Neoplasias II - Lesões genéticas e oncogênese (Parte I)

o Olá pessoal tudo bem Eu sou a professora elizalda Guimarães e nessa aula nós vamos abordar segunda parte sobre neoplasias vamos falar sobre as lesões genéticas e oncogênese vamos conversar e lembrando do conceito que Nós aprendemos na última aula nós vimos que o câncer é o distúrbio causado por mutações que alteram a expressão EA função de genes e esse genes que são recorrentemente afetados por aberrações genéticas que são identificadas nos tumores malignos esses genes eles são chamados de genes do Câncer por genes associados ao câncer esses genes eles podem ser causados é por diversas mutações

como por exemplo causadas por agentes ambientais pode ocorrer de uma forma espontânea ou ainda eles podem ser herdados na linhagem primitiva na linhagem germinativa e ainda esse caso quando acontece na linhagem germinativa obviamente essa linhagem germinativa sofrerá em inúmeras mitose bom então essa alteração ela é repassada para todas as células do corpo e levando aí o risco de desenvolver do desenvolvimento de um câncer os genes do Câncer eles estão é dividido basicamente em quatro grandes categorias a saber nós temos os chamados de oncogenes os chamados de genes supressores de tumor nós temos também o Genes

que regulam a apoptose e os genes que regulam a interação entre as células tumorais e as células hospedeiras começando a falar quilos oncogenes os oncogenes são genes que promovem o aumento do crescimento e da Sobrevivência celular então eles são versões multada sou super expressas de genes selo e mais os chamados de protocon cogenes que no caso do oncogene único Alelo afetado é necessário para que haja o desenvolvimento da doença no caso de um gene supressor de tumor são gênios Como o próprio nome já diz ele suprime ele impede o crescimento descontrolado ambos os alelos aqueles

devem ser afetados é para que a transformação ela ocorra e nós temos a divisão tanto o gene supressor que é o que a gente chama de governante como por exemplo a gente vai falar um pouco mais à frente do Gene RB e nós temos os genes guardiães ou Guardiões desculpa Como por exemplo o pen 51 o gênio tp53 os genes que a gente chama os supressores tumorais os governantes são aqueles que funcionam como com a proliferação celular Eles limitam já Os Guardiões eles fazem o reconhecimento de danos genômicos eles estão ali naquele microambiente de fato

é como se estivessem ali é resguardando aquela área então eles são os guardiões os mais importantes vamos dizer assim os que mais participam desse processo do desenvolvimento do Câncer São um colagenius obviamente a gente tem uma ativação de oncogenes Ea gente tem uma inibição do Gene supressor de tumor para que o câncer ele ele ganho na verdade para que o câncer de se desenvolva Mas além dessas duas categorias nós temos a categoria dos genes que regulam a apoptose que são genes que protegem do pop those estão super expressos nas células cancerosas e aqui a gente

faz um destaque para os genes que por exemplo que regulam a atividade do psl Idoso pcl XL do Mc L1 também é importante gênio que nós também vamos falar mas a frente e os genes também que regula a interação entre as células tumorais e hospedeiras são genes que aumentam o inibium reconhecimento das células tumorais pelo sistema imunológico O slide ele resume o que a gente acabou de falar se é uma mutação ou que nós chamamos de modificação epigenética Lembrando que modificação epigenética são alterações Epson reversíveis e são hereditárias Na expressão gênica mas que ocorrem sem

lotação então e você tem aí vários processos como por exemplo é metilação do DNA modificação as próximas relacionais em espumas e também a gente vai falar um pouco mais a frente na aula então se a gente tem aqui essa modificação epigenética como uma mutação que vai alterar a expressão gênica então nós podemos observar nesses casos uma ativação do cogene ou uma inibição de genes supressores de tumor falando da as duas principais categorias Então se a gente tem esses dois fenômenos nós teremos como resultado uma expressão de produtos gênicos aí também alterados o que vai gerar

uma proliferação exacerbada e o que gera o que nós chamamos de neoplasias e antes da gente falar sobre carcinogénese falar sobre as alterações genéticas a gente precisa entender dos conceitos fundamentais que são mutações Condutores e mutações passageiras inclusive aqui eu disse fiz um destaque para mutação condutora porque a mutação condutora ela que é a patogênica ela que contribui diretamente para a progressão e para o desenvolvimento do Câncer geralmente essas aqui elas são adquiridas Mas elas também podem ser herdadas já simulações chamadas de passageiras são ações a priori inofensiva são mutações adquiridas e neutras que não

afetam aí o comportamento da célula apenas elas aparecem no processo Mas é ela pó é convertida também a uma mutação condutor Então se tornar patogênica quando por exemplo é uma pressão aumentada devido a uma determinada terapia e a partir de agora a gente já pode começar a falar sobre as lesões genéticas que são lesões são subjacentes aquelas alterações da expressão gênica que nós acabamos de comentar Então as lesões genéticas elas podem ser classificadas em mutações pontuais quer dizer mutações que envolvem nucleotídeos únicos ou não anormalidades cromossômicas não aleatória seria a gente tem uma subclassificação em

rearranjo genético a deleção e a amplificação Então vamos falar em inicialmente daqui das mutações pontuais olha aqui são mutações que ativam ou desativam os produtos proteicos de um gene afetado Coloque aqui como exemplo para vocês o gênio Raiz e o gene tp53 Inclusive eu fiz a situação deles a quintale conseguindo a mesma a mesma o que o Robinson utilizou lá no capítulo sobre neoplasias E Jenny ele escreve em Itálico E a proteína e escreve sem unitário então aqui nessa aula eu vou seguir essa mesma regra então o gene raes por exemplo é um importante é

um cogene por quê Porque ele é um dos eventos mais descritos no câncer humano é a que Esse envolvimento do Gene raes então se ele é um o qual Gene Ele ativa os produtos proteicos e se ele faz com um ganho de função o contrário faço tp53 inativando desativando reduzindo aí a função então o tp53 é um gene supressor de tumor então ele funciona com perda de função as anormalidades as crônicas não aleatórias os arranjos genéticos a delação amplificação nós vamos falar nos próximos slides Tá Começando aqui para falar sobre o arranjo genético Então esse

rearranjo ele pode ser causado tanto por tantos locação ou por inversão cromossômica isso acontece muito em casa hoje neoplasias de células hematopoéticas e de células mesenquimais como Nossa glicemia somos um sintomas no caso do rearranjo genético nós vamos observar tanto uma superexpressão de próton cogenes removendo os seus elementos regulatórios ou ainda um rearranjo de gêneros um congênitos que criam os genes difusão que codificam novas proteínas quimeras esse aqui um exemplo que nós vamos falar um pouco lá na frente quando a gente se tá a parte de carcinogénese a parte dos genes do BL é um

outro exemplo então isso aqui como eu já falei quando a gente se tá lá sou do GNV OAB ele aqui o BCR a gente vai falar sobre esse exemplo de translocação aqui é um outro exemplo de translocação que acontece uma linfoma de burkitt é nós temos aqui representado o cromossomo 8 e também o cromossomo 14 Observe que ama translocação do oncogene mic com esse Gene aqui da imunoglobulina IgG E aí quando existe essa translocação esse oncogenic é faz com que a Sueli fique aumentado importante ele vai poder ficar também uma proteína mic aumentada então gerando

O que é e são vamos lembrar que o mik é um importante fator de transcrição então ele vai gerar a expressão aumentada de genes também pro crescimento isso aqui novamente é o que acontece no linfoma de bom e quando a gente fala inglês são a gente fala em perda de regiões específicas nos cromossomos que podem resultar na perda de determinados genes e super de supressão de tumor como por exemplo as delações no sítio do cromossomo 13 que 14 do Gene RB vai causar o retinoblastoma então isso também nós vamos falar lá na parte de carcinogénese

um pouco mais sobre essas delações e nós temos ainda amplificação dos genes os proto-oncogenes podem ser convertidos em um cogenes por amplificação com consequente hiperexpressão e interatividades de outras proteínas normais Então nesse caso gente quando o gene é amplificado se é gerado também alguns sinais que podem ser observados a microscopia como por exemplo se chamados de Double mim não descrição os cromossomos duplos diminutos ou ainda aparecem a microscopia regiões coradas homogeneamente que é resultado dessas infrações de genes amplificados e como a gente pode observar que nesse desenho esquemático então novamente aqui a área do gênio

me Observe que aconteceu aí várias infecções gerando que uma amplificação dessa área então essa área se torna homogêneo Então é isso que a gente consegue visualizar microscopicamente e ao mesmo tempo que se são gerados também os pro mossomos duplos de minutos E aí é bom a gente não pode esquecer também é em falar sobre as aneuploidias aneuploidias é qualquer alteração quando a gente fala em número de cromossomo e são alterações obviamente que moldam a progressão e o desenvolvimento do tumor aumentando a dose de o com a Jenny e reduzindo a atividade de genes supressores de

tumor muito comum nos cânceres e escritos há mais de 100 anos a outra questão é que tem sido descrita na verdade uma descrição mais atual é a presença do que nós chamamos de micro RN ASP câncer os micro Geniais em São RNA de cadeia simples e o Detalhe ele não são codificadores mas próximo e não tá codificando que aqueles fases e quê que é que eles fazem eles funcionam como reguladores negativas De génios então eles inibem a expressão gênica posso transcrição reprimindo assim a tradução em alguns casos por meio da clivagem do RNA mensageiro como

a gente pode visualizar aqui nesse desenho esquemático Então como exemplo disso seria desregulação de micro e reais que ocasiona a expressão zomcom e o raio e o mik então mores pulmonares Oi e para finalizar essa parte de lesões genéticas a gente precisa falar um pouco sobre essas modificações epigenéticas que a gente já comentou um pouquinho quando a gente falou lá dos genes dos de cânceres a gente vê o conceito dessas modificações Então são alterações que são reversíveis e hereditárias Na expressão do gênio que é muito importante sem envolvimento de mutação o gene foi alterado mas

ele não foi multado é neste caso modificações pós-translacionais em estomas e metilação do DNA são eles que vão alterar a expressão gênica então é é assim os genes supressores de tumor podem ser silenciado pela por uma hipermetilação das sequências promotoras e dados também experimentais envie os dados em camundongos demonstram que é hipometilação ela causa instabilidade cromossômica então o que você você tem o silenciamento do Gene supressor de tomou e isso gera o câncer você tem aí um aumento do crescimento pode ter um aumento da proliferação e a mesma coisa a gente habilidade cromossômica também pode

gerar um E aí