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vamos lá é natural e esperado é mais do que esperado que as primeiras alterações a serem estudadas foram alterações macroscópicas necessariamente o estudo pela busca de causas biológicas para transtornos de humor começou por Será que o cérebro é diferente um do outro será que quando é realizada a autópsia quando é realizada disseção do cérebro de alguém com transtorno bipolar e alguém que não tem o transtorno bipolar esses cérebros são diferentes claramente nós sabemos que não que não há essa alteração tão macroscópica dessa maneira Mas isso foi estudado há mais de um século atrás quando ainda

não tínhamos exames de imagem quando ainda não tínhamos a tecnologia atual a partir daí a partir do momento que se viu que não havia alterações mais grosseiras anatômicas será que existiam então alterações que são mais sutis que passamos a poder estudar a partir do desenvolvimento de ressonância magnética de ressonância magnética funcional inclusive nós temos grandes desafios quando estamos falando em estudos de neuroimagem e veremos que sim foram encontradas alterações estruturais em estudos de imagem porém com um grande desafio aqui que é inerente ao próprio que é inerente à própria pesquisa por imagem e ainda mais

quando estamos falando de pesquisas por imagem em alguém com o transtorno de humor por exemplo primeiro desafio estudos são extremamente caros e de difícil execução não são estudos baratos consequentemente nós temos amostras pequenas nesse estudo e terceiro desafio além da amostra pequena além de ser caro e de difícil execução terceiro desafio é o que é efeito da doença e o que é efeito do medicamento então quando estamos diante de uma alteração estrutural no cérebro evidenciada por um exame de imagem uma ressonância magnética Será que aquilo é causa ou consequência do próprio transtorno bipolar então é

difícil de estabelecer causalidade Ainda mais quando estamos falando de estudos com amostras pequenas como são os estudos de imagem Além disso nós temos muitas vezes conclusões contraditórias entre os estudos veremos isso por exemplo na questão de alteração estrutural da alteração estrutural da mla não temos um consenso na literatura temos inclusive estudos conflitantes cada um dizendo algo cada um falando algo oposto ao outro estudo e finalmente o último desafio para estudos de imagem que você precisa estar ciente ao ver os resultados é a maioria dos estudos de imagem no transtorno bipolar é realizada com pacientes em

depressão ou com pacientes eutímico por que isso pela Clara agitação inquietação imagina alguém uma pessoa em Episódio maníaco dentro de uma ressonância magnética isso é pouco prático devido a agitação psicomotora Provavelmente o paciente não ficará quieto por conta da sintomatologia apresentada então nós já temos um viis nesses estudos provavelmente não estamos falando ou é muito difícil executar um estudo com pacientes em Episódio maníaco estudos de imagem apesar de todos esses desafios nós temos sim alterações estruturais vistas por exame de imagem Lembrando que nós temos aí dois tipos de ressonância magnética lembrando do básico o o

lembrando do básico O que é uma ressonância magnética ele é um exame não invasivo que utiliza Campos magnéticos e ondas de rádio para gerar imagens detalhadas do interior do corpo humano se isso nos traz as imagens estruturais e temos a mais avançado que são que é e temos o exame mais avançado que é ressonância magnética funcional o básico novamente que detecta mudanças no fluxo sanguíneo cerebral para identificar quais áreas do cérebro estão ativas em um determinado momento então a ressonância magnética funcional ela tá analisando o fluxo sanguínio cerebral e vendo quais áreas estão mais ativas

menos ativas por exemplo já que quando a área quando já que quando a área do cérebro está mais ativa haverá um suprimento maior de oxigênio e nutrientes e um aumento do fluxo sanguíneo cerebral justamente para aquela área esse desenvolvimento da ressonância magnético funcional foi super importante paraa compreensão de mecanismos fisiopatológicos dentro do transtorno bipolar e vamos começar pelos estudos mais simples Que avaliaram mudanças estruturais consequentemente estamos falando de uma ressonância magnética a primeira alteração estrutural que foi vista que está associada ao transtorno bipolar é o aumento dos ventrículos laterais Esse aumento dos ventrículos laterais É

principalmente visto em pacientes com mais com mais tempo de doença Esse aumento dos ventrículos laterais É principalmente identificado em pacientes com múltiplos episódios de humor ao longo da vida então parece pelos estudos que há uma relação entre o aumento do número de episódios de humor e essa alteração do aumento dos ventrículos laterais e com o detalhe ainda mais importante e interessante há também uma correlação entre o maior número de episódios maníacos e o aumento dos ventrículos laterais quer dizer que essa alteração estrutural ela pode inclus nos pode inclusive estar associada a neuro progressão por quanto

maior o número de episódios de humor quanto maior o número principalmente de episódios maníacos maior a chance de que eu encontre numa ressonância magnética esse essa alteração estrutural esse aumento do ventrículo lateral esse achado esse achado nos estudos de imagem não é um achado raro não é um achado extremamente incomum existe certo consenso na literatura sobre a existência desse achado quando um achado de alteração estrutural não tem um consenso é muito controvérsia eu vou sinalizar para você Esse aumento de ventrículos laterais não é algo controverso não é algo polêmico vários estudos reproduziram esse mesmo achado

já o segundo achado estrutural é uma redução do córtex préfrontal ventro Medial Essa região é uma região extremamente importante o córtex préfrontal ventro Medial ele tem um papel Central na vida emocional na regulação emocional na regulação inclusive social então córtex préfrontal quando alterado principalmente a região Vent Medial ela isso traz sérias consequências clínicas para o nosso paciente nesse caso uma capacidade comprometida de se adaptar a mudanças em circunstâncias emocionais e sociais e qual achado temos aqui uma redução do córtex préfrontal ventre Medial E lembrando que o córtex préfrontal ventro Medial não é uma área isolada

dentro do cérebro ela está conectada em diversas redes que são importantíssimas para regulação pra regulação emocional do indivíduo principalmente ela tá conectada com formações límbicas hipotálamo juntamente com córtex ulado anterior e amla o córtex préfrontal ventro Medial pertence a uma rede importantíssima e que veremos está alterada mas não apenas o funcionamento da rede temos uma alteração estrutural e esse é um ponto importante porque os primeiros estudos foram estudos anatômicos viram que não havia diferença depois passamos para estudos estruturais com ressonância magnética Vimos que aqui já existem alterações Claras depois passamos a investigar mais profundamente Será

que não é uma alteração nas estruturas mas sim uma alteração nas redes nas conexões entre essas estruturas Esse é um próximo passo nos estudos Por Enquanto estamos vendo alterações estruturais até o momento já analisamos duas alterações estruturais aumento do ventrículo lateral principalmente associado a múltiplos episódios e episódios maníacos vemos também agora a redução do córtex préfrontal ventro Medial uma área específica do córtex préfrontal E lembrando que nessa área córtex préfrontal Lembrando que nessa Lembrando que nessa área córtex préfrontal ventr Medial a alteração não é só estrutural ela é também funcional como teremos na aula de

alterações de redes neurais próxima alteração estrutural que foi vista no transtorno bipolar a redução do córtex préfrontal dorso lateral nesse caso o córtex préfrontal dorso lateral era significativamente menor em pacientes com transtorno bipolar em comparação com indivíduos saudáveis especialmente do lado esquerdo e em entes do sexo masculino mesmo em amostras pediátricas e esse é um ponto importantíssimo veja bem Tanto córtex préfrontal ventro Medial como dorso lateral são extremamente importantes e ligados a diversas redes porém o que esse estudo está nos trazendo é que mesmo em população pediátrica com transtorno bipolar já é possível ver uma

redução no córtex préfrontal dorso lateral O que é muito importante por lembre-se que um dos Desafios quando estamos lidando com estudos de imagem é isso é causa ou Consequência é é estabelecer uma causalidade se aquela alteração estrutural que eu estou vendo ou até funcional que eu estou vendo ela é causa do transtorno bipolar ou ela é uma consequência do transtorno bipolar quando estudo populações pediátricas a chance de que na verdade eu estou diante de uma causalidade não de uma consequência é muito maior enquanto se eu estudo uma população uma amostra de pessoas com 70 anos

provavelmente terão décadas de doença agindo teremos décadas de sintomas do transtorno bipolar atuando consequentemente será muito difícil estabelecer causalidade já estudos em populações pediátricas aumentam a chance de que aquilo que vemos de alterado nos exames de imagem é na verdade uma alteração que causa o transtorno bipolar e não como consequência do transtorno bipolar nessa alteração do córtex préfrontal dorso lateral nós temos inclusive estudos em população pediátrica mostrando essa alteração e podem estar associadas a variabilidade genética do Gene da interleucina 1 Beta esse também foi um estudo que mostrou uma possível relação entre essa variabilidade genética

desse Gene específico interleucina 1 Beta a essa alteração na imagem que é a redução do córtex préfrontal dorso lateral veja que interessante quando é possível estabelecer conexões desde identificar variações genéticas que podem levar a mecanismos fisiopatológicos como por exemplo essa alteração estrutural do Corso préfrontal dorso lateral que expliquem pelo menos em parte aquilo que vemos fenomenologicamente as manifestações daquilo que chamamos de transtorno bipolar então Aqui nós temos uma conexão da pesquisa entre aquilo que vemos da alteração estrutural e uma possível influência genética identificada pela variabilidade pela variabilidade genética desse Gene específico de interleucina um beta

Então até o momento de alterações estruturais temos aumento do ventrículo lateral foi identificado redução do córtex préfrontal ventro Medial e agora redução do córtex préfrontal dorso lateral e agora pra nossa quarta alteração estrutural que foi identificada no torno bipolar a redução do corte cingulado anterior o corte cingulado anterior que faz parte de uma rede importantíssima para a nossa regulação emocional e observe que um volume anormalmente reduzido e densidade de matéria cinzenta do córtex singul anterior especialmente do lado esquerdo novamente foram relatados em pacientes bipolares incluindo amostras de primeiro episódio maníaco e pediátricas novamente veja como

esse estudo está nos sinalizando olha essa alteração essa redução que eu estou vendo aqui no corex angulado anterior principalmente à esquerda está acontecendo mesmo em pacientes com o transtorno bipolar na infância como também bem no primeiro episódio maníaco e esse estudo é importantíssimo porque ele está no sinalizando Olha antes mesmo do primeiro episódio maníaco eu tenho essa alteração aqui que essa alteração no cingulado anterior iso é redução no corte ulado anterior apontando insinuando de que provavelmente estamos diante de algo um mecanismo que causa os sintomas que vemos na prática no nosso consultório Então até o

momento Resumindo aumento dos ventrículos laterais redução do córtex E aí de qual córtex estamos falando da área córtex préfrontal dorso lateral córtex préfrontal ventro Medial e agora o córtex cingulado anterior também com essa redução pausado e além das alterações do córtex que citamos temos também alterações identificadas em estruturas límbicas no caso a middel e esse achado aqui esse é controverso por existem estudos que mostram que há uma redução na amida outros estudos mostram que o tamanho da amídala continua normal já a maioria dos estudos ou achado mais consistente é de que há sim um aumento

da amídala no transtorno bipolar Então esse achado de aumento do volume da não é um achado consistente em todos os estudos apesar de ser um achado importante pode ser também que nós estamos lidando aqui com a limitação metodológica e também pode acontecer de que existam grupos diferentes de pacientes com transtorno bipolar no qual em um grupo nós temos Esse aumento da amídala como o mecanismo fisiopatológico e em outros grupos isso não aconteça necessitando mais estudos para esclarecer essa diferença por exemplo aí nesse gráfico na por exemplo aí nesse gráfico em um estudo excelente do stov

que foi um pesquisador extremamente importante no campo da neuroimagem ele mostra claramente em vermelho o taman volume da de pacientes com transtorno bipolar contra amarelo que são sujeitos saudáveis e há um aumento aí tanto na mdla como no estrato como nos ventrículos laterais ele coloca aí uma estrela em cima do gráfico para demonstrar aquilo que tem diferença estatística nós vemos que há um aumento nos ventrículos laterais segundo seu estudo há um aumento significativo também na mla de pacientes com transtorno bipolar bem como no estrato apesar de um achado mais controverso é um achado que é

importante conhecer porque sabemos como a amla é uma região é uma estrutura com papel Central no sistema límbico consequentemente uma alteração na amla poderia levar e explicar muitos dos sintomas clínicos que vemos Resumindo então todos os achados até aqui Hora do resumo de todos os achados estruturais que foram vistos pelo menos aqueles mais significativos que foram encontrados nas pesquisas de neuroimagem primeiro aumento de ventrículo lateral lembra que tá associado a múltiplos episódios principalmente maníaco segundo temos redução de córtex em algumas áreas quais áreas são essas córtex préfrontal ventro lateral córtex préfrontal ventro Medial e o

córtex cingulado anterior e temos finalmente o aumento da amídala o aumento do volume da amídala um achado que é sim mais inconsistente Esses foram os achados mais importantes em relação a esses foram os achados mais importantes em relação a alterações estruturais pela resson por estudos que utilizam ressonância magnética e você verá também que algumas vezes eu citei que os estudos mostraram que alterações estavam que a que essas alterações eram mais significativas do lado esquerdo você provavelmente deve saber já se não sabe saberá em uma aula exclusiva sobre isso sobre a estimulação magnética transcraniana que é

feita inclusive do lado esquerdo do cérebro será por isso na aula de estimulação magnet transcraniana Veremos em mais detalhes o porqu dessa lateralidade à esquerda fica aí a curiosidade para você mas existe sim uma razão neurobiológica para que a estimulação magnet transcraniana seja feita à esquerda Por que que essas alterações algumas dessas alterações são mais intensas do lado esquerdo do cérebro Existe sim uma explicação para isto Apesar desses estudos iniciais que estamos falando aqui nós sabemos que provavelmente a sintomatologia clínica do transtorno bipolar não parece estar correlacionada com mudanças na função ou estrutura de áreas

cerebrais específicas os sintomas se manifestam como disturbios emocionais cognitivos comportamentais autonômicos neuroendócrinos imunológicos e circadianos e correspondem melhor à disfunção de redes cerebrais interconectadas então para simplificar de forma didática pense como chegamos à conclusão de que é provável que seja uma disfunção das redes e não necessariamente estruturas primeiro procuramos diferenças anatômicas e não achamos depois procuramos diferenças estruturais achamos algumas mas não pareciam justificar todos os sintomas que estavam sendo vistos E aí que passamos para a ideia de que provavelmente estamos lidando com uma disfunção das redes cerebrais interconectadas então uma analogia que eu sempre uso

não é que necessariamente a cidade de São Paulo ou de Rio de Janeiro não está funcionando seria a ligação entre elas seria a estrada entre elas é que não está funcionando bem seria uma dificuldade na conexão ou uma alteração na conexão entre essas duas regiões cerebrais então nessa analogia se eu fosse lá na cidade de São Paulo identificar o que estava de errado eu não encontraria nada e se eu fosse identificar o que está de errado no Rio de Janeiro eu não encontraria nada por quê Porque o problema estava na conexão na estrada a conexão

entre os dois locais é que não estava funcionando adequadamente e os estudos foram evoluindo para isso de que não é necessariamente uma região do cérebro que está alterada em si mas redes que não estão conectadas e teremos uma aula específica sobre isso com o Dr Bruno burile que é neurocirurgião e nos falará sobre alterações de redes mas deixe-me explicar uma visão geral sobre essa alteração de rede para você quanto tempo deu aí essa é uma visão geral e simplificada sobre alterações de redes no transtorno bipolar lembre-se da seguinte maneira acho que o arcado ficou bem

quente agora tá quente não talvez tem que voltar do jeito que tava lá pausou aí né Não acho que agora vai agora vai tá com aumentou bastante quer mais um café alguma coisa não pense em duas grandes sedes essas sedes são controladas em grande parte pelo córtex préfrontal que modulam a desregulação comportamental que muitas vezes é vista no transtorno bipolar Então temos duas grandes redes a primeira rede ela é chamada de rede regulatória emocional automática ou interna sendo que a segunda rede é chamada de rede regulatória volitiva ou externa então uma rede que é externa

uma rede que é interna ou uma rede que é emocional automática e outra rede que ela é volitiva essa separação nós encontramos nos artigos de strakowski que inclusive vou deixar o link aí para você que queira ler na íntegra esse artigo ele faz essa separação didática entre essas duas grandes sedes né sendo que nessa rede interna que é emocional automática ele fala sobre o córtex préfrontal ventro Medial lembra que inclusive falamos da da alteração estrutural que existe no có préfrontal ventro Medial que está ligada ao córtex cingulado anterior também citamos ele quando estávamos falando sobre

alterações estruturais o núcleo acbs o globo pado o Globo pálido e o tálamo sendo que quando estamos falando de rede regulatória volitiva nós estamos falando do córtex préfrontal ventr lateral o córtex cingulado médio e dorsal o estriado ventro Medial O Globo pálido e o tálamo para isso nós chegamos nesse fluxograma que está aí na sua tela que é um fluxograma do stra covk que divide de forma didática as alterações no transtorno bipolar entre essas duas grandes redes a rede interna a rede Externa Lembrando que existem pontos comuns entre essas sedes Quais são esses pontos comuns

a mla por exemplo está central e é comum ao alteração nas duas e nesse fluxograma você verá que alguns nomes de regiões cerebrais estão circulados de verde o que significa que nós O que significa que temos estudos demonstrando uma diferença funcional entre transtorno bipolar nessas áreas de sujeitos saudáveis então tudo que está circulado de verde nós temos alterações como por exemplo córtex pré frontal ventro Medial núcleo acum Globo pálido tálamo amídala córtex préfrontal ventro lateral Observe que tudo que está circulado em verde estamos falando de olha existiu olha existem estudos mostrando que essas áreas no

transtorno bipolar possuem alterações funcionais em relação a sujeitos saudáveis já em vermelho as regiões em vermelhos nós estamos falando de alterações pós primeiro episódio Então essas áreas aparentemente são afetadas pós primeiro episódio então nós estamos falando de ínsula amida córtex préfrontal ventro lateral córtex ulado anterior sendo que aquele Box que está aí em azul representa alterações que provavelmente são pré que temos estudos dizendo que alterações nessas regiões são pré primeiro episódio no caso alterações no no núcleo acbs no Globo pálidos e no estrato ventro Medial e finalmente nesse fluxograma também temos um as setas que

são quebradas ao invés de contínua isso quer dizer que temos estudos mostrando que há ali uma alteração nessa rede nessa conexão por exemplo a conexão entre aíla e córtex préfrontal ventro Medial está com a linha quebrada por quê Porque existe estudo mostrando que essa conexão está alterada isso poderia justificar alguns doss sintomas clínicos que vemos no transtorno bipolar ou por exemplo a conexão entre aíla e córtex préfrontal ventro lateral que está prejudicada Além disso você pode ver nesse fluxograma muito didático que há regiões com aumento de glutamato por exemplo que estão sinalizados aí como aumento

de glutamato com aeta para cima nós veremos que existem alterações de neurotransmissores específicas em algumas dessas regiões essa é uma visão geral a 10.000 pés sobre alterações de rede sobre como algumas redes extremamente importantes para regulação emocional e comportamental estão alteradas transtorno bipolar principalmente e essa forma é muito didática pelo stakowski essa rede interna e essa rede Externa que possuem algumas estruturas incomuns e outras estruturas que diferenciam-se entre si como por exemplo uma uma estrutura regulatória é o córtex préfrontal a o ventro Medial na rede interna enquanto outra estrutura é o regulatória é o córtex

préfrontal dorso lateral na rede Externa teremos uma aula específica com neurocirurgião aprofundando sobre essas alterações em redes mas não podia deixar de dar uma visão geral para você aqui sobre essas alterações em redes porque as alterações estruturais ao longo do tempo não provaram ser a causa específica de determinados sintomas consequentemente o nosso conhecimento evoluiu e passamos a olhar para conexões em rede será que não existe problema nessas alterações principalmente nessas redes que stov colocou aí de maneira tão didática nesse fluxograma onde que cada cor cada linha tem representa um achado de estudos de neuroimagem e

agora que vimos todas as alterações estruturais no transtorno bipolar veremos outra questão da neurobiologia do transtorno bipolar e antes de passarmos para outra e antes de passarmos para outra alteração neurobiológica no transtorno bipolar preciso trazer antes de passar para outra alteração neurobiológica transtorno bipolar preciso trazer um estudo que é super interessante e com o dilema da nossa prática Clínica lembre-se como é difícil estabelecer causalidade entre os achados dos estudos por isso estudos que são feitos em adolescentes e crianças são extremamente importantes então nós precisamos de mais e mais estudos não só para aqueles pacientes com

início de transtorno bipolar na infância e adolescência mas também para parentes em primeiro grau que nós chamamos de alguém que está com risco aumentado de transtorno bipolar mas que não iniciou o quadro porque sabemos que parentes em primeiro grau de alguém transtorno bipolar tem 10 vezes tem uma chance 10 vezes maior de vir apresentar transtorno bipolar no futuro do que a população geral por isso esse estudo em adolescentes nos traz informações preciosíssimas veja bem esse estudo ele avaliou 64 jovens que não estavam relacionados entre si incluindo 20 pacientes transtorno bipolar 15 pacientes que são jovens

parentes de transtorno bipolar mas não afetados e 29 comparação saudável realizando ressonância magnética funcional e olha o que esse estudo encontrou eles ele avaliou qual que era a reação o estudo avaliou qual que era a reação o estudo mostrou Faces que iam desde neutra até extremamente zangadas E desde neutra até feliz e avaliaram com ressonância magnética funcional qual era a reação e avaliaram pela ressonância magnética funcional a alteração do fluxo sanguíneo no cérebro desses indivíduos e olha que interessante que esse gráfico nos mostram primeiro a linha que representa o sujeitos saudáveis demonstra uma ativação maior

à medida que o rosto vai ficando cada vez mais irritado porém nós temos um resultado contrário com Pessoas com transtorno bipolar Você tem uma ativação cada vez menor de determinadas áreas no cérebro e surpreendentemente também nos jovens que eram parentes de alguém com transtorno bipolar mas não apresentavam sintomas também demonstraram o mesmo padrão à medida que se mostrava o rosto cada vez mais irritado havia uma redução da ativação dessas áreas do córtex préfrontal ao contrário do sujeitos saudáveis que não havia essa redução havia um aumento veja como o gráfico está indo em direções Opostas então

o que que nós vimos o que que esse estudo demonstrou que há uma diminuição da modulação da mdla e do Giro frontal inferior em pacientes com transtorno bipolar e em jovens com alto risco de transtorno bipolar que pode ser um marcador de risco fisiopatológico para transtorno bipolar e pode estar subjacente aos déficits de cognição social Esse é um déficit muito estudado em transtornos de humor um déficit de cognição social que parece ser precoce e rotulagem de Emoções faciais observadas em jovens com transtorno bipolar em jovens com alto risco Esse é um estudo extremamente interessante primeiro

porque porque na sua amostra ele está utilizando pessoas jovens com transtorno bipolar e mais importante ainda parentes não afetados mas com alto risco do transtorno bipolar e demonstrando claramente que há alterações no funcionamento na diminuição da modulação da mdla e do Giro frontal inferior que precede aos sintomas daí Estamos fazendo daí esse é um estudo que aponta para um marcador fisiopatológico que talvez indique o maior risco ou que identifique quem é que no futuro poderá abrir o quadro de transtorno bipolar dentre aquelas pessoas com alto risco genético um um estudo importantíssimo de ser conhecido e

veja essa outra revisão em relação à neurocognição em bipolares e seus familiares Esse estudo examinou 51 artigos que avaliaram o funcionamento cognitivo tanto em pacientes com transtorno bipolar como em parentes não afetados E olha que interessante os pacientes em menor e em menor grau os parentes apresentam déficit em atensão velocidade processamento aprendizado e memória verbal e fluência verbal então a então aparentemente há mudanças neurocognitivas inclusive em parentes não afetados pelo transtorno bipolar de alguém que tenha transtorno bipolar a esperança é que à medida que a pesquisa evolua possamos identificar mais precocemente aquelas pessoas que estão

em alto risco de desenvolver transtorno bipolar e considerarem e considerar intervenções precoces que evitem o surgimento do sintomas Essa é a esperança desse estudo e de outros estudos que buscam identificar um marcador IMP parentes de Pessoas com transtorno bipolar e veremos Essas são as alterações estruturais que encontramos no transtorno bipolar na literatura sendo que agora veremos outro aspecto da neurobiologia dos transtorno bipolar as alterações neuroendócrinas po fechar Renato Y