buenas buenas Cómo andamos mi nombre es Malena brecia yo soy ayudante de la cátedra 1 de fármaco 1 del turno jueves de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires y hoy van a estar viendo conmigo farmacocinética 1 para empezar a haar de la farmacocinética primero vamos a plantear los objetivos de este teórico en primer lugar vamos a definir qu es la farmacocinética vamos a describir las distintas etapas de la farmacocinética vamos a describir los mecanismos de transporte a través de la membrana plasmática vamos a conocer los determinantes del pasaje de membrana y
vamos a explicar el fenómeno de atrapamiento iónico para ir empezando Bueno vamos a empezar con un par de definiciones vamos a empezar a definir Qué es la farmacología sí la farmacología es la ciencia que estudia las interacciones entre las drogas y los seres vivos o parte de los mismos dentro de la farmacología hay varios conceptos que tenemos que conocer en primer lugar vamos a definir lo que es una droga o principio activo una droga o principio activo es toda sustancia que aplicada a una estructura viva o a una parte de la misma origina una respuesta
sí a partir de este concepto vamos a desloar el término fármaco lo vamos a usar bastante como van a ver que es aquella droga que es Útil para el diagnóstico tratamiento o prevención de enfermedades humanas o de otros seres vivos animales o vegetales nosotros en esta materia vamos a usar de manera indeterminada droga O fármaco sí es decir que lo vamos a utilizar como sinónimo ahora bien un medicamento es la forma farmacéutica o preparado farmacéutico es decir la droga preparada para hacer administrar al paciente Sí ahora bien la farmacia es la ciencia y el arte
de preparar y despachar los medicamentos y por último la terapéutica es la ciencia del arte del tratamiento de las enfermedades y la farmacoterapia es la terapéutica efectuada mediante fármacos Bueno vamos a conocer ahora qué es la farmacocinética así podemos finalmente ponerle nombre y apido a la clase del día de hoy se entiende por farmacocinética Al conjunto de procesos que determinan la concentración del fármaco en la biofase ustedes me preguntarán bueno Qué es la biofase bueno la biofase es el sitio donde actúan las drogas en líneas generales podemos entender como biofase a partir de la circulación
sistémica es decir a partir de las venas pulmonares o del ventrículo izquierdo de una manera más sencilla para que se entienda todavía un poco más podríamos explicar a la farmacocinética como aquello que el organismo le hace a la droga habíamos definido que la farmac genética es el conjunto de procesos que bueno ahora vamos a ver cuáles son esos procesos sí tenemos en primer lugar la liberación la absorción la distribución el metabolismo y la excreción ahora vamos a ir viendo de manera más detallada qué implica cada proceso pero debemos saber que estos procesos son simultáneos y
dinámicos Qué significa Esto bueno que nosotros lo vamos a explicar y entender de manera aislada para que sea más sencillo de entender pero tenemos que saber que suceden todos al mismo tiempo y no podemos predecir estadísticamente Qué porcentaje de fármacos se encuentra en cada proceso por ejemplo si yo administro una droga por via oral en un determinado momento una parte de ese fármaco se va a estar absorbiendo mientras que otro porcentaje Ya se está metabolizando y otra parte se está excretando sí son procesos simultáneos y dinámicos entonces en otras palabras y pensando en el significado
de la palabra cinética que es movimiento van a ser los procesos que determinan el movimiento de la droga hacia el organismo dentro del organismo y fuera del organismo como verán tenemos una regla nemotécnica para recordarlo sí que es el L asme ahora qué se necesita para que exista El asme Bueno lo que vamos a necesitar va a ser el pasaje a través de las membranas biológicas bien pasaje a través de membrana tenemos que saber que existen diferentes mecanismos de pasaje de fármacos a través de las membranas biológicas en primer lugar tenemos la difusión simple que
es el que utilizan la mayoría de los fármacos podemos definirla como el pasaje de sustancias desde un lado a otro de una membrana lipídica a favor de un gradiente de concentración Es decir desde de donde hay una mayor concentración hacia el lugar de menor concentración este mecanismo tiene la característica que no requiere energía es decir que no necesita ATP para funcionar sí la velocidad del pasaje en la difusión simple va a estar determinada por las propiedades fisicoquímicas de los fármacos vamos a hablar ahora de los determinantes del pasaje a través de membranas en relación a
lo que habíamos mencionado anteriormente sí en primer lugar vamos a hablar de la liposolubilidad que es uno de los principales determinantes del pasaje a través de membrana tenemos que saber que las drogas polares son poco liposolubles por lo que difunden escasamente o con mayor dificultad a través de las membranas biológicas por el contrario las drogas liposolubles atraviesan con mayor facilidad las membranas esto este concepto es importante tenerlo presente s de entrada ahora bien otro de los detant va a ser el tamaño o peso molecular que al igual que con la liposolubilidad la velocidad de difusión
es inversamente proporcional al tamaño molecular es decir a menor tamaño molecular mayor velocidad de difusión Sí Por otra parte tenemos la unión a proteínas el grado de Unión a proteínas va a determinar que una droga tenga mayor o menor facilidad para atravesar barreras ya que las drogas que se encuentran como droga libre es decir sin Union a proteína van a ser las que estén en condiciones de difundir a través de las membranas biológicas con mayor facilidad en cambio las drogas que estén unidas a proteínas van a atravesar con mayor dificultad la membrana sí un ejemplo
de esto por ejemplo es la Barrera glomerular a nivel del filtrado glomerular Sí ahora bien Tenemos también el grado de ionización molecular la mayoría de los fármacos son ácidos o bases débiles que se encuentran parcialmente ionizadas las membranas biológicas son 100 billones de veces más permeables a las moléculas no ionizadas O no polares o más liposolubles sí que a las ionizadas que vendrían a ser las polares o las más hidrosoluble esto significa que a mayor fracción no ionizada mayor velocidad de pasaje a través de una membrana como vamos a ver más adelante la fracción no
ionizada va a depender del PK de la droga y y el pH del medio por último otros dos determinantes importantes van a ser el PK del fármaco y el pH del medio de los cuales hablaremos en breve Bueno ahora vamos a hablar del atrapamiento iónico pero para comprender este fenómeno tenemos que repasar antes algunos conceptos de bioquímica Chan eh los fármacos ácidos son aquellos que al ser puestos en una solución ceden protones sí los básicos por el contrario son aquellos que aceptan protones los ácidos y las bases Entonces cuando son puestas en una solución se
disocian o en otras palabras separan sus componentes sí como habíamos mencionado antes brevemente un ácido o base débil es aquella que se disocia de manera parcial cuando se disuelve en una solución es decir que una parte queda como fracción no Ada es decir que la molécula está completa Como por ejemplo acá eh Y otra parte queda disociada constituyendo la fracción ionizada como aparece acá as que la molécula está como partida como dividida es la fracción ionizada por ejemplo en el caso de un ácido débil como este que tenemos acá en el primer renglón vamos a
tener una parte del ácido que queda como ha fracción no ionizada no separada o molécula completa como les había dicho antes y otra parte que va a quedar como a menos y H má si el a men vendría a ser el componente aniónico se a cualquier lado y la h+ vendría a ser el componente catiónico bien antes de pasar a lo que sería atrapamiento iónico propiamente dicho tenemos que saber que este fenómeno va a depender principalmente de dos variables que habíamos mencionado anteriormente unas diapositivas atrás por un lado va a depender del PH del medio
sí entendido como el grado de acidez o alcalinidad de una solución y por el otro lado va a depender del pka que es una propiedad intrínseca del ácido o base débil es decir es una propiedad del fármaco sí que se entiende Como el pH en el que la sustancia se encuentra un 50% en su forma ionizada y el otro 50% en su forma no ionizada es importante aclarar que el PK no define la naturaleza ácida o básica del fármaco sino que solamente indica que cuando un fármaco se encuentra disuelto en una solución O en un
medio líquido con un pH Igual a su pka el 50% de sus moléculas están disociadas y el otro 50% no lo está sí esto quiere decir que el pH del medio va a ser el que Determine si predomina la fracción no ionizada del fármaco o por el contrario predomina su fracción ionizada Bueno ahora tenemos que saber lo siguiente cuando el pH del medio es menor que el PK del fármaco Ya estamos situados acá predomina la fracción no ionizada de los ácidos Sí y la fracción ionizada de las bases por el contrario cuando el pH del
medio es mayor al PK del fármaco o sea nos situamos acá va a predominar la fracción ionizada de los ácidos y la fracción no ionizada de las bases sí En otras palabras un ácido débil aumentará el número de sus moléculas no ionizadas a medida que el pH del medio tienda a incrementar su acidez es decir sea inferior a su pka sí por el contrario ese ácido débil aumentará la proporción de molécula ionizada a medida que el pH del medio sea superior a su pka Okay se animan a pensar ustedes qué pasaría con una base deil
habiéndolos hecho pensar un poco habiendo repasado y aprendido algunos conceptos Ahora sí vamos a adentrarnos en el atrapamiento iónico sí Qué es el atrapamiento iónico Bueno es un fenómeno no mediante el cual una sustancia de naturaleza débil vieron que habíamos dicho que teníamos ácidos y bases débiles Bueno una sustancia de naturaleza débil queda atrapada por ionizarse en un compartimento biológico determinado por una membrana semipermeable debido a los valores de su pka y a las diferencias de pH entre un compartimiento y el otro no desesperen que ahora vamos a verlo más en detalle si se acuerdan
unas diapositivas antes yo les había contado que teníamos ciertos determinantes del pasaje a través de membrana para entender el atrapamiento iónico tenemos que saber que acá tenemos dos determinantes que son como protagonistas realidad tres que van a ser la ionización molecular por un lado y por el otro lado el PK del fármaco y el pH del medio bueno habíamos dicho antes que las membranas bioló son mucho más permeables a las moléculas no ionizadas Mientras que la forma ionizada es relativamente insoluble en lípidos y escasamente difunden la membrana ahora lo que vamos a hacer es poner
un ejemplo para que veamos Qué sucede en este caso tenemos un ácido débil y lo reconocemos porque está escrito de esta forma cuyo PK es de 4 con4 que lo hemos escrito acá arriba que se encuentra en el jugo gástrico donde tenemos un PH de 1.5 Okay lo que vemos en el medio esto que está en una línea punteada e es una membrana semipermeable Sí una membrana lipídica y del otro lado lo que tenemos es el plasma donde hay un pH de 7 con4 bien en la primera parte en el jugo gástrico el ácido débil
va a estar en un pH menor al pka porque dijimos que el pka del fármaco era 4.4 y el pH del F gástrico es 1.5 sí por lo que va a predominar su forma no disociada vamos a ver que la flecha que marca hacia la forma no disociada es más gruesa y está negrita porque indica que de este lado de la membrana va a predominar la forma no ionizada del fármaco Sí a la cual también vemos en negrita sí vemos que hay una parte disociada que sería la que está acá pero va a ser mucho
menor en comparación a la FR No disociada ahora bien cuál creen que va a tener mayor facilidad para atravesar membranas en base a lo que ya comentamos del pasaje a través de membranas biológicas la forma no disociada O la forma disociada bueno como habíamos dicho las membranas biológicas son mucho más permeables a las moléculas no disociadas esto quiere decir que la forma no disociada al no estar cargada va a poder difundir con mucha más facilidad y y va a poder alcanzar al plasma fácilmente en cambio la forma disociada al estar ionizada y tener carga va
a tener muchísimas más dificultades para atravesar la membrana por lo que va a quedar como atrapada del lado del juo gástrico ahora bien la forma no disociada que atravesó la membrana semipermeable y llega al plasma se va a encontrar con un pH de 7 con4 qué creen que va pasar ahora bueno como el ácido débil ahora va a estar en un pH mayor al de su PK que recordemos que era 4.4 va a predominar la forma disociada Sí ahora vemos que la flecha que marca ha la forma disociada es más gruesa y está negrita porque
indica que de este lado de la membrana biológica va a predominar la forma ionizada del fármaco sí que también la vamos a ver en negrita acá también vamos a ver que hay una parte Eh no disociada eh pero que va a ser mucho menor en comparación a la fracción disociada sí bien Qué va a pasar ahora la forma disociada va a intentar pasar a través de la Barrera va a ser como va a intentar hacer esto no y pasar a través de la Barrera pero no va a poder porque como dijimos la Barrera no es
tan permeable frente a moléculas ionizadas Y entonces va a rebotar y se va a quedar atrapada como atrapada en el plasma en cambio la forma no disociada que está acá como va a tener mayor facilidad para atravesar la membrana como dijimos va a poder difundir nuevamente hacia el jugo gástrico s por eso mantenemos esta línea como de puntitos que vemos acá ahora la pregunta es la siguiente hasta cuándo creen que va a suceder este fenómeno bueno La respuesta es la siguiente va a suceder hasta que se equilibren las dos concentraciones a un lado y al
otro de la membrana semipermeable s ya que mencionamos que era un mecanismo que sucede por difusión simple que depende solamente del gradiente de concentración debemos tener presente también que el flujo sanguíneo va a ir barriendo hacia el resto de la circulación las moléculas ionizadas eh que queden atrapadas en el plasma as es como que se las va a ir llevando eh hacia la circulación general Sí y Esto va a favorecer que el gradiente de concentración siga existiendo Y entonces siga teniendo lugar la difusión de moléculas desde el jugo gástrico hacia el plasma perpetuando de esta
manera el fenómeno de atrapamiento iónico vamos a ver ahora los otros mecanismos de pasaje de fármacos a través de membranas que nos quedaron pendientes tenemos por un lado la difusión facilitada que permite la difusión de sustancias que son prácticamente insolubles en lípidos mediante el uso de carriers que son como unos transportadores específicos que están presentes en la membrana Sí el fármaco lo que hace es unirse al carrier formando un complejo carrier fármaco Que va a difundir a favor de un gradiente de concentración sin utilización de energía la difusión facilitada es un proceso saturable es decir
que eh se alcanza la máxima velocidad cuando se ocupan todos los carriers también es selectiva es faible de competición y es bidireccional un ejemplo de la difusión facilitada va a ser la secreción tubular de ácidos y bases orgánicas tema que vamos a retomar cuando hablemos de la excreción y como proceso de la tenos también la ultrafiltración que se produce cuando se desplaza agua y solutos en concentración constante a favor de un gradiente de presión hidrostática entre ambos lados de una membrana fenestrada este mecanismo se aplica o se utiliza en la hemofiltración y en la diálisis
peritoneal que son técnicas artificiales de eliminación de sustancias endógenas y de fármacos Tenemos también la difusión a través de poros en la que hay pasaje de solutos sin agua eh este por ejemplo es el principal fenómeno que ocurre durante la hemodiálisis sí tenemos también el transporte Sodi dependiente que es un transporte contag gradiente de un fármaco mediante un carrier eh En este caso la fuente de energía es el gradiente de sodio a ambos lados de la membrana y tenemos dos tipos hablamos de cotransporte cuando el fármaco y el sodio se transportan en el mismo sentido
y de contratransporte cuando lo hace en el sentido contrario por último tenemos el transporte activo que es aquel que requiere energía por lo que está ligado al gasto de ATP y es un mecanismo utilizado solo por algunos fármacos como el litio que ya verán eh en fármaco dos vamos a adentrarnos ahora en los procesos del asme eh propiamente dichos Sí y para esto los objetivos de esta parte van a ser en primer lugar definir lo que es la absorción comparar las distintas vías administración conocer los factores que influyen sobre la velocidad y porcentaje de absorción
de los fármacos según la via de administración considerada Y definir primer paso hepático bien se acuerdan que yo unas diapositivas atrás les había dicho esta regla nemotécnica que era el L asme Bueno vamos a arrancar por la l que es la liberación Sí para que un fármaco alcance una concentración crítica en la biofase es necesario que se libere primero de su formulación farmacéutica entonces podemos definir a la liberación como el proceso mediante el cual un fármaco contenido en una forma farmacéutica por ejemplo un comprimido una cápsula o un parche se disgrega o se desintegra y
se vuelve disponible para continuar con el resto de los procesos del AB sí la liberación depende de diferentes cosas pero por ejemplo podemos decir que depende de la formulación del medicamento del diseño de la forma farmacéutica o de las propiedades del propio fármaco vamos a seguir ahora con la a que es la absorción si Cómo podos Definir la absorción bueno como el pasaje de un fármaco desde un compartimento en comunicación con el exterior al compartimento presico ahora bien Qué es el compartimiento pristo todo lo que se ubica entre el sitio de absorción y las venas
pulmonares s una vez que pasa las venas pulmonares decimos que el fármaco llega a la circulación sistémica en relación a la absorción Es importante saber que la mucosa gastrointestinal es la principal vía de absorción de fármacos pero vemos hacer una diferencia entre la velocidad y la superficie de absorción la velocidad de absorción de las drogas ácidas es mayor en el estómago y las drogas básicas es mayor en el Leno pero de tenerse en cuenta que la cantidad de droga absorbida depende de la superficie de absorción se puede afirmar que con todos los fármacos observa una
mayor fracción absorbida en intestino independientemente de su naturaleza ácida o básica porque el intestino Presenta una superficie de absorción eh muchísimo más grande sí llega más o menos a unos 200 m cu por otro lado existen otras variables que modifican la absorción digestiva de fármaco Como por ejemplo modificaciones del flujo sanguíneo o en el tiempo del vaco gástrico que pueden influir en la velocidad de absorción de fármacos en el tubo digestivo y de esta manera condicion su posterior efecto Bueno antes de que un fármaco se absorba se va a tener que administrar Entonces vamos a
ver las distintas vías de administración vamos a empezar con las enterales que son aquellas en las que el medicamento se administra a través del tracto gastrointestinal tenemos en primer lugar la vía oral que presenta ciertas ventajas Como por ejemplo que presenta fácil administración eh También existe la posibilidad de autoadministración es decir el paciente por sus propios medios puede tomar ese fármaco y además tiene un bajo riesgo de infecciones Sí Dentro de las desventajas eh podemos decir que eh es una vía que presenta variabilidad en la absorción por el efecto del primer paso hepático del cual
vamos a hablar en un ratito además eh tiene un retraso en el inicio de acción es imposible utilizarla en pacientes con deterioro del sensorio y por ejemplo en un estado de inconsciencia No no vamos a poder utilizar esta guía e el sabor de por ejemplo los comprimidos pueden ser un tanto desagradables eso también va a dificultar su su adherencia al tratamiento y también va a haber una dificultad en la administración en pacientes por ejemplo que tengan náuseas y vomitos sí otra de las vías enterales va a ser la vía sublingual que como ventajas Presenta una
rp de absorción eh Y un inicio de acción rápido eh la absorción es predecible eh eso también es una ventaja importante Por ejemplo la comparación de la era via oral eh una ventaja importante de esta vía es que no tiene efecto de Primer paso hepático sí Y además es útil en pacientes con imposibilidad deglutir porque justamente se coloca sublingual es decir debajo de la lengua y no necesitamos que el paciente degut ese comprimido eh Como desventaja encontramos que es limitada para ciertos fármacos esto quiere decir que no todos los fármacos los podemos administrar de manera
sublingual eh Y al igual que la vi oral puede tener un sabor desagradable Tenemos también dentro de las vías enterales la vía rectal que suele presentarse en forma de supositorio eh Como ventajas lo que tienes que evita el primer paso hepático s ya que los fármacos pasan directamente a la circulación sistémica a través del plexo hemoral medio e inferior que drenan directamente en la vena caba inferior sí e presenta también una rápida absorción es útil en pacientes que están en estados de inconsciencia o con vómito y también el niño como desventaja encontramos que bueno puede
llegar a ser incómodo o puede haber cierta resistencia por parte del paciente también existe la posibilidad de expulsión del medicamento e en este caso Presenta una absorción que es un tanto más variable y también es limitada a cierto fármacos en cuanto a los a las vías de administración que son parenterales eh podemos decir que son aquellas en las que el medicamento se administra directamente en el sitio de acción evitando el tracto gastrointestinal eh En este caso tenemos la vía endovenosa eh que como ventajas presenta que tiene una absorción y un indicio de acción rápido y
completo e es útil en caso de emergencia y en Casos de deterioro del sensorio S porque está actuando directamente en el sitio de acción e por otro lado evita el efecto de Primer paso hepático Esto es algo que vamos a retomar en uno de los videos que eh vamos a ver más adelante sí como desventajas presenta eh que eh requiere capacitación para la administración no cualquiera puede administrar un fármaco por via end venosa Así que necesitamos personal que esté capacitado para esta tarea por el otro lado puede haber riesgo de infecciones porque en este caso
Estamos rompiendo la Barrera cutánea por lo que puede haber infecciones en la piel o en otros tejidos también puede haber Dolor e o molestias en el sitio de inyección sí tenemos también eh la vía subcutánea la vía intramuscular y la vía intratecal que va a implicar la administración directamente en el espacio sunoo del Canal espinal o en los ventrículos cerebrales lo que permite que el fármaco llegue directamente al sistema nervioso central bien por último tenemos las vías de administración consideradas tópicas que van a implicar la administración sobre la piel o sobre membranas mucosas para su
absorción puede ser en forma de parches en forma de crema geles aeros eh Por ejemplo en el caso de los ojos y en los oídos se pueden utilizar en forma de colirio o de gotas óticas respectivamente sí eh Como ventaja presentan que eh se pueden administrar directamente en el sitio de acción lo que minimiza los efectos adversos sistémicos e y como desventaja pueden generar irritación local eh pueden requerir aplicaciones frecuentes en algunos casos y también eh tenemos una absorción que puede llegar a ser errática o impredecible en ciertas áreas de la piel sí tenemos por
ejemplo acá la dérmica la nasal la inhalatoria que va a ser aquella que se administra directamente en los pulmones Presenta una absorción rápida eh la desventaja que tiene esta í de administración Es que requiere dispositivos específicos para la administración como ya vamos a ver eh En algunos eh trabajos prácticos que se vienen más adelante y también requieren de una buena técnica Sí después Tenemos también la administración álmica que se administran digamos gotitas en colirio eh tenemos la viación vaginal que puede ser por ejemplo en forma de óvulo la transdérmica y la ótica bien Vamos a
hablar ahora un poco de Primer paso hepático Los fármacos que son absorbidos en el tracto gastrointestinal llegan al hígado a través del sistema Porta y sufren una primera metabolización por enzimas hepáticas antes de alcanzar la circulación sistémica recordando un poco lo que habamos mencionado anteriormente un fármaco alcanza la circulación sistémica cuando llega a las venas pulmonares Sí este proceso por el cual los fármacos sufren esta primera metabolización se denomina primer paso hepático y determina que si un fármaco es administrado por vía oral una parte de él será metabolizado en el hígado por lo que del
total solo una fracción podrá ser útil terapeutica ente sí podemos decir entonces que el primer paso contribuye a la eliminación presistemica que es uno de los factores que condiciona la biodisponibilidad del fármaco más adelante vamos a volver sobre este concepto Pero podemos definir como fármaco biodisponible a aquel que llega la circulación sistémica luego de su absorción y después de haber pasado por los procesos de eliminación pres sistémica
