Aula 5 - Teoria do Envelhecimento por Ação de Radicais Livres - Parte 1

e a ch 3137 mecanismos biológicos envelhecimento teorias do envelhecimento por ação de radicais livres e essa teoria de uma forma resumida ela sumir que o DNA ele é alvo de lesões ele Alvo do de radicais livres como radical hidroxila que pode causar lesões na fita essas pressões elas vão se acumulando ao longo do tempo e produzindo o fenótipo diferente e quanto mais lesões mais diferente fenótipo Então essa mudança de fenótipo impacta a formação das rugas por exemplo a modificação da pele seria em função de radicais livres danificando biomoléculas não só o DNA Nemo sem a

um exemplo aqui sendo assim os objetivos das aulas são um definir radicais livres e conhecer sua mecanismo de Formação mediado por radiação ionizante como tudo isso nasceram a conhecer os efeitos dos radicais livres sobre o DNA lipídios e proteínas das células conhecer os mecanismos de defesas celulares contra os radicais livres e entender a importância dos antioxidantes e seu potencial terapêutico no envelhecimento causado por radicais livres o que postulou a teoria do envelhecimento por radicais livres quem possuir essa teoria foi tem Harmony em 1956 a ele escreveu um artigo chamado é jeans a Siri based on

free radicals and radiation chemistry envelhecimento uma teoria baseada no radicais livres e química de radiações arma trabalhava ele prestava consultoria a em usinas atômicas nos Estados Unidos e é óbvio que naquela época já se sabia que a exposição à radiação e envelhecia mais rápido e também já se sabia que radicais livres se formavam na presença de radiação Ele tem ele começou achar que o envelhecimento natural também era causada pelos mesmos radicais livres similares aos formados pela radiação Tá bom mas o que são e como são formadas radicais livres radicais livres eles pelo menos formados por

radiação ionizante eles são produtos seguinte forma isso aqui é um átomo neutro tem um átomo neutro o átomo que na última camada tem oito ou 2 litros Isso aqui é um feixe de radiação ionizante pode ser por exemplo raio-x quando fez radiação ionizante encontre-se átomo parte da radiação é parcialmente Observe absorvida EA outra parte ela vai conferir energia para os elétrons da última camada fazendo com que um elétron seja rejeitado então a radiação interagiu com o átomo um elétron foi ejetado esse átomo ficou carregado mais importante que isso mais importante que eu produzir elétrons livres

é o fato de que o átomo agora ele tem um elétron desemparelhado e obrigado átomos com elétrons desemparelhados são altamente reativos quimicamente bom então esse ato positivamente carregado ele tem mais uma propriedade que essa reatividade bom o que que tem mais em um ser vivo a água então a água ela também poderia interagir com radiação ionizante estão explicando porque que as pessoas expostas à radiação e nos envelhecem mais rápido e quando ocorre isso a uma separação na água não é uma partição o que que acontece eu tenho uma ligação química entre o oxigênio hidrogênio né

são duas ligações na água h2oh uma dessas ligações foram piddac E aí eu fiquei com um elétron no átomo de hidrogênio e outro elétron no átomo de oxigênio mas aqui na verdade ele tá preso no com outro oxigênio formando um Radical Livre hidroxila é esse Radical Livre extremamente tóxico isso aqui é um site caseiros mais tóxicos e ele tem uma meia-vida de 10 anos o segundo 10 - 9 segundo não segundo ele é muito rápido entendo esses minha vida para escala de tempo que Nós ligamos aqui mas para escala de tempo das coisas que ocorrem

as reações químicas ele é relativamente longo longevo demora bastante para se decompor ter comprando para reagir Oi mas como é que eu sei que os radicais livres eles de fato podem levar ao envelhecimento bom O que você pode fazer por exemplo pegar uma população de rato pegam 100 ratos exponho eles a radiação e veja se isso é capaz de fato de envelhecer essa população é bom esse é o resultado desse experimento e aqui eu tenho em bolinha radiação ionizante não tinha 100 animais né que eu trazendo a sobrevivência dos animais vivos após um certo tempo

e aí no tempo igual a zero eu exponho os animais radiação lá e tiro afasta eles radiação e acompanho os animais Sobreviventes ao longo do tempo e aí o que você vê que em 30 dias é a minha população de 100 animais desapareceu é isso daqui é uma curva de longevidade é sempre assim estuda-se longevidade não não divido você quer estudar de fato isso você vai estudar a longevidade para população de indivíduos E aí: importantes surgem aqui é esse que a longevidade máxima da população e a cinquenta por cento de sobrevivência eu tenho a longevidade

média Então significa que me mais ou menos 11 dias eu tinha cinquenta por cento da população de animais já mortos E como eu sei que foi um Radical Livre da radiação ionizante que matou os animais sempre eu em cubo os animais né com anti-oxidante então depois da radiação eu dou um antioxidante para eles e esse antioxidante que ele faz ele sequestra os radicais livres né aí quando você olha aqui a população de animais eu tenho uma população maior após 30 dias aqui morreram poucos animais da minha população Então como antioxidante sequência acho que é o

nível sei que foi o Radical Livre que fez declinando a população que ontem oxidante sozinho ele não faz nada então no meu controle só para mostrar que o antioxidante ele não tem nenhum efeito sobre a longevidade da minha população nesse período aí de 30 dias tão nessa forma de monstros que radicais livres que envelhecem populações animais são expostos a elas e que eu posso a tratar esses animais com antioxidante total e fica uma dica se você um dia fui visitar Angra 1 2 3 lá você toma vitamina C é porque se tiver algum casamento Você

tá se cuidando e o que os radicais livres causam nas células bom esse é uma representação de uma célula para você vir aqui destacado o núcleo dentro do núcleo o DNA e aqui tá o citoplasma e os controle a membrana plasmática os radicais livres eles causam que a gente chama de efeito indireto então radiação ionizante vai que levar a molécula de água geral Radical Livre hidroxila que ataca o DNA e outra coisa que pode acontecer é que lembra que a radiação ionizante ela consegue retirar elétrons da última camada esses elétrons aquele Eletro que ficou com

o hidrogênio não lembro que ficou um aqui no he-1 aqui esse elétron ele pode ser facilmente capturado pelo oxigênio oxigênio que a gente respira e vira um outro Radical Livre que eu vou falar mais adiante que é o íon superóxido bom então tudinho outro Radical Livre Radical Livre pode atacar também o DNA Então o que vai acontecer esse DNA será modificado pelo radical velho o Daniel mas ficou tem outro nome isso alinhar multado sabe tão radicais livres causam mutações no DNA nuclear e é o acúmulo dessas mutações vai levar o fenótipo conhecido como envelhecimento os

pássaros têm defesas e não eliminam as mutações no DNA e não elas não estão indefesas agora eu quero fazer um antes de prosseguir aqui deixar bem claro o mecanismo de proteção das células ele serve para qualquer tipo de lesão ao DNA eu não estou falando mais de radiação ionizante eu vou pegar uma outra radiação e mostrar que as ela protege contra as radiações Mas isso também vale para radiação ionizante então aqui o seguinte São pessoas que foram irradiadas como trabalho então pode ser por exemplo pessoas expostas ao sol crianças adultos e idosos e aqui tá

o percentual restante de lesões no DNA após a exposição então eles são expostas por um período lá sei lá uma hora e é você vai coletando amostras e contando as lesões nas células então que você veio aqui é que horas após a radiação você vê que o número de lesões nas células dessas pessoas diminuem ou seja tem alguma coisa ativamente reparando o DNA Observe também que nas crianças reparem extremamente eficaz ele é menos eficaz em adultos e muito ruim em relação nas crianças aqui mas vamos parecer os adultos nos idosos então isso indica também que

essa capacidade de reparo e é lá modifica com o envelhecimento então a pessoa ficar suscetível a essa acúmulo dessas lesões porque ela não tem mecanismo que cuide disso daí nós vimos isso daí na querido vendo ar aquela teoria evolucionária né E que ele dizia que a força da seleção natural declina com a idade tá muito claro isso daqui pode ver aqui a força é muito grande e aqui a força vai caindo à medida que fica mais fera tá bom porque porcentagem de dano remanescente diminui em função do tempo após radiação Porque tem uma ação ativa

da célula lá seria o reparo Então vamos falar dele é um dos mecanismos é para ganhar existem vários eu vou citar um para que você tem uma ideia do que é o mecanismo de reparo então aqui eu tenho uma fita de DNA e tem o erro aqui né Adelina parei parei o quê citosina e geralmente Adelino para ir combina com de Minas compre citosina e guanina Então tem que trocar isso daqui então o que acontece Essa foi a fita recém-sintetizada então essa fita que foi sintetizado errado eu tenho que trocar esses e por um p

essa fita molde e esse reconhecido pelas proteínas msh6 msh2 em seguida uma enzima chamada endonuclease mlh1 ela vai abrir aqui isso aqui e uma DNA de case ela vai ajudar desenrolar o rei lear o DNA desculpa e o médico nuclear ele vai retirar o DNA com problema então vamos lá olha aqui ó Eu reconheci a lesão trolls endonuclease que vai crivarque aqui E esse nucleares ela vai degradar essa parte deixando a fita mal de intacta e agora eu posso sintetizar uma nova fita uma fita correta então quem vai fazer isso é DNA polimerase e depois

eu ligo para DNA ligase atrapalhado com te Então está tudo bem então isso é um dos mecanismos que estava correndo ali no idoso no adulto e na criança tá bom e agora Olhando mais uma vez para isso eu sei que eu já falei isso mas vamos ver se você tava talvez prestando atenção na situação aí aqui conclusão você pode chegar em relação à eficiência do reparo em função da idade do indivíduo eu acho que você viu né percebeu isso que o que tá acontecendo aí aqui na criança é muito maior que no adulto que no

idoso e isso tem a ver com a redução da força da seleção natural Então essas duas mensagens são importantes disso daí que também vale para exposição à radiação ionizante e qual o tipo de indivíduo estará mais propensa a desenvolver câncer você não tem dúvida dizer que é o idoso e de fato nos idosos a propensão a câncer elevada agora se isso é verdade Ah se eu tivesse uma curva de a frequência de câncer na população ao longo das idades eu vou ter uma reta ascendente quanto mais velho maior à tarde certo compare essa conclusão com

que você raciocinou aí então aqui eu mostro a incidência anual por a cada 100 mil pessoas aqui idade então você vê que para vários tipos de câncer por exemplo né o câncer de pele né eu tenho a frequência baixa incidência baixo aqui na sua idade e à medida que eu vou olhando pessoas mais idosas da população excelência maior E isso também ocorre com todos os outros tipos de cânceres mais legal aqui dessa figura consegue mostrar para você qual é o câncer que tem um comportamento mais insidioso né no qual seria próstata naquele ele começa na

fase tardia mas ele sobe muito rápido bom então esse ilustra que nos indivíduos em que o reparo sem a não está funcionando muito bem acumulamos se lesões aí uma coisa interessante seria você tentar mostrar por exemplo já que a teoria do envelhecimento práticas livros que os radicais livres produzidos isso temos trabalhos que apresentam esses resultados é uma coisa importância do mecanismo de reparo é que ele consegue resolver esse problema aí mas tem como a gente fazer uma pergunta que estende isso né O que que aconteceria se uma pessoa tivesse problema no reparo ou na replicação

do DNA Então você imagina Não repare é essencial para consertar esse erro e se a pessoa tem problema no reparo as mutações acumulam volta preferido medawar gravar disse que o acúmulo de mutações leva ao envelhecimento então indivíduos que acumulas em tentação eu conseguiria ver até um um envelhecimento precoce e Eu conheço a síndrome de Werner síndrome de Werner é um a síndrome altos uma doença autossômica recessiva então ela não é Nossa informação sexual tamos autossômicos e em geral a surge quando eu tenho um casal heterozigoto e eles têm uma prole e 25 porcento dessa prova

e vai ser a resina resina então aqui aí maiôs para razão azinho azão azinho ponto cruz vai dar isso esse aqui é normal esses dois são portadores mas eles não são afetados assim como os pais e esse é o duplo recessiva é afetado e esse é o fenótipo essa paciente com 15 anos e essa paciente com 48 anos e é pensa nas pessoas com 48 anos que você conhece pensa nas pessoas orientais e 48 anos que você conhece Com certeza não tem esse fenótipo Esse é um fenótipo de uma pessoa que já tá com 70

anos bom então a síndrome de Werner ela causa o envelhecimento precoce e ela se deve a uma mutação em uma helicase que está codificada por esse Gene wrn eu vou retornar um pouco os slides olha aqui DNA helicase essa ele caso é necessário para poder desenrolar esse DNA e fazer essa clivagem que a remoção do que tá errado então um problema na reckitt ele casa e leva envelhecimento precoce um problema no reparo do DNA leva envelhecimento precoce E como tá a buscar os livros se formam no interior das células isso é importante muito importante acho

que talvez se você entender bem isso eu teria contribuído bastante para sua formação só de cargas Livres eles reagem com compostos orgânicos e são três reações importantes aqui tá a primeira reação a chamada reação de iniciação Então tem um composto orgânico o que você quiser lhe pediu proteína DNA carboidrato mas em geral essas coisas acontecer muito mais com os vídeos com DNA com as proteínas e essas coisas reagem com o oxigênio eu tô oxidando literalmente o composto no essas oxidações elas podem ser estimulados por exemplo a presença de cátions metálicos como por exemplo em um

cobre dois mais então quê que acontece e eu tenho formação de um peróxido que esse ho2. E de um Radical Livre que tem um composto orgânico então vez ele sentiu bem aqui né aqui eu tenho um par eletrônico não quer comparado por compartilhado por esses dois um elétron veio para cá o próximo né e ficou ho2 e esse outro é tão ficou aqui então formei dois radicais livres logo no começo reação de iniciação bom eu disse que esses caras aqui eles são altamente ativos eles vão reagir com alguém como na vizinhança de onde isso se

forma eu tenho muita molécula é por exemplo DNA NH porque ainda de vídeo isso pode reagir com essas moléculas vizinhas que pode ser por exemplo também uma molécula de oxigênio então aqui o meu radical Air Zinho vai reagir com o 21 Oi e aí formando isso daqui esse aqui é o hidroperóxidos aqui é o que a gente chama de peróxido orgânico ro2 pontos isso é um Radical Livre bom então eu continuo com o mesmo de radicais livres isso virou isso e esse ainda tá lá eu tenho dois Radicais Livres é esse aqui que vai poder

fazer um bom estrago Né é mas essas coisas não vão ser formadas para sempre mesmo porque a quantidade dessas moléculas é limitada Então vai chegar um momento em que é é isso passa a agir com outras moléculas estão por exemplo me O peróxido orgânico pode reagir com uma molécula dessa daqui produzindo outra E aí eu tenho O peróxido orgânico formado isso aqui é menos reativo agora ele tem um hidrogênio né e ele é menos reativo mas ele é tão reativo quanto isso que as ele é perigoso também é mesmo já tive que esse pensa que

já está pronta para agir esse daqui não você tem que ter também e os metálicos para poder ajudar a decomposição disse Radical Livre e finalmente vem a terminação a terminação ocorre quando dois desses se encontram E aí eu tenho estabilização porque na última camada tem um dos elétrons sendo compartilhados então iniciação propagação terminação é óbvio que eu fazendo quantidade suficientes desse aqui não é pego esse farmsco eu já puro direto para terminação sem propagar mas isso a propagação a coisa possível se você levar em consideração que as moléculas se difundem pela célula então é essa

característica de difusão não vai permitir eu terminar tão cedo E é claro se eu tiver uma quantidade estúpida disso daqui sendo formado termina mais cedo mas em geral não é então isso acaba se difundindo e levando a propagação E aí esse cara aqui ele não vai reagir assim ele pode ele vai querer abstrair o hidrogênio informar O peróxido que é também perigoso mas essa mensagem daqui fica importante para você aqui saber que é o metal que vai ajudar a iniciar Então tem que ter muito cuidado com os metais presentes na dieta e qual é a

vida média desse Radical Livre aqui da propagação a vida média dele é de 10 meses segundos 10 a menos 3 10 a menos 3 segundos é um tempão porque isso dá tempo dessa molécula explorar por difusão vários compartimentos celulares e ao acaso afetar alguém decisivo como por exemplo um gênio não o DNA de um gênero quem não sabe que às vezes também eles vão acabar afetando as proteínas né como eu mostrei no slide anterior né proteínas lipídios e Eliana se você fizer um gráfico de proteínas oxidadas ao longo dos anos você vai ver uma coisa

assim tá concentração de proteínas ácidas aumenta com o tempo isso é porque essas proteínas foram convidados por ação de radicais livres mas o organismo ele consegue reduzir a quantidade essas proteínas oxidadas proteínas oxidadas relação são funcionais elas não não são úteis para célula Elas têm que ser de alguma forma removidas como a proteína ela vai reagir na presença de ATP com enzimas que vão colocar nela o bico Tina que essa bolinha roxa aqui é uma proteína também então eu vou colocar na minha proteína o que a gente chama de uma calda de pólio de quitina

é uma calda de Polly proteínas então peguei a mesma proteína liguei ela várias vezes e adicionei a minha proteína modificada qual é a vantagem disso agora essa proteína que está marcada EA sala consegue distinguir a proteína boa da proteína ruim então somente as proteínas assim serão degradadas em uma maquinaria chamada proteassomo tão proteção ele reconhece a calda the beach na proteína Entra lá ela hidrolisada me pertence pequenos e aminoácidos são usados para ciência proteica de outras coisas e é óbvio que isso daqui ligar o bitínia e fazer o proteção funcionar Depende de energia então se

ela tem que estar produzindo até pena e depois ubiquitinas liberadas da Que horas são recicladas para marcar outras proteínas com problema então resolvido mas é mas só que eu mostrava que o número de proteínas oxidadas aumentava com o tempo Então como que eu posso ter o proteassomo para resolver isso se as proteínas oxidadas aumentam com o tempo e na lembra muito bem que essa é a curva aí é disso que estou me referindo ó as proteínas oxidadas aumentando com o tempo mas eu tenho isso não tem alguma coisa que tá acontecendo a mais que não

está fazendo sentido bom explicação tá aqui e isso é a atividade protecional com envelhecimento só que você tem idades e anos e a criatividade proteção ao que você tem que atividade proteassomo aos 20 anos ela extremamente alta é até maior quando a pessoa bebezinho e e cai então ela vai chegar a um nível que ela a partir dos 40 fica mais ou menos estável e as 80 lá Karen então atividade proteasomal cai Você já viu uma curva caindo assim é aquela curva do meio da Vala que ele disse que a força da seleção deminui com

a idade é verdade isso ele tá mais uma vez você tá vendo que a força da seleção a força seleção repito né são os mecanismos que a sala atende lidar com esses problemas ela tá se perdendo se tornando menos eficiente com o envelhecimento