各位泛糰好 今年7月 一位罹患急性淋巴性白血病的 10歲小女孩 亭亭 在最新引進的CAR-T免疫細胞治療下 完全康復 體內已檢測不出任何癌細胞 成為臺灣首例 這消息一出讓人興奮不已 不過其實國外也早有成功案例 2012年美國女孩Emily 原本她的血癌已經是末期 束手無策之下 只能嘗試參加當時的臨床試驗 成為全球第一位接受CAR-T的患者 沒想到她的癌症症狀也完全消失 而每年都拍一張健康照片的她 告訴全世界 她健康痊癒已經10年了 究竟CAR-T療法是什麼樣的療法 什麼癌症都適用嗎 有沒有副作用呢 又還有哪些障礙需要突破 一般來說 吞藥丸 、 從血管注射化學藥劑 都是把已經提煉好的化學物質 送進體內殺死細菌 、 抑制病毒 或毒殺體內叛亂的癌細胞 完成任務後 就會被身體分解或代謝排出 但是近年來異軍突起的CAR-T治療 跟一般藥物大不相同 它是用經過基因改造的活細胞當做藥 打進血管之後 會主動上山下海追殺癌細胞 而且還會自行分裂繁殖 讓這支掃蕩癌細胞的部隊源源不絕 提供長期的保護力 感覺很厲害 那什麼是CAR-T呢 CAR-T顧名思義 是加上了 「CAR」 的 「T細胞」 T細胞是血液裡白血球的一種 平時在身體裡負責四處巡邏 一旦搜索到 細菌 、 病毒或癌細胞 就立即動手把它們清除 堪稱是體內最靈敏的一群士兵 但是癌細胞也不是省油的燈 癌症是身體細胞發生基因突變導致的疾病 這群變壞的細胞 會透過細胞表面的抗原來偽裝自己 就像戴上面具 假裝是正常細胞 騙過T細胞的偵察 讓自己有坐大的機會 這就是為什麼人體的免疫系統 已經相當精密了 可是還是會罹患癌症的主要原因 「CAR」 就是使T細胞 能夠揭穿癌細胞假面具的武器 CAR是將一段人工製作出來的DNA片段 放進T細胞內 經過轉錄產生的一組蛋白質 全名叫做嵌合抗原受體 簡稱CAR（Chimeric Antigen Receptor) CAR大致可以看做是一組 由3個蛋白質區塊 串接組合成的穿膜蛋白 最上端穿出T細胞表面的區塊 是對於癌細胞表面抗原 有高度專一性 和強親和力的抗體分子 功用就像汽車導航器 中間的區塊 是使CAR 可以穩定停留在 細胞膜上的跨膜結構區域 最下方呢 位在細胞內的區塊 則是用來觸發下游的細胞內 訊息傳遞路徑（signal transduction pathways） 在抗體分子吸附到癌細胞的時候 驅動T細胞動起來 殺死癌細胞
CAR之中的Chimeric這個詞 源自於Chimera 是希臘神話中的一種怪獸 獅頭 、 獅身 中段長出了山羊頭 、 蛇尾 拿來比喻用多段DNA拼接 轉錄生成的CAR蛋白質 可以說是相當貼切 理論上只要替換CAR最上端的抗體分子 用來追蹤癌細胞擁有 但是正常細胞沒有 或表現量很少的表面抗原 這就能夠攻擊各種癌症 這也是CAR-T技術吸引全球各大藥廠 爭相研發的最大誘因 不過在現階段 美國食品及藥物管理局（FDA） 核准的CAR-T細胞製劑只有6種 例如諾華藥廠（Novartis）的Kymriah 嬌生公司旗下 楊森製藥（Janssen Biotech）的Carvykti 必治妥施貴寶（BMS）的Abecma等等 治療對象包括 急性淋巴性B細胞白血病 瀰漫型大B細胞淋巴瘤 多發性骨髓瘤等等 都屬於血液跟淋巴癌症 還沒辦法用來治療 肺癌 、 肝癌 、 乳癌 、 大腸直腸癌等等 會長出實體腫瘤的癌症 2012年是CAR-T治療的元年 全球第1個成功的病例 是名叫艾蜜莉（Emily Whitehead）的7歲小女孩 她罹患急性淋巴性白血病 迄今她已經痊癒超過10年 癌症不曾再復發 鼓舞了全球的患者 國內臺大醫院也在2022年7月 宣布完成全國第一例CAR-T的案例 是一位名叫亭亭的10歲女孩 目前CAR-T沒辦法普及的最大阻礙 是一個非常務實的問題 錢 艾蜜莉當時的治療費用 亭亭的父母則花了1000多萬元 救治他們的女兒 夫妻倆甚至為此賣了房子 為什麼CAR-T療法這麼貴 原因在於製造 跟使用CAR-T細胞的過程相當繁瑣 每一步都不能出差錯 製作CAR-T細胞跟進行治療 一共有7個步驟 第1步 癌症患者抽血 由血液中抽取出免疫細胞 第2步 從這些免疫細胞當中 分離出T細胞 並將這些T細胞活化 第3步 對這些T細胞進行基因轉殖 生成CAR-T細胞 打個比方 就像把普通的步兵 訓練成火力強大的特種部隊 第4步 把CAR-T細胞放進培養槽 讓細胞分裂增殖 讓部隊的人數擴充千百倍 第5步 將CAR-T細胞裝袋 、 冷凍 送回患者看診的醫院 第6步 注射CAR-T細胞前 患者先進行化療 降低免疫系統功能 第7步 將CAR-T細胞 注射回患者靜脈血管裡 CAR-T細胞便會自動追蹤癌細胞 將癌細胞殺死 目前製作CAR-T細胞 都是使用癌症病患本人的免疫T細胞 這樣做的好處是 CAR-T細胞輸注回患者體內的時候
不會引起排斥反應 但也有缺點 CAR-T療法變成一種極端個人化的治療 沒辦法透過標準化流程來大量生產 進而降低價格 比如說 如果一個病患 可以使用其他健康人的T細胞 做成的CAR-T 那就能夠成立細胞銀行 公開招募一般人來捐 或是賣免疫細胞 接著跟患者進行配對 找到最適合的T細胞來做治療 如此一來 可以大幅壓低取得細胞 運送 、 儲藏等程序的成本 CAR-T也就可能不再是要賣房子 才做得起的天價醫療了 然而 生物技術到目前為止 還無法克服異體移植的排斥問題 CAR-T的價錢也一直居高不下 還不是一種親民的治療方法 臺灣雖然號稱已展開CAR-T醫療 也已經有了成功案例 但是最核心的第3跟第4步驟 也就是能把轉錄出CAR的嵌合基因 植入T細胞 以及把CAR-T細胞 培養擴增到能夠發揮治療效果的數量 這2道手續 還是要送到國外的實驗室才能進行 換句話說 國內現在只能分離T細胞 接著就是等著接收成品了 關鍵製程還是被掐在國外大藥廠手中 這就是臺灣急待突破的困境 也因此呢 目前國內幾家醫學中心 例如臺大醫院 、 三軍總醫院 臺中榮民總醫院等 還有數家生技公司 正在致力朝 「自產」 的目標前進 大多數的治療都會連帶產生副作用 CAR-T療法 因為是從外部注射大量T細胞進入身體 會在施打後的一段時間內 對免疫系統造成很大擾動 並且CAR-T攻擊癌細胞時 也會引發激烈的免疫反應 副作用持續時間的長短 跟出現的症狀 每個人不太一樣 大致來說 CAR-T已知的副作用有3類 第一類是細胞激素症候群 也叫做 「細胞激素風暴」 這是因為免疫細胞 在短時間內釋出大量的發炎因子 導致患者發燒 、 畏寒 、 心跳加快 呼吸急促 或喘息 、 頭暈目眩 或是噁心 、 嘔吐 、 腹瀉 、 肌肉或關節痛 嚴重者甚至可能昏迷 第二種是神經毒性症候群 這起因是免疫細胞 「誤傷」 了中樞神經系統 導致的症狀 例如有些神經細胞的表面 和急性淋巴性白血病的癌變B細胞 帶有一樣的CD19抗原 便會連帶遭到攻擊 或是癌細胞聚集的地方在神經附近 CAR-T細胞殲滅癌細胞時 造成的局部發炎 也會導致神經細胞受傷 如果發生神經毒性症候群 患者可能出現頭痛 手腳顫抖
、 肌肉僵硬 、 抽搐 或是變得不講話 反應遲鈍 、 平衡感變差 甚至意識不清楚的情況 第三是其他治療的副作用 例如輸液過程中 出現過敏反應 或是治療之後免疫系統變弱 發生嚴重感染的風險增加等等 也因為CAR-T療法 有發生急性副作用的風險 因此癌症患者注射完細胞後 需要再住院幾天 由醫療團隊密切觀察後續狀況 例如臺灣第1例 CAR-T成功案例的10歲女孩 亭亭 她輸注CAR-T細胞之後 很快開始發高燒 、 心跳加快 呼吸不順 、 血氧濃度降低 經過照顧之後才恢復穩定 不過會有上述這些副作用 也正代表CAR-T細胞正在奮力作戰當中 癌症細胞可分成兩大群 第一種呢 癌細胞它散布在血液或淋巴系統內 沒有固定生長位置 我們稱之為非實體腫瘤（liquid tumor） 另外一種呢 是聚集成團塊 固著在身體特定位置 內部有血管的腫瘤 我們稱之為實體腫瘤（solid tumor） 現在CAR-T的治療範圍 侷限在非實體腫瘤 要能攻下實體腫瘤 還有2個主要的卡關地帶要突破 第一個就是腫瘤的異質性（heterogeneity） 在微觀的層面上 一顆腫瘤並不是由 一大群一模一樣的突變細胞聚集而成 而是由很多很多小群的癌細胞 而每一小群帶有的基因突變 都有一些差異 湊合起來變成一顆腫瘤 這種腫瘤 是由很多帶有不同突變的細胞 聚在一起所組成的特性 我們稱之為異質性 但是這種特性 跟CAR-T療法的根本原理產生了衝突 CAR-T是找到癌細胞 「共同擁有」 的表面抗原 然而如果癌細胞彼此之間基因都有差異 連帶細胞的表面抗原也會有差異 這就會發生一種 醫療人員最頭痛的狀況 把一袋CAR-T細胞注射進體內 殺死了一部分的癌細胞 但是總會有另一部分的癌細胞逃過一劫 這些癌細胞很快就會填滿空出來的位置 就像細菌 面對抗生素鍛鍊出抗藥性一樣 第二個卡關 就是腫瘤內部的微環境（tumor microenvironment） 可以說是一個癌細胞創造的異世界 在腫瘤內部的這個小空間裡 因為癌細胞快速分裂增殖 導致血管的生成速度跟不上 因此腫瘤內部經常處於高度缺氧狀態 免疫細胞一進到腫瘤裡 就會因為缺少生化活動所需要的氧氣 變得不夠活躍 再加上癌細胞 會分泌出許多抑制免疫細胞的化學物質 進一步打壓了免疫細胞的活性 換句話說 CAR-T即使辛苦地攻進了腫瘤裡 也會被廢掉一大半武功 雖然這些困難暫時還沒有解決 但對於治療癌症 還是有其他變通的辦法 例如製造同時帶有2種 或更多種CAR嵌合蛋白質的CAR-T細胞 或是先進行放射線治療或化療 再搭配CAR-T療法 降低癌細胞漏網再生的機會等等
這些治療概念 都已經有研究團隊在實踐 還需要更多的試驗 來檢驗效果和副作用 CAR-T療法帶來了治療癌症的新希望 不過CAR-T到目前依舊卡在 太貴 、 能治療的癌症有限等瓶頸 CAR-T是否能突破難關 變身成主流療法 還是止步於此 變成一種次要的療法呢 還要繼續觀察下去 好的 以上就是本集的內容 關於萬病之王癌症 除了這集談的CAR-T 我們前陣子也介紹了細菌療法 歡迎回頭觀看 此外你還想知道關於癌症的哪些部分呢 歡迎加入我們的頻道會員 來提案討論吧 最後歡迎訂閱 、 開啟小鈴鐺 鎖定更多精彩的科學新知 、 科學議題 我們下次再見
