para

o núcleo 1 bom então para explicar o mecanismo de ação dos glicocorticoides tá nós vamos utilizar esse esquema que tenta representar uma célula e seu núcleo A então glicocorticoide os glicocorticoides são substâncias muito semelhantes ao colesterol ultrapassar a membrana plasmática não é um problema para essa substância se eles fazem essa travessia e no citoplasma se associam com os receptores de glicocorticoides eu mostrei como exemplo as Heat Shock proteins a uma vez que o glicocorticoide se associe os receptores citoplasmáticos ocorre a dimerização Ou seja a associação de dois complexos glicocorticoide receptor e essa dimerização né esse

homodimero vai ser translocado para o núcleo onde ele vai se ligar em sítios específicos Oi e essa ligação Vai modular a transcrição do RNA mensageiro que consequentemente vai permitir a produção de novas proteínas que vão representar proteínas que são responder a esse as Esse glicocorticoide é esse esteroide então no contexto da resposta inflamatória os glicocorticoides podem levar a produção de novas proteínas e algumas dessas proteínas tem ação anti-inflamatória um exemplo dessas proteínas é a anexina 1 e os glicocorticoides tem vários efeitos na resposta inflamatória aí muitos desses efeitos são causados pela medicina um anexe não

por exemplo inibe a fosfolipase A2 é só de inibir a fosfolipase A2 anexina 1 já representaria um mecanismo de ação dos glicocorticoides que faria com que eles tivessem o efeito antiinflamatório mais proeminente que os a eles CNI bem apenas a ciclooxigenase anexe não inibiria a via de síntese uma etapa antes na fosfolipase A2 impedindo Inclusive a formação dos leucotrienos e não só das prostaglandinas prostaciclina e tromboxano E além disso anexar além de inibir a fosfolipase A2 anexina 1 inibe a expressão de cicloxigenase-2 e de nós aí nós assim que oxigena se dois têm características semelhantes

elas são consideradas enzimas induzíveis a a cox-2 nós já caracterizamos bem aí nós óxido nítrico sintase induzível ou induzida que vai produzir grandes quantidades de n ó que é um Radical Livre uma espécie reativa de nitrogênio importante para a lesão ao patógeno mas também importante para induzir lesão na nos componentes do próprio organismo sabe anexina 1 vai estimular a liberação da interleucina 10 e a interleucina 10 é uma citocina anti-inflamatória a anexo a inibir a migração leucocitária porque ela também tem efeito sobre as moléculas de adesão diminuindo a expressão das moléculas de adesão e anexe

um vai induzir a apoptose de células inflamatórias como neutrófilos apoptose de neutrófilos para vocês terem uma dimensão da importância desse efeito é um primeiro sinal de que a resposta inflamatória está começando a ser resolvida Então são vários efeitos para anexina 1 que caracteriza a situação anti-inflamatória como parte dos mecanismos de ação anti inflamatório dos glicocorticoides Então até agora mencionei para vocês que os glicocorticoides podem produzir o seu efeito anti-inflamatório por aumentar a expressão de proteínas anti-inflamatórios como anexina 1 né esse é feito é no efeito chamado de transativação né como é que funciona isso e

tem lá no DNA né um local onde a gente tem a ligação dos glicocorticoides que é chamado de elemento de resposta ao glicocorticoide esse elemento de resposta ao glicocorticoide está associado a modulação da transcrição de proteínas teme aqui seria maquinaria de transcrição a maquinaria ou sistema de proteínas responsáveis pela transcrição do RNA mensageiro na verdade habitam a ligação dos glicocorticoides no sítio na no elemento de resposta ao glicocorticoide levaria a uma estimulação da transcrição de RNA mensageiro por exemplo para a medicina um esse mecanismo chamado de transativação mas também pode ocorrer transrepressão porque muitas vezes

no núcleo nós temos fatores de transcrição o que estão estimulando a transcrição do RNA mensageiro por exemplo para cox-2 por exemplo para ir nós né então a ligação do glicocorticoide agora em elementos negativos de resposta né a a ligação do glicocorticoide nesses elementos liberariam fatores de transcrição que deixariam de estimular a transcrição de RNA mensageiro ou seja diminuindo percebam que acerta é mais é mais fininha né então diminuindo a expressão de RNA mensageiro que vai diminuir a expressão de proteínas como cox-2 e nós que tem efeito pró-inflamatório Então ela também pode os dois corticoides também

podem reduzir a expressão de proteínas pró-inflamatórios e não só aumentar a expressão de proteínas anti-inflamatórios bom então esse nesse sentido né Nós temos mecanismos de ação complementares aí dislike corticoides o mecanismo de ação importante né inclui a modulação de uma via de sinalização entre a celular essa via de sinalização intracelular né É uma via são várias vias Na verdade eu tô mostrando apenas uma via para vocês que havia do nf-kappa-b o fator nuclear kappab o fator nuclear capa bem é um fator que geralmente está inibido no citoplasma por uma proteína que é chamada de proteína

inibitória kappa-b mas quando a gente tem o quadro inflamatório e ativação de determinados receptores né vai ocorrer a fosforilação daí kappa-b perdendo o seu efeito sobre o nf-kappa-b e permitindo que o nf-kappa-b possa ter translocar para o núcleo esse e no DNA em sítios específicos onde ele estimula a transcrição de RNA mensageiro para proteínas pro inflamatórias essas proteínas podem ser cox-2 também podem ser e nós pode ser citocinas pró-inflamatórias como tnf-alfa a interleucina 1-beta e várias outras citocinas a esse é só um mecanismo né que está envolvido nas vias de sinalização que levam ao aumento

da expressão de proteínas pró-inflamatórias mas o que que os glicocorticoides tem a ver com esse mecanismo é os glicocorticoides naturalmente podem atravessar a membrana plasmática se associar com os receptores citoplasmáticos e formar os dímeros e esses dívidas tem alguns efeitos um primeiro é feito é aumentar a expressão da proteína e Vitória kappa-b então com isso ela teria um maior efeito em manter o nl E aí no citoplasma impedindo a sua translocação mais um segundo é feito dos glicocorticóides é se ligar no mesmo sítio que o nf-kappa-b impedindo a ligação do nf-kappa-b de um jeito ou

de outro não os glicocorticoides vão Então diminuir a ação ou a translocação do nfkb consequentemente diminuindo a transcrição de RNA mensageiro e de proteínas inflamatórias que era causada por essa via de sinalização intercelular Então estou explicando para vocês mais um outro mecanismo pelo qual os glicocorticoides inibem a expressão de proteínas pró-inflamatórias com o exemplo do fator de necrose do fator nuclear kappab o efeito sobre nf-kappa-b também pode ser demonstrado a figura é no qual nós temos aqui o nf-kappa-b representado como p65e p50 ligado no seu sítio regulador de transcrição gênica que está estimulando a maquinaria

de transcrição para expressar RNA mensageiro de proteínas pró-inflamatórios isle corticoides impediriam a ligação não é do nf-kappa-b impedindo então o seu efeito sobre a estimulação da transcrição de RNA mensageiro de proteínas pró-inflamatórias existem outras vias de sinalização vários outros mecanismos dentre eles a gente tem havia da Foz e da Jan a também são fatores de transcrição que estimulam a produção de proteínas tem efeito pró-inflamatório e a sua ação pode ser diminuída pelos glicocorticoides percebam que afeta que é mais fina do que no início então na presença dos glicocorticoides a gente tem e são da transcrição

de RNA mensageiro para proteínas pro inflamatórias em só isso justifica porque os glicocorticoides podem diminuir a expressão de citocinas pró-inflamatórias como interleucina-1 tnf-alfa e várias outras citocinas e também complementa né a inibição sobre cox-2 e nós e várias outras e várias outras proteínas que também são estimuladas por vias como a do nf-kappa b e tem do ponto de vista Clínico nós temos vários fármacos que são glicocorticóide sintético se alguns deles são bem conhecidos como a betametasona e Dexametasona e a Prednisolona são bastante conhecidos esses fármacos podem ser divididos de acordo com a sua duração de

ação em Ação curta intermediária ou longa então nós teríamos a Prednisona Prednisolona com ação curta a triancinolona ou apagar metazona com ação intermediária EA betametasona e Dexametasona com ação longa é interessante que o efeito antiinflamatório dessas substâncias varia é considerando a hidrocortisona como um é nós temos um efeito antiinflamatório quatro a cinco vezes maior para Prednisona Prednisolona e que pode ser em torno de 30 o maior para a Dexametasona então fármaco de maior de de ação longa têm maior efeito antiinflamatório quando comparado a hidrocortisona também é importante a relação do efeito tópico porque os glicocorticoides

podem ser utilizados topicamente né então a por exemplo a betametasona e Dexametasona tem 10 vezes maior efeito por via tópica do que a hidrocortisona e ainda nós temos efeitos como a retenção de sódio essa retenção de sódio pode ser causada por um efeito semelhante ao mineralocorticoide o efeito semelhante ao da aldosterona e esse efeito ele é mais observado com na idrocotizona cortizona até a Prednisona e Prednisolona podem produzir um pouco esse efeito porém os fármacos como betametasona e Dexametasona não tem efeito retentor de sódio e ainda nós temos a dose oral desses fármacos que é

20mg para hidrocortisona e que pode ser reduzida para 06 a 0 75 mg para betametasona então eu posso dizer que os fármacos de ação mais longa têm maior efeito antiinflamatório com uma menor dose a ser utilizado na clínica ou seja eles têm maior eficácia Clínica tá E esses fármacos podem ser usados por várias vias de administração Né desde oral e injetável até vias tópicas sendo que os fármacos de ação mais longa têm maior efeito após aplicação tópica os glicocorticoides sintéticos tem vários usos terapêuticos eles podem ser utilizados para tratar condições como uma horta é triste

né por vir a química ou injeção intra-articular asma brônquica por via sistêmica ou em aerosol bí-o aerosol traz grandes vantagens pois diminui a dose EA exposição sistêmica né Aos glicocorticoides em vários tipos de doença de pele tanto por via sistêmica quanto por via tópica em várias doenças que são consideradas autoimunes como Artrite reumatoide o Lúpus eritematoso e a doença de Crohn que é uma doença intestinal grave a e até para produzir o efeito imunossupressor os glicocorticoides tem um efeito imunossupressor característico que pode ser útil por exemplo para prevenir a rejeição a Um transplante de órgão

por exemplo a durante o transplante de órgãos e faça administração de um glicocorticoide geralmente Prednisona ou Prednisolona Tá além disso os glicocorticoides podem é usado para tratar a insuficiência adrenal quando a glândula adrenal não está produzindo cortisol adequadamente a gente pode substituir-se cortisol endógeno pelo cortisol exógeno sintético a porém Embora tenha vários usos terapêuticos e embora os glicocorticoides do contexto da inflamação sejam os melhores anti-inflamatórios disponíveis será praticamente a terapia com os glicocorticoides ela só é reserva é reservada apenas para os casos onde se tem eficácia comprovada e quando não tem outra alternativa com fármacos

que são mais inóculos quando os aines não funcionam quando os anti-histamínicos não funcionam é ou outras alternativas terapêuticas né não funcionam se faz o uso da terapia com glicocorticoides então o uso de glicocorticóides é bastante precisa ser bastante o Guido e como fármacos bastante lipossolúveis né os glicocorticoides são usados por várias vias de administração a E essas vias de ir embora a gente tem a via oral intramuscular e endovenosa uso tópico dos glicocorticóides é interessante porque ele vai determinar menor exposição sistêmica e então menos reações adversas sistêmicas né então tem vários usos né Por exemplo

o uso oftálmico Oftalmológico dos glicocorticoides Então quando for possível usar os a top camente ou usar por aerosol a é melhor a geralmente esse tipo de uso se tem um uso um pouco mais prolongado dos glicocorticoides por exposição sistêmica o uso deve ser um é possível e isso tudo toda essa esse cuidado vem do fato de que os glicocorticoides podem causar uma série de efeitos indesejados antes a doses moderadas de glicocorticoides por até uma semana podem produzir supressão do eixo H então tem aquela questão do desmame e farmacológico pode aumentar a vulnerabilidade do paciente a

infecções pelo efeito imunossupressor dos glicocorticoides pode pode causar supressão do crescimento e equilíbrio negativo do nitrogênio isso porque os glicocorticoides causam degradação de proteínas musculares e compra comprometendo então o crescimento podem agravar ou fazer surgir a úlcera péptica pode produzir efeitos centrais pronunciados como Euforia insônia nervosismo e além de que o cortisol por exemplo é um fator importante na fisiopatologia de doenças como a depressão tá os glicocorticoides causam retenção de líquido então eles causam edema causam a hipocalcemia causam hiperglicemia a porque eles modulam o metabolismo dos carboidratos a levando a hiperglicemia aumento da glicemia os

glicocorticoides podem causar problemas musculares com miopatia problemas ósseos como osteoporose não é por na estimular a atividade dos osteoclastos e inibir a atividade dos osteoclastos podem levar o desenvolvimento de catarata ou de glaucoma por aumentar a pressão intraocular e podem causar vários outros os efeitos tá inclusive o que está sendo chamado aqui de aparência Droid e essa questão da aparência caixote não é relacionada com a síndrome de crush a síndrome de crush é uma condição causada pelo excesso de cortisol né pode ser por causa de tumor na glândula adrenal outra condição que aumenta a liberação

de cortisol então na síndrome de crush e o paciente tem toda uma caracterização em relação aos glicocorticoides né tem hipertensão tem enfraquecimento da pele braços e pernas finas por causa do equilíbrio negativo do nitrogênio a aumento de gordura abdominal né o na corcova de búfalo é que é o efeito dos licor de corte sobre os lipídios pacientes que usam glicose ocorre geralmente ganham peso né E pode causar uma série de outros efeitos como a osteoporose e o aumento da suscetibilidade a infecções não é isso tudo o presente no paciente com síndrome de cushing e Pode

ser observado com o uso Clínico dos corticoides por favor atentem ao fato de que eu não estou dizendo que os glicocorticoides causam síndrome de cushing mas eu estou dizendo que os glicocorticoides podem causar efeitos que se assemelham aos da síndrome de cushing porque na síndrome de crush nós temos um excesso de um glicocorticoide endógeno que é o cortisol por todas essas razões o uso de glicocorticoides precisa ser muito bem controlado e evitado o máximo possível bom então antes de se optar pela terapia com glicocorticóides é a gente tem que prestar atenção nas outras manobras terapêuticas

se eu tenho um quadro infeccioso eu posso usar antiinflamatórios não-esteroidais Associados a antibióticos é se eu consigo tratar com esses fármacos eu não devo usar de corticoides se tem hoticaria rinite alérgica e eu consigo tratar com anti-histamínicos não devo usar os glicocorticoides paciente com Artrite reumatoide geralmente utiliza AIDS para controlar a dor e utiliza Faro uma concepção agentes modificadores de doenças a reumáticas como o metotrexato tá a que vai mexer na parte imune da doença tá então vai produzir uma diminuição da progressão da doença nesse passe em é a então se eu consigo tratar com

esses fármacos eu devo evitar o uso dos glicocorticoides e dessa forma é muito importante a gente tem em mente que embora os clique corticoides tenham um ótimo efeito um potente efeito antiinflamatório o seu uso deve ser restringido para condições onde a gente não consegue tratar com outros fármacos tão paciente que usa glicocorticoides por exemplo é o paciente que tem doença de Crohn ou paciente que tem colite ulcerativa ou até o paciente que tem Artrite reumatoide mas só no momento de crise e não cronicamente porque doses em torno de mais de uma semana ou até uma

semana já podem causar vários efeitos indesejados tão condução Farma conseguir quanto menos a gente usar melhor vai ser para o paciente Ok bom Espero que vocês possam ter é porque aqui a gente encerra as vídeo-aulas da parte de inflamação