Oi pessoal tudo bom na aula de hoje a gente vai trabalhar temática de fármacogenética que hoje a gente vai ver alguns conceitos relacionados à fármacogenética e também a fármacogenômica a gente vai entender o que que é fármacocinética e a fármacodinâmica e vamos ver também um pouco sobre reações adversas a medicamentos e a importância da fármacogenômica então compostos exógenos sintetizados ou naturais são administrados para alcançar no nosso no nosso organismo efeitos é específicos e todos eles eles sofrem o que a gente chama de biotransformação ou seja eles passam pela absorção a metabolização a distribuição e a
eliminação essa Bio transformação ela varia entre os indivíduos quanto a eficiência e a velocidade que isso acontece Além disso também pode variar entre os indivíduos a resposta desse indivíduo dessa desse indivíduo tem essa droga Então se por exemplo é uma enzima ou se é um receptor de uma proteína qualquer como que ele vai agir a esse medicamento que está sendo aí ministrado o estudo das variantes genéticas individuais que modificam as respostas humanas em agentes farmacológicos é denominado de fármacogenética e avaliação de ação de muitos dos genes que atuam simultaneamente nessas respostas é a fármacos dinâmica
Então a gente vai utilizar esses dois termos eles são mais ou menos a mesma coisa antigamente utilizava mais o termo de farmacogenética porque Justamente a gente analisava é uma quantidade menor de genes nessa resposta farmacológica mas atualmente com a disponibilidade de novas tecnologias e engateamento a gente vai falar mais em fármacogenômica então vários genes atuando é nessa resposta os medicamentos que a gente vai ver nessa aula também trata-se de uma resposta complexa então a resposta de cada indivíduo a produtos químicos é determinada pelo menos em parte aí por polimorfismos em genes que controlam as vias
de bio transformação e Alvo do produto então a gente viu ali anteriormente né que podem ser vários fatores aqui relacionados E essas variações podem estar em qualquer uma dessas etapas o teste genético para polymorfismos Associados a essa variação do metabolismo ou eficaz de fármacos pode levar aí a melhores predições da resposta de um indivíduo a essa droga e pode reduzir também a incidência de efeitos colaterais relacionados a essa droga também então o estudo de muitas diferenças entre indivíduos em como eles respondem aos fármacos por causa da variação alérgica no genes que afetam o metabolismo a
eficácia e toxicidade aos medicamentos faz no tratamento os medicamentos e as reações adversas elas ocorrem pelo menos aí mais de dois milhões de casos em todos os anos nos Estados Unidos e podem levar inclusive assim em um mortos também é um dado lá dos Estados Unidos o desenvolvimento de um perfil genético ele prevê a eficácia toxicidade ou a reação adversa ao medicamento e tem benefício imediato ao permitir que os médicos possam escolher o medicamento para o qual o paciente irá se beneficiar sem riscos ou Decidir sobre uma dosagem que vai ser mais segura a terapia
adequada e que minimize aí complicações envolvidas Então essa tabela ela mostra as combinações de dados né que falam relato em pelo fdai de combinações de higiene com fármacos então para essas genes e fármacos aqui a gente já existe já conhece informações a respeito da dosagem mais adequada a respeito da toxicidade então há duas maneiras pelas quais a variação genética afetando a terapia medicamentosa pode ser agir né A primeira é a farmacocinética que é justamente o efeito da variação aí na taxa de como esse indivíduo ele absorve metaboliza transporta e discreto seus medicamentos os seus metabólitos
a segunda é a variação que afeta a fármacodinâmica é a variação ali que observa as diferenças na forma que o organismo Responde ao medicamento Então a gente vai ver cada uma delas agora em detalhes Então vamos ver agora um pouquinho aqui sobre a variação na resposta da farmacocinética tá então eu trouxe o exemplo da família de proteínas do citocome p450 que é uma grande família que engloba mais ou menos 56 enzimas funcionais diferentes cada uma delas é codificada por um gene CIPE que a gente chama específico essas proteínas elas são agrupadas e mais ou menos
20 famílias e três elas são bem importantes no quesito metabolização dos fármacos que é a família cip1 CIPE dois e três essa figura aqui ela mostra as seis proteínas responsáveis por 90% do metabolismo de todos os fármacos e todas elas aí são ou cite dois ou cipi então aqui por exemplo 43% da metabolização de todos os fármacos ocorre pelo cip III A4 essa proteína aqui e assim por diante né aqui temos as outras dessa família para muitas medicações a ação de um citocomo citocromo p450 é justamente iniciar o processo de desintoxicação através de uma série
de reações que tornam esse fárma com menos ativo e mais fácil de ser excretado até aquele processo de biotransformação já para outros fármacos que nós chamamos de profáticos a ação dos das proteínas da família cip 400 p450 justamente pegar esses que são inativados e ativar fazer esse primeiro essa primeira ativação para que daí ele possa fazer a ação justamente no organismo que é necessário aqui essa tabela ela mostra Justamente a variação de um dos genes que é esse aqui cip dois de seis existem alguns alelos aí que podem ser combinados para nos indivíduos com esse
Gene é muitos do genesype São altamente polimórficos com alelos que resultam em atividade enzimática ausente aumentada ou diminuída e isso vai afetar diretamente a taxa em que muitos medicamentos são metabolizados é com consequências aí funcionais sobre o como o indivíduo vai responder essa tratamento medicamentoso então vejam aqui né se o indivíduo ele por exemplo tem em um dos cromossomos o alelo para esse higiene que do tipo selvagem e no outro cromossomo também possui o alelo do tipo selvagem a gente vai dizer que para determinado fármaco né Por Farma com a por exemplo ele vai ser
um metabolizador normal já para esse caso aqui quando o indivíduo ele tem um Alelo por exemplo que vai causar ali uma redução na sua metabolização que a gente chama aqui de reduzido uma ação reduzida daquele daquela proteína e no outro cromossomo isso tá por exemplo ausente se ela é de produção dessa proteína nem existe né Tem alguma modificação alguma variação polimórfica que faz com que ele não consiga produzir essa proteína de forma adequada a gente vai dizer que para esse fármaco esse indivíduo é um metabolizador lento Tá então a gente consegue aí por conta da
variabilidade genética classificar esses indivíduos com relação a determinados fáceis é o que mostra justamente essa figura aqui tá então aqui a gente tem três indivíduos diferentes o indivíduo a seria um metabolizador lento o indivíduo B um metabolizador normal e o indivíduo C um metabolizador ultra rápido Lembrando aqui que a gente está falando especificamente de algum fármaco determinado tá não é que não quer dizer que o metabolizador lento seja lento para todos os fármacos tá claro que se a gente pensar naquela naquele primeiro gráfico que a gente viu antes aqui né que a maioria da metabolização
acontece por poucos genes a gente pode prever que uma variação um gene como esse que é bastante importante no papel da metabolização vai afetar diversas interações com os fármacos mas não necessariamente a regra que todos sejam afetados tão aqui nesses gráficos eles estão mostrando justamente aqui nessa linha aqui do eixo X que o medicamento ele foi sendo colocado de tempo em tempo né no organismo Então vamos pensar aqui cada medicamento tem uma posologia específica ou de 12 em 12 horas ou de 8 em 8 horas tá então para todos os três indivíduos Esse tempo é
o mesmo tá então Digamos que seja 12 em 12 horas então aqui o indivíduo recebeu um medicamento 12 horas depois receba novamente 12 horas depois recebeu novamente tá e a mesma coisa vale para os outros indivíduos e vejam aqui as diferenças tá esse primeiro indivíduo aqui que é um metabolizador lento ele recebe esse medicamento ele não consegue metabolizar totalmente e aqui 12 horas depois ele ainda tem um nível sérico do fármaco no seu organismo então ele ainda não conseguiu né eliminar totalmente metabolizar totalmente esse fármaco novamente se a gente pensar aí em comum ele vai
tomar uma indicação 12 horas depois novamente e assim por diante então ele vai a cada 12 horas acumulando um pouco mais aí desse medicamento e chega um momento que esse metabolizador lento ele vai estar com níveis aqui que são considerados tóxicos para o organismo né ele não consegue metabolizar aquele medicamento é nesse período de tempo que é o período padrão desse medicamento o metabolizador normal a gente já não vê esses cenário a gente vê que ele consegue metabolizar e 12 horas depois ele vai receber novamente o medicamento vai metabolizar para depois 12 horas depois recebidamente
de novo tá e o metabolizador ultra rápido é justamente o contrário ele metaboliza esse medicamento de forma muito rápida então acaba com medicamento antes de receber a próxima dose que o que ocorreria normalmente 12 horas depois tá esse metabolizador ultra rápido não consegue fazer a ação do medicamento não consegue ter ação no medicamento no seu organismo então esses diferentes perfis aqui são justamente dados aí por diferenças variantes genéticas desses indivíduos vou dar um outro exemplo aqui sobre essas variações e a importância dessas variações e da gente saber os perfis individuais né Com relação essas variantes
esses diferentes de variantes eles podem trazer consequências bem graves quando a gente está falando de alguns medicamentos específicos tá a codeína por exemplo é um fármaco narcótico fraco que exerce um efeito analgésico quando ele converte né quando é convertido em morfina um metabólito bioativo que potência que tem uma potência e 10 vezes maior do que a codeína Então aqui tem justamente essa figura mostrando isso a gente tem aqui a codeína acontece a metabolização dela para morfina quem faz essa metabolização é a proteína gerada por esse Gene aqui o cip2 D6 tá então a gente tem
que indivíduos lentos que são portadores por exemplo de um Alelo que leva a perda de função nessa proteína eles não são capazes de fazer essa conversão de codeína para a morfina então ministrar a codeína para esse indivíduo não vai trazer o mesmo benefício que é esperado que é justamente aqui a ação da morfina que tem uma potência 10 vezes maior do que da codeína já os metabolizadores que a gente chama de ultra-rápidos tem um problema contrário eles vão fazer essa metabolização aqui de forma muito rápida e eles podem inclusive acabar se intoxicando com pequenas doses
de codeína eles vão poder aí se intoxicar com níveis grandes de morfina porque eles conseguem metabolizar isso de forma bastante rápida Então existe também a variação populacional quando a gente fala nesses genes específicos aí de metabolização de fármacos essa tabela mostra justamente isso a gente falando né que ainda do cip 2d6 que é o que a gente viu que converte a codeína para morfina existe uma variação desse Gene com relação às populações mundiais então vejam aqui que essa aqui é a frequência tá de metabolizadores lentos por exemplo é com relação a esse Gene aqui na
África Subsaariana 3,4% são metabolizadores lentos na população caucasiana 7,2 são metabolizadores lentos enquanto que na asiática por exemplo só 0,5% então tá aí também a importância da gente conhecer a frequência desses dessas variantes que influenciam aí na farmacocinética entre as diferentes soluções e isso também é importante na conduta médica o médico ele vai poder opinar com relação ao medicamento Se ele souber por exemplo a etnia do indivíduo que ele está atendendo agora falando sobre a farmacodinâmica tá então eu trouxe aqui um exemplo que é da hipertermia maligna essa doença é uma condição autossômica dominante rara
em que pode haver aí uma resposta adversa marcante administração de alguns analgésicos inalatórios usados como mente como o alotano e também relaxantes musculares despolarizantes como açougue Celina Colina então o que que acontece nessa doença tá logo após a indução da anestesia os pacientes eles desenvolvem uma febre é com risco de morte uma febre muito alta também tem bastante contração muscular prolongada e um estado hipercatabólico que a gente chama tá até que tem uma figurinha mostrando isso né 41 graus ou mais aqui caracteriza justamente essa doença tá a normalidade fisiológica ela é dessa doença ela é
explicada aí com uma elevação do cálcio ionizado no sarcoplasma do músculo então todas as células musculares fica lá dentro do sarcoplasma que é uma organela alojado o cálcio então isso aqui ocorre um aumento e Esse aumento leva aí a rigidez muscular elevação de temperatura corporal ruptura rápido do músculo e outras anormalidades inclusive gerando levando podendo levar a morte tá essa condição a hipertermia maligna é uma das causas mais comuns de morte durante analgesia tem uma incidência e mais ou menos de uma a cada 50 mil adultos e pode ser um pouquinho maior inclusive em crianças
tá não se sabe porque as anomalias de manipulação de cálcio do músculo encontradas na nas mutações de um gênero específico aí ou outros tornam um músculo sensível a esses analgésicos a hipertermia maligna ela é frequentemente associada Justamente a uma mutação nesse Gene que é o r y R1 que codificam um canal iônico aí de cálcio intracelular lá dentro do Sartor sarcoplasma mutações nesse Gene representam apenas cerca de Metade dos casos de epidemia maligna e até agora já foram identificados em outros cinco outros lotes podem estar relacionados a isso agora falando um pouquinho sobre reações adversas
a medicamentos tá 75 a 80% dos eventos adversos são causados aí por toxicidades a medicamentos previsíveis não imunológicas como overdose causadas aí por erros de medicação problemas como doenças hepáticas e renais e também é interessante a medicamentosa tá vários medicamentos aí sendo administrados ao mesmo tempo o restante aqui de 20 a 25% dos eventos adversos são causados por reações imprevisíveis a fármacos desses de 25 a 50% são ocasionados aí por reações de hipersensibilidade medicamentosa verdadeira mediada por ige incluindo na filaxia fatal caracterizada por início súbito de edema laríngeo levando a oclusão das vias aéreas hipotensão
acentuada e arritmias cardíacas E o restante aqui de 50 75% São reações imunes determinadas geneticamente que se manifestam com grandes como grandes danos aí a pele a mucosas conhecidas aí como assim não me diz Steven Johnson e a sua forma mais grave extrema que a necrólise epidérmica tóxica então aqui eu trouxe algumas imagens justamente da necrose epidérmica tóxica ela é bastante Rara Mas é uma reação adversa a medicamento bastante grave e que provoca o desdondamento de grandes partes da pele e traz uma taxa de mortalidade bastante acentuada de 30 a 40% geralmente por conta de
infecções decorrentes a essas lesões há uma forte correlação entre medicamentos particulares e certos alelos da família que a gente chama de hla que são os antígenos leucostais humanos tanto para necrolise epidérmica tóxica quanto para síndrome de Steve Johnson já há vários várias variantes já foram associadas trouxe aqui um exemplo tá indivíduos que tomam por exemplo o retroviral abacavi que é para a gaveta tratamento de HIV e que tem esse Alelo aqui o hlab é 5701 eles têm um risco aumentado de 50% para síndrome de Steve Johnson e 50% também para a necrolise epidérmica tóxica enquanto
que aqueles que não tem comparado né aqueles que não possuem esse esse Alelo aqui tá então a tipagem hla para diversos medicamentos é uma tipagem que é necessária faz parte de um padrão de cuidados Antes de iniciar um tratamento medicamentoso por exemplo como o abacavi quero reiterar essa informação aqui farmacos de nome com farmacogenética é um traço complexo então quando a gente está analisando um perfil genético de uma pessoa de uma população para determinado medicamento a gente tem que pensar que são vários genes que vão estar atuando em conjunto né E além disso outros fatores
ambientais como a gente viu a interação medicamentosa pode ser um fator importante Nesse quesito então a maioria das respostas a fármacos também é um traço complexo tá um medicamento ele pode ter seu efeito diretamente ou através de metabólitos mais ativos cada qual pode então ser metabolizado por diferentes vias e exercer seus efeitos em vários alvos variantes em mais de um óculos podem interagir de forma energética ou antagônica para ou reduzir a eficácia de um fármaco para ou aumentar ainda os seus efeitos tóxicos então quando a gente está falando em fármacogenético a gente tem que levar
muitas coisas em consideração vários genes e vários fatores ambientais envolvidos é necessário um perfil farmacogenômico abrangente que leva em conta diversas variantes genéticas bem como os alelos ambientais os efeitos ambientais incluindo outros fracos para que o seu Impacto Global aí sobre os resultados do terapia medicamentosa Antes de a gente ter informações altamente precisas e preditivas com relação à terapia medicamentosa Então se um perfil a farmacogenômico for preditivo da resposta aos medicamentos ele pode prever a eficácia ou os efeitos colaterais a medicação e o indivíduo antes que esse fármaco seja administrado e pode identificar aqueles pacientes
que devem ser tratados de uma forma mais agressiva ou menos e monitorados para ter a certeza de que o medicamento vai atingir os níveis terapêuticos e o objetivo do tratamento o objetivo final é que os pacientes recebam melhor forma quando a Dose Certa e evitar os efeitos colaterais potencialmente perigosos Então se ter um perfil de farmacogenólico nesses casos é fundamental Nesse quesito trouxe agora algumas perguntas para a gente trabalhar essa temática então a farmacoginômico utiliza informações sobre a variabilidade genética individual para melhorar a eficácia terapêutica e diminuir os potenciais efeitos adversos dos medicamentos vamos fazer
nem muito suspense a gente viu durante essa aula isso é verdadeiro a farmacogenômica é uma área de atuação da genetica médica que reconhece essas variabilidades entre os indivíduos e entre as populações também para a aplicação dos determinados tratamentos medicamentos outra questão aqui a forma conscinética diz respeito às diferenças com que o organismo Responde ao medicamento falso tá isso é a fármacodinâmica a taxa de metabolização e a inscrição sim é que pode ser atribuída aqui a farmacocinética tá como resumo dessa aula a gente viu que o estudo das variantes genéticas individuais que modificam as respostas humanas
em agentes farmacológicos é determinado farmacogenética avaliação de muitos genes que atuam simultaneamente é a farmacogenômica a resposta de cada indivíduo a produtos químicos é determinada pelo menos em parte por polimorfismos higienes que controlam as vias de bio transformação e também os alvos do produto químico os alvos terapêuticos é receptores ou enzimas que sejam o teste genético para polimorfismo Associados a variação do metabolismo ou eficácia de fármacos pode levar a melhors predições de resposta de um indivíduo a drogas e pode também diminuir reduzir essa incidência de efeitos colaterais relacionados a ela essas foram as referências utilizadas
para elaboração dessa aula e até mais
