Desenvolvimento de Linfócitos - Parte I: Ontogenia de Linfócitos B

é bem vamos falar hoje sobre o desenvolvimento de linfócitos essa hora de desenvolvimento uniforme linfócitos ela vai ser dividido em duas partes a primeira parte vai ser os pais falaram eu vou falar basicamente dos desenvolvimento dos linfócitos b na segunda parte eu vou falar praticamente desenvolvimento dos linfócitos ter essa parte desenvolvimento de linfócitos ela é uma aula mais pesada mas existem muitas informações na no desenvolvimento do linfócito que a gente fala de seu desenvolvimento lá da medula até que eles serem fosto passa por todos os seus processos de ativação todos os processos de geração de

receptores e saia para periferia para que de forma que esteja apto a encontrar um atingir até o final dessa aula eu aconselho que fosse que seja feita uma revisão desse material nos no livro demonologia e no material do uniforme também forma que essa é repetida nas aulas de nas aulas presenciais e bom então assim os estágios de maturação de linfócitos então o linfócito inicialmente os impostos lindo uma célula-tronco hematopoética ele vem a partir dessa célula tronco hematopoética a gente tem a formação de uma linhagem mieloide uma linhagem linfóide dentro da linhagem linfóide a gente tem

basicamente essa diferenciação aqui que tá aqui em cima a gente tem uma sala tronco daí tem um prolinfócito depois é um clone foston céus uma célula que se compromete já com ariadne coide é uma célula que começa a sofrer alguns rearranjos dentro dela um arranjo de que é arranjos para formar os seus receptores quando ela passa com segundo estágio em que a gente dá o nome de mensagem de pré linfócito parte desses receptores já estão prontos por exemplo um linfócito b ele tem a cadeia pesada pronta e ele coloca essa cadeia pesada para ser testada

lá fora então a gente não não me disse de prego imposto quando porém fosto terminam seus processos de arranjos a gente dá o nome dele de linfócito e maduro por que que ele é imaturo ainda imaturo porque ele ir embora tenha finalizado alguns garante já ter algumas proteínas ele precisa de algumas modificações para que se torna uma célula madura e capaz de além de atuar contra patógenos na periferia então quando o linfócito ele se torne forte madura ele já passou por esse poder para esse processo de recombinação e ele precisa basicamente selecionado ele passou ele

ele vai ser selecionado para ver se ele marcelo a boa ou não para atuar na periferia então aqui embaixo a gente vê os estados de maturação os eventos que acontecem em cada um desses estágios de maturação e o local anatômico aonde tem desenvolvimento acontece então a medula óssea que a local onde os impostos são gerados e os linfócitos b amadurecem na medula óssea e otimo é o lugar onde os linfócitos t amadurece após esse processo esse esse procedimento desenvolvimento eles vão sair para para os órgãos periféricos né e vão característica alisar como células maduras aqui

embaixo que uma situação importante né todos os processos que acontecem a emília de medula óssea em curitiba na verdade ele tem uma independência de antígeno quando eu digo independência do antígeno de independência no processo infeccioso independência do processo de ativação mas não quer descer dizer um quer dizer que eles não reconheciam os antígenos hla penúltimo tem uma proteína chamada aire que é responsável pela expressão de alguns antígenos próprios quando esse esse antígeno pó desse linfócitos sai para fora aí eu vou ter que sair para periferia ele passa assim a ser todos os seus eventos dependem

da apresentação de antígenos de pelo processo de ativação celular propriamente dito em e aqui nessa figura a gente viu o esquema geral da maturação de linfócitos na considerando já os processos também os processos de morte celular então aqui no início dessa figura bem na esquerda a gente tem uma célula pro.ba ou própria porque é uma das duas sendo que o próprio a gente vai encontrar na medula e o proteja gente vai encontrar no time essas células começa o processo de proliferação e tem que precisa que elas têm maior mais quantidade daquela célula assim que essa

célula começa a expressar os receptores a parte após o processo de recombinação e esse receptor ele tá ainda não está totalmente pronto pensamento linfócitos b esse processo vitor não tá pronto ele é testado é quando esse receptor ele é testado inicialmente ele é testado para ver se ele é testado para ver se ele é um receptor correto se se ele tem a conformação certo se a célula estresse um receptor que possa ligar em alguma coisa né se ela não faz isso essas ela tem uma incapacidade de prestar um receptor para receptor essa célula é deletado

aqui já começa a morte dos impostos aí esses receptores que tem essa liberação de continuar seu processo de processo de maturação entram inclui proliferação foi fera um pouco mais e terminam no seu processo conluio seu processo de montagem desse receptor esse receptor é novamente testados receptor se ele foi testado se ele não passar nesse teste o nome desse teste é parece ele ver se ele liga ou não antes de nos próprios autos e se ele tivesse ligar tv nos nossos dependendo da força de ligação eles vão ser deletados vão sobre morte por apoptose os linfócitos

que sobreviveram esse processo e é vão ser classificados em impostos t ou linfócitos b e vão ser salvos na verdade por um processo chamado de seleção positiva aqueles impostos que se ligam de uma falar forte como eu disse ao antígeno eles passam morrem por processo de apoptose ea gente dá o nome de seleção negativa que é um processo de morte então os impostos eles são desenvolvidos são produzidos na medula óssea linfócitos b são produzidos e desenvolve na medula óssea induzem o seu lar ele começa o processo de indução de arranjos dienicos para expressão dos receptores

esses receptores são testados esse teste de receptor leva um processo de morte celular ou liberação definir forte para seguir adiante esse processo de morte a liberação depende da capacidade o receptor de ligar alguma coisa e se ele ligar alguma coisa ele liga no antígeno própria ou não e depende da força de ligação toda vez que o uniforme tu morre a gente está sofrendo uma seleção negativa quando o divórcio sobrevivi a gente diz que está sofrendo uma processo seleção positivo on é tão aqui essa figura já separa melhor para os impostos b e os linfócitos t

meses nesse processo de seleção na parte de cima a gente tem os linfócitos t são em falsos ter ele começa já começa com o receptor o seu receptor do superficial bcr composto por uma cadeia pesada duas cadeias pesadas duas cadeias leves e inicialmente a gente tem o rearranjo de cadeia pesada que ela gauguin have começa a rearranjar eles prestes receptor como um pré bcr juntamente com uma cadeia leve acessórios são as são as cadeiras coloridas as cadeira preta e a cadeia pesada pronta e a cadeia colorida é a cadeia leva acessório para que delícia atestado

ela é testado se ele não passa nesse teste ele morre para apoptose aqueles que passam por tese pelo teste seguem adiante e aí eles vão ter o rearranjo cadeia leve o momento que ele tem um arranjo cadeia leve e pronto e é por acaso na superfície esse receptor né padre alex com a cadeia alérgica de pesada ela é testado e a célula que não passa nesse processo morre por apoptose as células que contido com se conseguem sair desse processo tá bem latina na direita são os linfócitos imaturos que conseguiram conseguir ter sucesso nesse processo abaixo

a gente tem a língua a diferenciação dos linfócitos t e por imposto ter a gente tem arranjo pela cadeia aberta do tcr essa cadeia aberta ele ela é produzida testado aqueles que não passam morrem por apoptose depois o restante cadê alpha esquecer é reproduzida atestado aqueles que não passam morrem por apoptose ao final a gente tem a formação das disseram linfócitos t que conseguiram passar desse processo de rapper e t cd8 na verdade citotóxico ou killer bom então agora eu vou falar especificamente os impostos e não vou falar mais de tempo desenvolvimento de linfócitos crer

eu tô aqui nesse nesse nessa figura hoje a gente consegue identificar todas as fases de vida de um linfócito b ela faz causa de forte ver tem uma vida bastante interessante bactérias todos em fortes né bastante interessante bastante complexa também então vamos começar a ver essa figura lá do número um lá no número um a gente tem a medula óssea lá embaixo bem nesse bem na na esquerda a gente tem a célula o célula tronco na parte o projetor de célula é a comum lifetime progenitor que a célula progenitora desse de impostos logo em seguida

essas ela se compromete com a linhagem besta numa célula pro bebê nesse momento se ela abre como vão ser para você já ter e arranjo de gerir e quando ela começa como tela para passa para célula para beber a partir dos ela aprender ela vai e tem uma cadeia pesada apronta uma cadeia leve substituta essa cadeia pesada essa cadeira testada e esse linfócitos e fotos que passarem passarem sai desse processo como uma célula b e madura essa célula bem madura que tá aí no três ela vai migrar principalmente por baixo algumas pra limpos e livres

gatos em formatos migrando para os olhos e pode secundários mas a maioria delas liga para o baço e após esse processo de migração é essas células vou ficar localizada nessas regiões os os receptores de linfócitos b observe que essas células expressa é muro globulina de lgd e a imunoglobulina m ou g então essas elas ficam localizadas em sala ficou principalmente na zona marginal desses desses impostos dessa desse órgão quando tem entrada no do antígeno que a linha número 5 entrada do antígeno esse antígeno vai se ligar na superfície desse receptor vai te ligar no receptor

gm no br que tá tá na superfície da célula quando ocorre a ligação nesse receptor essa célula entra no processo de ativação que a gente vai pode ver o número seis e o número 7 pegar o número sete essas células se prolifera e sincera e se torna células b plasmática secretoras 20 corpo e células b de memória da mesma forma essas células b que tal número 5 a gente tem e esta folicular de simba número 7 mais forte o que que acontece no folículo e no folículo da no caso do baço né e a vocês

uma resposta mais extra folicular em que a gente fique uniforme tube de memória e também marcela b plasmática então o que a gente vê essas células b secretando de corpos esses anticorpos vamos fazer o processo de opsonização de egito então depois que uma célula gerou lá precisa ser gerado uma sala vip sempre foi gerada ela precisa entrar em contato com o antígeno seu bcr de se assentar cantar em contato com esse antígeno para que essas células proliferam-se isso não acontece as células ela fica parado a limpo tô sofrendo algumas divisões chegou o momento que ela

morre e é substituída por um outro uma outro clone de linfócitos t e b bom então com relação a essa produção de anticorpos que tem na superfície dos linfócitos b o que que a gente tem aqui a gente tem na medula nesse desenvolvimento próprio kleber e aqui bem mineiro aqui a gente tem essa transição na saída do linfócito b a transição dele de uma célula b imatura para uma célula b maduras então a gente tá vendo aqui é transição dessa célula acontece no braço e a transição de uma célula b maduras formar células b maduras

justamente o amadurecimento do de corpo de superfície é o bc a superfície ea expressão de outras proteínas que caracterizam o linfócito b maduro sua capacidade de que aumentam sua capacidade de ativação nesse espaços aqui que estão mais na esquerda a gente vê aqui as recombinações né dos legends cadê cadê a pesado gente cadeia é de acontecendo nos diferentes estágios da medula óssea eu tô aqui nessa figura a gente viu os estágios de desenvolvimento dos linfócitos b e a expressão de genes internos dessa desses impostos tanto que a gente tem akela vou essa lá em cima

o estado de maturação né é esse tempo céu célula-tronco depois logo em seguida probe prematura em fausto b dia que a gente vê logo em seguida qualquer coisa essa célula é uma célula-tronco em uma sala para bia ela tem extensa proliferação essa célula ela não tem expressão de rádio esses genes vale são genes genes envolvidos no processo de recombinação dos genes e a outra atividade na também são são genes envolvidos tdt a expressão de ter também o gene envolvido no processo de recombinação é a gente também nesse início de mês início a gente não tem

gesso re combinadas não tem expressão de imunoglobulinas e não tem quatro e poucos marcadores de superfície e ela estão na medula óssea e não dão resposta por último quando ela passa por linfócitos um sala pro postagem para o b a gente já começa a ver a expressão de rugby e a expressão da enzima tt expressa essas enzimas envolvidas a recombinação na recombinação mas elas têm nesse momento as enzimas são recombinando não tem ainda um gnv combinado ou a expressão do meio do amor objeto superfície e alguns marcadores é que são esses cds começam a ser

stef e logo em seguida quando ela passa para o estágio breather o que que a gente vê a gente já não vê se pressão das recombinadas porque ele já se ela boa parte do dinheiro já sei combinou e a gente vê uma expressão de cadeia gene de cadeia pesada o águia pagar começa a ser expresso nesse momento né esta célula chamada de uma célula para bia a gente tem expressão da cadeia ane e troca de alguns marcadores de superfície ela vai passar por um estágio de célula b imatura que ela vai começar a ser testada

volta novamente a expressão de genes rádio porque na expressão no final da célula plebeu e se ela chegar em miniatura aqui a gente tem esse tem que ter expressão dos genes de cadeia leve né o capa e o lambda então precisa novamente a expressão de rack é algo que te não não é necessário nessa fácil logo afinal ela já começa a expressar uma uma hemoglobina gm na sua superfície que vai caracterizar ela como uma célula b e matura tá os marcadores superfícies lá embaixo ela tem baixo a quantidade de germinação superfície e o cd 43

negativos então nesse momento a célula b começa a sua televisão para a periferia só aí da medula para ir na periferia principalmente para o baço mas pode para linfonodos e órgãos informal de outros órgãos linfoides no final ao final desse processo ela se torna uma célula bem madura ou qual ela termina se o processo de diferenciação de higiene que fica associada a uma gd na superfície a gm fica com uma alta com uma alta quantidade na superfície e ela sofre alguns alguns mecanismos de splicing para caracterizar de caracterização para montagem dessa cadeia d g d

oi e a cadeia de gm sobe palácio para a classe para montar essas cadeias para que elas ficam prontas na sua superfície então isso aqui que caracteriza uma célula b madura e tu como é que tá a organização gênica no linfócito b bom então aqui nessa figura a gente tem os dois blocos blocos de cadeia pesada que é o de cima lopes ficar dh e o bloco se cadeia leve lá embaixo oloco de cadeia pesada a gente tem os genes variável bom então 20 diversidade junção e logo atrás os vídeos os índices constantes a gente

consegue a gente tem a cadeia me cadê a capa cadeia câmera cadeia epson cadeia alfa abaixo a gente tem o ciúmes das cadeias peso da cadeia f em que a gente tem os genes capa e os genes lâmpada é importante comentar que uma imunoglobulina ou é capa ou um linfócito b que vai produzir sua urina ou ele usa a capa ou usa a lamber lambida existe uma proporção entre as duas entre capim torno de aproximadamente sessenta por cento capa e quarenta por cento lambda tá que a gente tem todas as inversões quando essas quantidades começa

a se tornar invertir modificar isso significa sugere uma etapa o desenvolvimento de um louco e esses genes estão a cadeia pesada no cromossomo 14 e a cadeia leve no cromossomo 21 e aí e quais são os eventos de recombinação então que podem acontecer nesses genes das dos linfócitos b então existem três tipos de recombinação que acontece diz que impostos dependendo do estímulo que é recebe e do estágio desenvolvimento então o primeiro que acontece é chamado do vdj que vai dar dá a origem a especificidade do anticorpo então esse esse essa recombinação de dj acontece lá

no desenvolvimento dos linfócitos na medula o outro tipo de decidir recombinação que acontece de troca de genes unifor-ce acontece o fenômeno de hipermutação somática e esse processo de pela mutação somática ele acontece basicamente nos linfonodos e ele o que ele faz com que algumas linfócitos b troquem a sua especificidade ou então aumenta aumentem a sua afinidade por determinados antígenos é o terceiro processo e o processo de troca de classe a qual um um determinado ou de corpo ele vai escolher alguma cadeia de acordo com a necessidade daquele ente corpo ele pode ficar de uma cadeia

ele se ele quis uma academia e a primeira ele pode escolher uma cadeia epson se for uma resposta alérgica uma uma cadeia alfa se formar uma resposta em mucosa uma cadeia gama se for uma resposta em uma resposta muito mais secundária então esses 3 tipos de eventos vender correção coração e vj hipermutação somática e troca de classe acontece nos linfócitos de tão aqui a recombinação vdj né combinação exata que acontece lá atenção meditar na cadeia porção essa é a bia na parte de cima da porção receber aqui embaixo ele tem o pênis variáveis 5 linhas

e na posição três linhas os genes constantes entre eles entendem diversidade e os genes junção junção esses nomes foram de foram foram diz o curso pelos eletricistas que descobriram esses dentes então se vocês forem observar aqui nessa nessa recombinação a gente tem essa combinação ver de inicialmente depois a recomendação vdj e a cada uma das cidades as recomendações ou perdendo parte dos genes que ia sair combinação e aleatória após isso passa passa por processo de splicing transcrição spice até formam tcr mano globulina um receptor até de célula t dos mecanismos são os mesmos é uniposto

b diferente do linfócito t ele possa sofrer um processo que a gente dá o nome de edição de receptor que que é isso uma vez que o linfócito b formam um receptor errado por exemplo e o receptor que liga no antígeno próprio um receptor que não migue nada é isso receptores esse linfócito ele tem uma segunda chance tá então aqui que a gente dá o nome de edição de um receptor então aqui tem uma receita imposto verde ele sofreu que arranjo vdj e esse linfócito b que esse que tá você no meio ele reconhece o

antígeno próprio então ele veio aqui comprar essa flecha que tá indo para a esquerda a gente tem ativa novamente as cadeias ag2 sofre mais o rearranjo e aí ele novamente testados que dá esse aqui debaixo com receptor acreditado sirico se ele continuar fazendo esse processo de reconhecer antígenos próprios ou não fazer nada o nome conhecer nada ele só vai sofrer apoptose ou é igual o processo energia vai ser deletado de uma forma geral ele se a gente fazem focus a partir desse processo os impostos consegue ficar mais melhores eu consegue ficar ativos e são liberados

do pro desse processo de seleção bom então aqui nelson esse resumo dessa história que acontece no livro do linfócito b lá na medula óssea a gente tem esses linfócitos b com alta afinidade pode ter impostos b conta afinidade por antígenos próprios é são células b auto-reativas essa célula abrir aplicativo que o que que ela o que que ela faz ela sofre o processo de edição de receptor está aqui bem na esquerdo então esse adição de receptor leva com que ela se torne uma célula beber não reativo para antígenos próprios se ela não fales edição se

ela falha ela é deletada por processo de seleção e aqui no dia a gente tem um linfócito b se ele reconhece antígenos próprios com baixa afinidade ele não vai precisar do processo de gestão precisa do processo de direção ele não vai ser liberado da periferia mas ele vai se tornar uma célula b alérgica não vai não vai conseguir funcionar para trás de contra contra outros antígenos vai ser ativado quanto e aí e aqui nessa figura a gente tem as duas dois tipos de recombinação que acontece com os impostos b e aos mecanismos que acontece os

linfócitos b para geração desses detrás dessas diferentes clones do celta então no a gente tem a recomendação de dj né que acontece lá no medula óssea né principalmente a partir da célula probe até a célula bem madura aqui a gente tem os bdj recombinação deles e a em cima rádia de gente esse laço que ele fala em cima aquela fórum laço e corta as partes do jeito então elas estão sempre funcionando funcionando interessa essas enzimas e indivíduos que não têm as enzima radiação também capacidade incapacidade de formar uma resposta específica ele não conseguem formar uma

resposta classificação naturalmente imunossuprimidos e por outro lado quando a gente tem por exemplo a troca de classe ou e pelo mutação somática a gente é um processo que acontece fora da medula óssea e esse processo na verdade ele é dependente do enzima chamada de enzimas de aids mais e mais o que que ela faz ela corta partes do gene mas não necessariamente na região aqui tá corta paro não na região que o raio corta corta genes principalmente na região da cadeia da parte constante essa enzima raid também insere algumas mutações nesse gene e que caracteriza

o processo de hipermutação somática eu tô aqui os sinais como é que essa troca de classe acontece né como é que o gênio vai ser cortado principalmente para troca de classe de um novo de torta de classe de uma imunoglobulina então a troca de cássia acontece a partir dos sinais de citocinas tão que a gente tem a representação de novo dos bdj né e dos e dos constantes não tá lá em cima no primeira a primeira linha a gente tem as constantes e interesses constante a gente tem vai ter os determinados genes de hemoglo mil

capa o delta épsilon e na frente dele assim a gente tem sillage promotores de citocinas então por exemplo interleucina cinco é uma interleucina que a cor que privilegia a formação de anticorpos ige entre nossa quatro também então esse promotores essa essa citocinas vão se ligar nas células uma ativar por uma sequência de uma cascata intracelular que vão te dar sequência as promotoras que vão determinar o corte nessas regiões para e para para produzir esses antes que esses anticorpos específicos para que para que possa acionar a citocina regula tá então tá aqui essas promotores que são

responsivos a reação exposta citocina acontece esse corte para por em cima para ser um esmalte vai fazer esse corte a partir desse corte aí vai ter uma um processo de recombinação e a formação de uma troca né e a responder a processo de troca informação expressão de uma determinada imunoglobulina para uma determinada situação e nessa figura a gente vê a representação do que seria hipermutação somática então processo de permutação somática quando uma de corpo após sua formação quando o linfócito b após a sua formação ele precisa aumentar sua afinidade ou até mesmo trocar a sua

afinidade então acontece aqui a gente tem na primeira resposta nessa das flores tem primeira resposta que elas regiões a opção os os controles e segundos são as regiões de complementaridade que as maiores companhias da complementariedade a cdr que tem na função fb então a gente tem que determinadas pontos que são pontos de fotos fortes de ligação à variável pesada e variável constante que determinam vai terminar da força de ligação antígeno-anticorpo e logo após isso essas essa esse essa célula pode sofrer menos recombinação somática hipermutação somática tô sabendo que a partir do que ela passa por

uma fase inicial foi uma fase mais tardia resposta secundária até resposta terciária o número de pontos foi aumentando esses pontos representam as a hipermutação somática e se a gente for olhar na ligação antígeno-anticorpo essa ligação antígeno-anticorpo tá ficando cada vez mais forte bom então esses processos levam esse é só aumentar sua força de ligação ou até mesmo a troca da afinidade multi cor de um processo que acontece depois o linfócito b tá pronto bom então tem que acontece a troca de classe do linfonodo centro germinal onde é que acontece a troca de classe ea hipermutação

somática aí pergunta ação somática acontece basicamente as zonas da zona escura do linfonodo pega principalmente células o centro centroblastos são células impostos b em desenvolvimento aí foram ativados envolvimento nós já troca de classe 20 corpos acontece basicamente no centro germinal essa troca de classe de anticorpos ela tá na dependência dele de células dendríticas foliculares e impostos t cd4 também foliculares porque todo o processo de formação de linfócitos b e de troca de classe linfócito b depende do cd4 e momento prefere aquele dependendo ser e quatro ele precisa dessa sala de ninja fita métrica aqui tá

aqui no meio e a sala dele dica folicula bom então aqui nessa figura a gente tem o resumo de tudo que acontece com os linfócitos b a partir do seu desenvolvimento resumo mesmo que dentro desse desses sistemas a gente tem inúmeros um mecanismo entre esse tema complexo dos mecanismos complementares tão a gente conversa começando aqui em baixo tá na medula óssea ou no fígado fetal porque fígado fetal porque quando no desenvolvimento quando não tem medula os impostos envolvidos no fígado a gente tem os precursores né que a célula-tronco hematopoiética o precursor linfóide forma a célula

próprio e depois de uma célula aprender a partir disso re acontece os arranjos a formação da cadeia me e para formar o gol gm a partir da formação do gm ela passa a ser uma célula imatura para se tornar uma célula de madura ela precisa da associada à geladeira e deixe comentários a sai da medula passa para o para a periferia lá na periferia nas células é uma vez folicula arma quando ela entra em contato com o antígeno na cela cela cela beat ativada a partir do seu processo de ativação net expansão clonal expansão planalto

pode produzir os os ímpios anticorpos específicos de suas atividades específicas do seu clone clone esse linfócitos b ativado também pode se localizar no linfonodo no centro terminal do linfonodo e se proliferar a partir do reconhecimento das duas de impostos b essas células de plasmáticas e também são geradas a partir de plasma bastos inicialmente elas são consideradas células forte livro de plasma tipo células de vida curta a coordenação gerada a partir de uma célula de memória elas também são elas só podem ser conhecidas como ser só como não livre plasma plasma cells são células de vida

longa e aqui embaixo também a gente tem a partir do aquele que tem no no baço ativação dessas células por um antígeno essas células torna ativado só não ativadas expansão clonal dessas ela formação de plasma bastos e formação de células plasmáticas secretoras de anticorpos aqui em cima a gente outros subgrupos de linfócitos b b r a oi bi eb1 de aço que são células específicas para determinadas que são geradas em meados vamos animar da resposta imunológica seja dá a resposta inata ou resposta ministra resposta inata adaptativa aquelas um pouco caracterizado as nossas então você tem

um resumo dos impostos que acontecem na vida dos linfócitos b a partir do seu desenvolvimento e aí