Tolerancia y autoinmunidad

Hola cómo están mi nombre es María solea caldirola y bueno llegó el momento de hablar un ratito sobre la tolerancia y las patologías autoinmunes les dejo acá escritos los objetivos de de esta clase para que puedan eh saber de dónde hacer foco en los libros de texto bueno para comenzar me gustaría hacer un poquito de historia y y llevarlos al año 1957 em donde surgió y se se publicó lo que conocemos como teoría de la selección clonal qué es lo que decían estos médicos eh burnet Y talm ellos postulaban que cada Linfocito poseía un receptor

con una especificidad única que es algo que nosotros ahora a esta altura de la materia ya tenemos muy en claro qué decían también que la interacción o de la interacción de cada Linfocito con su antígeno con un receptor que sea capaz de unirse a esa molécula con determinada afinidad se iba a provocar la activación de ese Linfocito Sí es lo que conocemos como les vuelvo a repetir como teoría de la selección clonal si Nosotros sabemos que a partir de un Linfocito que expresa en su membrana un tcr un receptor con una especificidad única para un

para un determinado epitope va a seleccionado de todo el Pull de linfocitos va a ser seleccionado ese y solo ese que tiene capacidad de reconocer a ese antígeno y ese será El Clon de linfocitos El Clon a partir del cual se dará se dará lugar a toda la progenia de células hijas que van a proliferar a partir de ese Linfocito y van a dar lugar a un Pull de linfocitos todos exactamente iguales al Linfocito que les dio origen si nosotros definimos a la tolerancia vamos a decir que conceptualmente es la falta de respuesta a un

antígeno inducida por la previa exposición al mismo entonces Si volvemos a los postulados de la teoría de selección clonal otra cosa que ellos eh dijeron es que los linfocitos que poseían receptores específicos pero contra moléculas propias iban a ser eliminados en un estadio temprano de su desarrollo entonces evidentemente nuestro organismo debía reconocer previamente como propios a todos los antígenos que se encuentran presentes desde el desarrollo prenatal surge Entonces el concepto de autotolerancia sí que es lo que conocemos como falta de respuesta pero hacia lo propio que es un evento deseado si Nosotros sabemos que ante

la llegada de un antígeno sí o ante el encuentro de un antígeno un Linfocito es capaz de un Linfocito que tenga eh especificidad Para ese epitope es capaz de activarse de proliferar nosotros debemos saber que entonces nuestro sistema inmune pondrá en juego una serie de mecanismos para que esto no ocurra ante epitopes que corresponden a células propias sí Entonces vamos a hablar de los mecanismos en este caso de tolerancia central la tolerancia Central es aquella que se da en los órganos linfoides primarios que será el timo para el caso de los linfit t y será

la médula ósea para el caso de los linfocitos B Entonces estos mecanismos como les decía van a ser aquellos que se pongan en marcha para evitar que linfocitos autorreactivos salgan a la periferia como linfocitos maduros es decir linfocitos que tengan la capacidad de reconocer autoantígenos sí puedan salir a la periferia eh para cumplir sus funciones efectoras Nosotros sabemos que durante de la ontogenia se generan millones de linfocitos con receptores de diferente especificidad que van a ir a completar su maduración al timo cuando hablamos de los linfocitos t entonces va a ser fundamental el primer control

que sufra el tcr que ha sido recién gener generado en la membrana del Linfocito va a ser fundamental la capacidad con que se relaciona y con que interactúa escr con el complejo péptido cmh propio del individuo sí es fundamental porque nosotros sabemos que en ese proceso de ontogenia una gran cantidad de linfocitos t inmaduros van a tener tcrs que van a ser incapaces de reconocer a los péptidos en el marco de las moléculas de cmh propias por lo tanto no van a ser útiles para poder avanzar en su ontogenia ya que sabemos que no van

a ser capaces de montar una respuesta inmune y es así que esas células van a morir por apoptosis por el contrario aquellas células que ahora eh puedan estar recibiendo señales pero de muy alta intensidad a través de c tcr eh también van a morir por apoptosis recordemos que le están siendo presentados péptidos propios y nosotros no queremos que los linfocitos sean capaces de activarse con alta intensidad es decir que reciban señales de alta intensidad que pueden hacer posible que ese Linfocito sea un Linfocito autor reactivo sí que pueda generar señales de activación ante antígenos propios

que le están siendo presentados entonces este proceso es el que conocemos Perdón este proceso lo conocemos como un proceso de selección negativa Porque esos linfocitos no van a ser seleccionados para poder avanzar en su ontogenia sí mientras que los que sí van a ser seleccionados positivamente son aqu ellos que reciban señales a través de su tcr que reconozcan en forma apropiada los péptidos propios que les son presentados a través de las células del estroma tímico cortical Sí para recordar un poco Nosotros sabemos que el timo es un órgano linfoide primario sí que se encuentra en

la región anteros superior del tórax por encima del corazón y allí se encuentran y ahí se van a dirigir desde la médula doa los linfocitos te inmaduros sí llamados timocitos en sus diversos estadios de desarrollo Sí en el timo también vamos a encontrar una red de células epiteliales conocidas como estomatos Sí y la importancia del estomat tiic es que está conformado por dos zonas bien definidas la corteza que como pueden ver en el gráfico es más extensa y densa que se caracteriza por la presencia de células epiteliales de la cortea tímica y la médula que

es una región en la que encontramos a las células epiteliales de la médula tímica que es la zona más interna y menos densa sí las células epiteliales contribuyen a procesos distintos de la de la diferenciación y la maduración de los linfocitos t y van a participar de manera activa en los procesos de tolerancia central Sí en la zona cortical van a ocurrir los primeros estadios de la maduración del Linfocito T un proceso que ustedes ya conocen Sí y ahí es donde va a ocurrir el proceso de selección positiva mientras que en la zona medular es

donde va a ocurrir e el proceso conocido como selección negativa que tiene mucho que ver con la autotolerancia a antígenos propios entonces en el estrom tímico las células del epitelio tímico medular van a expresar un factor de transcripción llamado aire que va a cumplir un rol fundamental en este proceso de selección negativa porque es allí Gracias a este factor de transcripción que se van a expresar ectópicos tisulares es decir que van a serle presentados a los linfocitos que están madurando una gran cantidad o la mayor cantidad de antígenos propios provenientes de otros tejidos y es

por eso que hablamos de expresión ectópica de antígenos tisulares todo esto es gracias a la expresión de este factor de transcripción que cumple un rol fundamental en las células eh del epitelio tímico medular Entonces recapitulando estos procesos de selección negativa y positiva lo que podemos ver Es que a través de los mecanismos de tolerancia central se evita que los linfocitos autorreactivos salgan a sangre periférica como como linfocitos maduros es decir no queremos en periferia linfocitos que sean capaces de reaccionar contra autoantígenos ahora bien Ahora nos queda hablar un poquito de los mecanismos de tolerancia central

que van ocurrir para evitar que ahora linfocitos B puedan reconocer autoantígenos Sí entonces este proceso si es de linfocitos B va a estar ocurriendo en la médula ósea que es donde está ocurriendo el proceso de ontogenia del Linfocito B donde se está rearreglos b entonces en la medula ósea cuando los linfocitos B reciban señales de alta avidez por antígenos propios van a ser seleccionados negativamente al igual que en el caso del Linfocito T aquellos que reconozcan señales de alta viides van a morir por apoptosis sí con lo con el proceso que conocemos como de lesión

clonal aquellos que a su vez no sean capaces de reaccionar que no no tengan un bcr que sea capaz de reconocer señales con baja avidez también van a quedar en un estado de energia Sí porque no son capaces de reconocer eh señales a través de cbcr mientras que puede ocurrir un proceso que se conoce como edición del bcr en el cual eh el Linfocito B lo que va a tratar es como dice su nombre editar modificar la especificidad de ese receptor sí a través de nuevos rearreglos génicos para ver si modificándolo puede evitar estar reconociendo

con alta avidez autoantígenos sí Entonces si puede lograrlo ese Linfocito va a dejar de ser un Linfocito B autorreactivos y va a poder avanzar en su su ontogenia Sí ahora bien eh Hablamos de tolerancia central que repetimos son aquellos eventos que ocurren en los órganos linfoides primarios para evitar que clones de linfocitos tanto B como t autorreactivos salgan a la periferia pero Nosotros sabemos sí que hay un gran número de linfocitos que pueden escapar a esos mecanismos de la tolerancia central y llegar Sí a la sangre periférica Sí entonces van a escapar de la tolerancia

del timmo de la médula ósea y van a poder emerger en el compartimento periférico Sí además hay que hay que recordar que posiblemente muchos antígenos propios no sean expresados en el timo o no sean presentados correctamente en el timo y es por eso que esos linfocitos B no van a ser no van a haber sido educados Sí para reconocernos como propios sí Es evidente que eh Por la ausencia de enfermedades autoinmunes en la mayoría de la población claramente tiene que haber un montón de mecanismos de control también a nivel periférico Sí porque si Nosotros sabemos

que seguramente hay un número de linfocitos que no fueron educados correctamente y salen a periferia como autorreactivos pero sin embargo no es no es eh un gran número el de pacientes en el mundo con enfermedades autoinmunes claramente entonces en la periferia también hay un montón de otros mecanismos que se ponen en juego para poder evitar eh los mecanismos deletereos de la activación de estos clones de linfocitos autorreactivos una vez que estén ya presentes en la periferia ya en la periferia Entonces vamos a poder estar en presencia de distintos mecanismos de tolerancia sí algunos que corresponden

otra vez a la energia sí es decir a la falta de respuesta a la falta a la incapacidad de activarse frente al reconocimiento de un antígeno ya sea por eh bajas eh señales segunda señal de activación en presencia de autoantígenos o bien por la activación de Señales inhibitorias Sí gracias a la expresión y a La regulación de moléculas cotim adoras que envían señales al interior de la célula pero en vez de activación serán señales inhibitorias Sí vamos a hablar un poquito de eso sí puede haber mecanismos de de lesión sí que lleven a la apoptosis

de las células y a la muerte celular inducida por la activación de ese Linfocito T autorreactivos por ejemplo por aumento de la expresión de receptores de muerte eh Como pueden haber escuchado mecanismos de activación de los ligandos fas y molécula fas sí que llevan a activación de vida de las caspasas y muerte por apoptosis o bien mecanismos de supresión sí de bloqueo de la activación y ahora vamos a hablar un poquito sobre todo del rol fundamental que tienen los linfocitos t reguladores en este tipo de mecanismos de supresión hablamos entonces recién de lo que era

los mecanismos de correceptores e de Señales inhibitorias sí recordemos que como parte de la activación de un Linfocito T eran fundamentales eh la presencia de dos señales la primera que estaba dada por las señales de unión entre el tcr el reconocimiento del tcr y eh las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad ya sea de tipo uno y de clase uno o clase dos Sí y las segundas señales que eran las dadas por el reconocimiento de moléculas coestimuladoras expresadas por la célula presentadora como cd80 86 y por las moléculas estimuladoras de activación coestimuladoras de activación por

ejemplo las de la familia del cd28 expresadas por el Linfocito T sí lo que puede ocurrir Nosotros sabemos es que hay otros correceptores otras moléculas coestimuladoras pero en este caso van a van a ser antagónicas sí a lo que es la familia de eh las moléculas cd28 como es el caso de la molécula ctla4 sí que también es muy similar estructuralmente a las moléculas eh Como la que ven acá el c28 pero tienen mayor afinidad de Unión Sí a las moléculas Eh cd80 cd86 entonces van a estar compitiendo sí por la unión a 8086 con

el cd28 pudiendo entonces Una vez que se unan con mayor afinidad como les dije enviar al interior de la célula señales inhibitorias en este caso llevando a la supresión de la activación del Linfocito T ahora entonces ese Linfocito T no se va a activar no va a recibir señales de activación sino bien señales inhibitorias sí como les mencioné recién eh el ctla4 compite con el cd28 enviando señales inhibitorias pero hay algo que es fundamental y es que se expresa constitutivamente en las células t reguladoras y en los linfocitos t activados es decir que al expresarse

constitutivamente en las células t reguladoras cada vez que estemos en presencia de linfocitos Torre reguladores las señales que reciban los linfocitos van a ser señales inhibitorias Sí así como es el caso de la molécula c4 eh el pd1 por ejemplo es otra proteína transmembrana de la familia del receptor del cd28 que también es uno de los correceptores que conocemos como correceptores inhibitorios sí fíjense que son super familias de correceptores como vimos Antes tenemos receptores estimul atorios y receptores o correceptores inhibitorios que van a ser fundamentales en la función de homeostasis de la respuesta inmune y

como parte de los mecanismos de tolerancia periférica hablemos entonces un poquito Ahora de lo que es la función de las células t reguladoras como células estrictamente supresoras de la activación de un Linfocito T tenemos que decir que los linfocitos t reguladores son un subset particular de linfocitos t cuya función principal es entonces la de suprimir la respuesta inmune y de ese modo van a participar en la inducción y el mantenimiento de la tolerancia periférica sí los vamos a encontrar tanto en ganglios linfáticos como en tejidos periféricos Sí cómo van a actuar van a inhibir la

activación la expansión clonal la producción de citoquinas proinflamatorias y la diferenciación hacia perfiles efectores tanto en linfocitos B como en linfocitos t además van a suprimir la activación de células dendríticas de macrófagos células nk Y nkt si con todo esto Entonces vamos a llevar a mecanismos de tolerancia a antígenos propios tolerancia alergenos van a ayudar a modular la respuesta antígenos microbianos y tumorales a la tolerancia feto materno s fundamental en la desidua la en la gran cantidad de linfocitos t reguladores que ayudan a la tolerancia del feto sí y muy importantes en lo que es

la tolerancia del trasplante de órganos Sí hay muchos estudios que muestran sí como apenas eh a pocos días de haber trasplantado eh un órgano halogénico Sí nosotros vemos como aumenta considerablemente el número de células t reguladoras Y estos linfocitos están ahí para suprimir la activación de linfocitos y ayudar en la to de ese órgano sí de ese órgano que ha sido trasplantada tenemos dos grandes grupos de linfocitos t reguladores los conocidos Como naturales e inducibles los naturales son células que emigran directamente del timo con capacidad supresora con capacidad regulatoria Por qué Porque expresan el factor

de transcripción Fox p3 mientras que hay un subset de linfocitos t reguladores que conocemos como inducibles que van a emigrar del timo como linfocitos cd4 vírgenes o bien pueden eh originarse A partir de linfocitos eh cd4 memoria pero que van a adquirir su capacidad regulatoria ya en los órganos linfoides secundarios o bien en los tejidos entonces profundizando un poquito más eh repitamos que los linfocitos Torre reguladores eh Fox p3 positivos se originan directamente migran desde el timo expresando el factor de transcripción o bien podrían rregular el factor de transcripción en la periferia mientras que tenemos

otro grupo de linfocitos t reguladores que conocemos como inducibles que pueden eh que pueden ganar e su capacidad supresora en la periferia pero no lo van a hacer A través de la expresión y La regulación del factor de transcripción foxp3 de hecho son negativos para este factor de transcripción sino que lo van a hacer A través de diferentes mecanismos por un lado los que conocemos como linfocitos t reguladores tr1 lo van a hacer A través de fundamentalmente la secreción de interleukina 10 son fundamentales en el tracto gastrointestinal ya que ayudan a regular la respuesta inflamatoria

propia que se podría dar por la microbiota comensal Sí inhibiendo macrófagos y dendríticas mientras que tenemos a los linfocitos Torre reguladores tipo th3 que les vuelvo a repetir son foxp3 positivos y son fundamentales en lo que es la tolerancia oral a antígenos dietarios y se encuentran principalmente los podemos encontrar en nódulos linfáticos mesentéricos ahora bien hablemos un poquito de cómo son los mecanismos de supresión que se ponen en juego a través de los l depositos t reguladores Sí vamos a hablar de cuatro mecanismos Sí el primero que les quiero contar es el que conocemos eh

Como mecanismo de secreción de citoquinas inhibitorias ustedes saben que a diferencia de un Linfocito T convencional s los linfocitos t helper sí que perfilan hacia distintos perfiles valga la redundancia efectores s Nosotros sabemos que como respuesta fundamental efectora y respuesta de citoquinas de los perfiles de células de tipo th1 se va a secretar interferon gama principalmente en respuesta a patógenos intracelulares lo que son las respuestas de perfiles de perfiles th2 se va a secretar principalmente interleuquina 4 5 y 13 principalmente como respuesta a distintos parásitos el mintos mientras que los perfiles de linfocitos helper tipo

th17 si como su nombre lo indica van a secretar principalmente interleukina 17 inquina 22 principalmente expensas de las respuestas a patógenos extracelulares Entonces qué citoquinas son las que liberan las células t reguladoras Bueno A diferencia de los linfocitos t efectores convencionales los células Torre reguladoras liberan principalmente leina 10 y tgf Beta o tgf Beta como le quieran decir la interleuquina 35 que son fundamentalmente citoquinas inhibitorias sí es decir no son citoquinas eh proinflamatorias Sí de manera que lo que van a lograr es disminuir la expresión de moléculas coestimuladoras en las células dendríticas sí haciendo Entonces

que sea menor la cantidad de de correceptores que se expresan en la célula dendrítica que está presentando de manera de llevarlas a un estado tolerogeno y de supresión de linfocitos t efectores es decir vamos a disminuir las respuestas de activación llevando a a respuestas supresoras por parte del Linfocito T otro de los mecanismos a través de los cuales ejerce la supresión la célula t reguladora es lo que conocemos como disrupción metabólica qué es esto eh si ustedes recuerdan los linfocitos t naiv sí que no están activados expresan en su membrana constitutivamente el receptor de interleuquina

2 de baja afinidad es decir es el receptor incompleto formado únicamente por las cadenas beta y gam de baja afinidad por la interleukina 2 Nosotros sabemos que cuando un Linfocito T se activa Abre regula en su membrana la cadena a Alfa del receptor de interleuquina 2 que lo pueden conocer con el nombre de cd25 y cuando completa El heterotrofa fundamental para la sobrevida y la proliferación de los linfocitos en el evento de selección clonal Una vez que se seleccione ese Clon y tiene que proliferar necesita que en el microambiente ya interleukina 2 y es así

cuando ese Linfocito se activa que se expresa en su membrana el receptor completo es un de alta afinidad constitutivamente A diferencia de un Linfocito de virgen que necesita activarse para regular esta cadena y completar su receptor los linfocitos t reguladores expresan constitutivamente en su membrana el receptor de alta afinidad es decir que todo el tiempo pueden señalizar Y es más necesitan de la interleukina do para su propia sobrevida porque como lo expresan en su membrana a pequeñas cantidades de interleuquina 2 en presencia de linfocitos de vírgenes siempre y cuando en el medio haya linfocitos t

reguladores las pequeñas cantidades de interleukina 2 van a ser metabolizadas por el Linfocito T regulador que les dije expresa en su membrana de manera constitutiva el receptor de manera tal que hablamos de disrupción metabólica Porque podríamos decir el Linfocito este regulador se roba sí utiliza del microambiente la interleukina 2 de manera tal que el Linfocito T no lo tenga disponible para poder proliferar y es así que ejerce su rol supresor el Linfocito T no va a poder disponer de la interleukina do para proliferar y avanzar eh en en la selección clonal y la prifer hacia

su estirpe de clones eh de células hij s por otro lado los linfocitos terre reguladores expresan en su membrana estas moléculas cd39 y cd73 que son ecton culeas que tienen la capacidad de metabolizar el ATP s y llevarlo a adenosina y esta adenosina en el ambiente lo que va a generar es inhibición de la maduración de las células dendríticas al aumentar les vuelvo a repetir la delosa en el espacio extracelular y va a terminar reduciendo la secreción de citoquinas proinflamatorias como la interleuquina 12 y el tnf alfa que sabemos que son importantes en los eventos

de activación y maduración de la célula dendrítica otro de los mecanismos es el que conocemos como citólisis los linfocitos ter reguladores igual que los linfocitos t citotóxicos si tienen capacidad de liberar eh perforinas Y granzimas si contienen en su interior perforinas preformadas s y son capaces de generar en la célula Diana un poro y liberar granzimas llevando a la apoptosis de la célula efectora es decir los linfocitos t van a morir por citólisis y por otro lado por último los linfocitos Torre reguladores tienen la capacidad de inhibir a las células dendríticas uno de los mecanismos

como les dije así como expresan constitutivamente la cadena Alfa del receptor de interleuquina 2 que es el cd25 expresan constitutivamente el correceptor inhibitorio que es el c la4 del que ya vimos el mecanismo de acción Recuerden que compite con el correceptor activador cd28 de manera tal que ahora los linfocitos no se van a activar Entonces les vuelvo a repetir lo que a través de la expresión de c4 mediante la unión con las moléculas cd80 y cd86 por parte de la célula presentadora si se induce que expresen indolamina 23 dioxigenasa conocida como oido que tiene la

capacidad de inducir la producción de metabolitos Pro apoptóticos del catabolismo del triptofano que resulta en la supresión del Linfocito T efector cuando en el medio hay metabolitos del triptofano sí termina surgiendo eh llevando a la supresión de los linfocitos t efectores Sí y a la inhibición de la maduración y función por parte de las células dendríticas hablamos entonces de los mecanismos de supresión de las células ter reguladoras y no quiero dejar de mencionar que otros de los mecanismos de tolerancia que tenemos que con los que cuenta el sistema inmune en la periferia es a través

de células dendríticas que se conocen como tolerogenicas Sí nosotros venimos hablando hasta ahora de las células dendríticas como células presentadoras de antígenos profesionales sí que maduran cuando encuentran a su antígeno y son capaces de activar a las células de la inmunidad adaptativa mientras que nosotros sabemos que en general normalmente una muy baja producción una baja proporción perdón de células dentrífica presentando péptidos propios pero con muy bajos niveles de expresión del complejo mayor de histocompatibilidad eh Y moléculas coestimuladoras de modo que se las conoce como células dendríticas tolerogenicas ya que promueven la energia y apoptosis de

linfocitos autorreactivos porque les vuelvo a repetir presentan péptidos propios pero con muy bajos niveles de expresión llevando a la promoción de la diferenciación de linfocitos t reguladores es decir que la baja expresión el bajo nivel de expresión que hay de los péptidos propios genera lleva a a que la célula dendrítica en vez de tener que madurar de madurar y activarse esté en un estado tolerogenic que promueve la energ y la apoptosis de linfocitos autorreactivos llevando incluso a la diferenciación de linfocitos t reguladores como pueden ver eh Y hablamos siempre no hay un solo mecanismo en

el sistema inmune sino son muchos los mecanismos que se ponen en juego sí de manera sinérgica para eventualmente en este tema puntual que estamos hablando hoy tratar de suprimir la actividad mediante que pueda surgir de clones autorreactivos lo hace a nivel central en los órganos linfoides secundarios y pone un montón de mecanismos en juego para que no haya ningún Clon de células autorreactivas que salga ya sea del timo o de la médula ósea pero si eso ocurriera como sabemos que puede ocurrir pone una serie de una batería enorme de ismos diferentes a nivel eh periférico

también para tratar de llevar todo el tiempo a la muerte o a la energia de las células autorreactivas que puedan estar en circulación Sí y lo último que nos queda hablar respecto de de este tema es lo que conocemos o lo pueden haber escuchado con con el nombre de sitios inmunológicamente privilegiados si hay una serie de tejidos de células de diversos tejidos como el cerebro los ojos los testículos los ovarios y fundamentalmente la interface materno fetal que son capaces de tolerar la presencia de antígenos sin desencadenar una respuesta inmune inflamatoria son sitios inmunológicamente privilegiados que

la teoría lo que dice es que son sitios que surgen por una adaptación evolutiva sí de del hombre que a lo largo de los años eh naturalmente trató de proteger estructuras vitales del posible daño potencial que pudiera inducir una respuesta inflamatoria en esos órganos entonces fíjense eh tiene lógica lo que siempre se dijo de la teoría de adaptación evolutiva entonces eh con este con este criterio por ejemplo estaríamos tratando de proteger al feto para evitar abortos espontáneos órganos fundamentales y vitales como el cerebro lo que es en el caso del ojo para evitar la pérdida

del órgano testículos y ovarios Obviamente si estamos hablando a nivel evolutivo para la conservación de la especie Sí ahora bien fíjense les traje este gráfico porque me parece muy representativo de de lo que sucede en el día a día no y es que todo el tiempo Nosotros sabemos que nuestra médula está dando lugar a nuevos linfocitos entonces todo el tiempo se están poniendo en juego eh los mecanismos de tolerancia central y periférica y manejamos no este este perfecto equilibrio no esta homeostasis del sistema inmune entre lo que es eh la salud Sí y poder llegar

a eventos si estamos hablando de tolerancia y autotolerancia a eventos en los que se rompa esa tolerancia Y lleguemos a enfermedades O patologías autoinmunes sí que el concepto que que tenemos hace muchos años es que cuando estamos en presencia de este tipo de patologías patologías autoinmunes lo que se pierde es este balance natural se pierde la homeostasis entre lo que es la respuesta de células efectoras sí respecto de lo que son los mecanismos de tolerancia entonces Ya entrando en este en en este tema en la autoinmunidad si la vamos a decir vamos a decir que

se caracteriza por por la ruptura de la tolerancia ya sea central o periférica o bien de los mecanismos que llevan a la homeostasis de la misma sí es consecuencia de la activación entonces de clones autorreactivos por parte de genos propios con las subsecuentes respuestas ya sea humorales o celulares dirigidas contra ellas sí evidentemente entonces en estas patologías se rompe los mecanismos de tolerancia y logramos que salgan a periferia clones autorreactivos que están reconociendo autoantígenos entonces la respuesta si la patología la clínica que presenten estos estos pacientes y los mecanismos fisiopatogenia de la respuesta ya sea

humoral o celular que que se dirige contra los autoantígenos sí es decir contra antígenos propios de distintos tejidos sí Cuál es la característica entonces que la injuria si el daño tissular es producido por la propia reacción inmune por la respuesta inmune que se monta en el organismo contra el tejido por supuesto el daño tisular o el mecanismo fisiopatológico puede estar mediado ya sea por anticuerpos por autoanticuerpos Perdón por linfocitos t autorreactivos o bien por la presencia de los inmunocomplejos que podrían llegar por ejemplo a depositarse en diversos tejidos sí aproximadamente Hablamos de una incidencia global

de patologías autoinmunes en la población entre el 3 al 5% diría que los últimos trabajos ya hablan un poquito más entre llegando al 7 o al 8% Qué grandes Pilares contribuyen al desarrollo de la autoinmunidad lo que siempre eh se menciona es que hay tres grandes Pilares uno por supuesto es la ruptura de la homeostasis inmune sí por otro lado tenemos factores genéticos de cada individuo que van a pred disponerlo y van a dar susceptibilidad a diversas enfermedades autoinmunes Y por otro lado los factores ambientales si sepamos que con cada uno de ellos de forma

individual no vamos a poder contribuir al autoinmunidad es necesario que se den la combinación de cada uno de estos factores que van a predisponer y van a contribuir al desarrollo de la patología nosotros podemos estar en un ambiente favorable pero si no hay disrupción de la de los mecanismos de tolerancia no vamos a presentar autoinmunidad y viceversa podemos tener susceptibilidad genética pero si no hay disregulación de de los mecanismos de tolerancia o no estamos en un ambiente desencadenante tampoco vamos a sufrir de enfermedad sí Y por qué les puse esto porque hace ya varios años

eh cada vez más se van ampliando el espectro de lo que conocemos bajo el el paraguas de factores ambientales Y de qué hablamos cuando hablamos de factores ambientales hoy por hoy ya sabemos que hay gran cantidad de componentes de la dieta sí que afectan fundamentalmente a la microbiota sí que es fundamental en La regulación Recuerden que hablamos hace un hace un ratito de todo lo que era la tolerancia eh oral sí de la vía oral y los antígenos dietarios entonces cada vez sabemos un poquito más de lo que es el factor del ambiente en lo

que tiene que ver con los componentes de la dieta con diversos químicos y sustancias tóxicas fíjense ven acá la importancia de la microbiota y todo lo que es el microbioma que ha ganado gran relevancia en los últimos años y la presencia como desencadenante de diversos tipos de acciones después vamos a hablar un poquito de eso sí por supuesto Siempre en presencia de un ciertos factores de susceptibilidad genética Qué sabemos de las enfermedades autoinmunes que en general hay una mayor incidencia en la población de sexo femenino que el curso de la enfermedad suele ser habitualmente crónico

sí y que puede tener exacerbaciones a lo largo de los años sí que puede afectar a uno o a varios órganos y o sistemas y que es por eso que es fundamental como les digo siempre la necesidad del abordaje multidisciplinario o interdisciplinario de nuestros pacientes sí Recuerden que como Les acabo de decir puede haber afección de un órgano o varios entonces nuestro paciente puede tener más de un órgano afectado Y eso va a ser fundamental entonces que nosotros tratemos eh a nuestro paciente con otros colegas ya que el abordaje terapéutico va a ser multi disciplinario

y vamos a clasificar a las patologías autoinmunes de acuerdo a la distribución del o los antígenos podemos hablar de patologías órgano específicas como es el caso ejemplo de la diabetes tipo 1 en la cual el órgano afectado va a ser el páncreas y patologías autoinmunes sistémicas por ejemplo como el lupus eritematoso sistémico como su nombre lo dice De todos modos tengan en cuenta que entre esos dos extremos el de patologías órgano específicas y patologías no órgano específicas o patologías sistémicas hay un gran espectro que es lo que se conoce como espectro de enfermedades autoinmunes si

hay un montón de patologías si y cada vez más hay incluso hasta solapamiento desde la clínica y el laboratorio de muchas de estas patologías pero fíjense tenemos patologías de órganos u órganos específicos como la tiroiditis de jashimoto sí la anemia perniciosa y en el otro extremo tenemos al lupus las enfermedades mixtas del tejido conectivo la esclerodermia etcétera etcétera etcétera fíjense un poquito más lo que les mencionaba recién dentro de las patologías órgano específicas y O sistémicas sí tenemos un montón de órganos y o tejidos que que pueden estar afectados Sí es por eso que podemos

encontrar pacientes que eh lleguen desde dermatología pacientes que lleguen desde un hematólogo desde un oftalmólogo sí vuelvo a repetirles el abordaje terapéutico de estos pacientes es interdisciplinario este cuadrito es un poco para eh graficar lo que les comentaba Nosotros sabemos que estas patologías eh se dan por perdida por ruptura de los mecanismos de tolerancia si en respuesta a autoantígenos entonces en esta tablita pueden ver ejemplos de distintos autoantígenos por ejemplo que se presentan en distintas enfermedades fíjense para el caso de la enfermedad de graves Sí el autoantígeno sí lo que se está el antígeno propio

que están reconociendo clones autorreactivos eh Son antígenos presentes en el receptor de de tch entonces por supuesto eh la célula afectada va a ser el tirocito de modo que se afecte el tejido tiroideo sí y así con distintos ejemplos en la titis de hashimoto por ejemplo el autoantígeno es la tiroglobulina o la tiroperoxidasa Entonces el tejido las células que están afectados son bien la enzima o la proteína presente en eh el tejido tiroideo Sí en la diabetes tipo un distintos autoantígenos y se termina afectando la célula Beta del páncreas productora de insulina así con un

montón de células y tejidos que expresan distintos autoantígenos que están siendo reconocidos por clones autorreactivos que salieron a la periferia muy bien dijimos que uno de los Pilares fundamentales para el desarrollo de una patología autoinmune era el pilar dado por el factor genético Sí hace ya varios a años que se ha descubierto s Muchos trabajos han demostrado la asociación de diversos aplo tipos de e de hla o del complejo mayor de histocompatibilidad han podido asociar la presencia de diversos aplo tipos Sí con distintas enfermedades autoinmunes Entonces fíjense en este cuadrito pueden ver distintas patologías en

distintos colores como el lupus eritematoso sistémico la la artritis reumatoidea sí la diabetes tipo 1 como ya se conocen aplo tipos y la presencia de diversos genes de susceptibilidad para las diversas patologías autoinmunes en línea con lo que les mostraba recién fíjense en este cuadro ya se conocen para muchas patologías Cuáles son los alelos que le brindan susceptibilidad a un individuo pero recordemos que estamos hablando de de susceptibilidad que un individuo porte e en sus genes la presencia de alelos de susceptibilidad no indican que el individuo sea enfermo sí lo que sí sabemos como pueden

ver acá es que eh la presencia en los individuos en distintos individuos de diversos aplo tipos de susceptibilidad que ya han sido asociados con patología le brindan al individuo una probabilidad más mayor que la población común de llegar a tener esa patología Por supuesto que ya hay muchos alelos que se sabe que le dan una probabilidad muchísimo mayor que a individuos de la población normal entonces fíjense que diversos alelos en este caso como pueden ver este de acá un individuo que Porta este alelo tiene una susceptibilidad de tener cuatro veces mayor que un individuo de

la inmunidad que no lo Porta de padecer la enfermedad volvemos a lo mismo en un eh en un ambiente favorable Pero hay otros que fuertemente han sido asociados acá si el paciente Porta este este hla de susceptibilidad tiene 35 veces más chance de padecer diabetes tipo 1 respecto de un individuo que no lo Porta sí lo que se siempre se se dijo Es que la presencia de estos alelos de estos aptip de susceptibilidad llevan a presentación de péptidos propios a linfocitos t específicos y que fallas en la presentación de esos antígenos propios pueden llevar a

defectos en la selección negativa de la que hablamos en su momento eh que ocurría eh puntualmente en el timo Entonces eso haría que esos l citos no hayan sido bien educados como les dije que conocemos estos mecanismos se sabe que estos eventos de de presentación eh de antígenos propios que ocurren en el timo se conocen como educación tímica de los linfocitos Entonces esto llevaría a una educación inapropiada de estos linfocitos dando mayor susceptibilidad genética a padecer diversas eh enfermedades Y por otro lado eh había hemos mencionado en ese gráfico que les mostré dentro de los

factores ambientales Sí también encontrábamos a las infecciones sí Y por qué las infecciones forman parte de ese gatillo sí o de ese Pilar fundamental también que podría dar lugar A a e a la aparición de eventos de enfermedades autoinmunes Perdón e y se sabe que las infecciones son eh usualmente un gatillo de este tipo de enfermedades volvemos a lo mismo en individuos genéticamente susceptibles porque lo que se sabe es que pueden ocurrir mecanismos que se conocen con con el nombre de mimetismo molecular Y es que cuando un individuo eh Cuando un individuo se infecta no

importa lo que fuere curs esa infección y muchas veces algunos epitopes antigénicos de el germen en cuestión pueden parecerse y es por eso que se llama mimetismo molecular pueden ser muy similares a antígenos propios y de ahí Es que en individuos genéticamente susceptibles Sí en los que pueden fallar eh alguno de los mecanismos de tolerancia Sí el sistema inmune podría comenzar a reconocer con algún Clon autore reactivo ahora luego de esa infección podría presentar eh antígenos propios que son parecidos a los que presentaban eh el germen con el que el individuo se infectó y entre

comillas eh simular al germen y ahora el sistema inmune empezar a reconocer como extraño Algún epitope de algún eh autoantígeno propio sí de ahí el nombre de mimetismo molecular es bastante frecuente por ejemplo eh en los niños que hacen su Debut eh diabético de enfermedad diabética cuando uno habla con los padres poder preguntarles si recuerdan eh si tuvieron alguna infección y suele ser bastante frecuente que los padres te digan eh o cuenten eh refieran que poco tiempo atrás eh el niño cursó con alguna infección viral o o alguna infección bacteriana sí que lo tuvo a

maltra y es bastante eh frecuente escuchar eso en la en la consulta eh Es decir que todo esto avala lo que ya fue descrito hace varios años con el nombre como les comentaba de mimetismo molecular Sí el parecido por así decir de algún epitope presente en en el microbio eh que es presentado que ha sido presentado al sistema inmune hace que el sistema la célula del sistema inmune eh se equivoquen y empiecen a reconocer como propio algún autoantígeno que es muy similar al que estaba presente en el microorganismo bueno llegamos al final así que en

esta diapositiva les dejo por escrito las ideas clave de esta clase para que puedan repasar los con conceptos fundamentales en en todo lo que respecta a la tolerancia Muchas gracias Nos vemos la próxima clase