DI MARTEDI - Talk Show in diretta by AIOT

Bene Buon pomeriggio ehm è il 21 gennaio e siamo alla puntata odierna del di martedì il nostro to Show scientifico sulla patologia oncologica eh polmonare Siamo alla quinta stagione oggi siamo alla seconda puntata che riguarda diciamo la malattia polmonare sostenuta dalla mutazione comune di egfr abbiamo parlato la volta la volta scorsa dei trattamenti di prima linea e oggi parleremo delle novità che esistono e Che si stanno maturando per il trattamento delle linee successive alla prima non sono solo quindi diciamo il piacere di condividere la puntata con i miei ospiti Alessandra Bear della Oncologia Medica del

crot di Aviano Grazie Alessandra Grazie dell'invito Buongiorno a tutti Antonio Passaro che lavora con me qui in io Grazie Antonio grazie per l'invito Buonasera a tutti e Romano Danesi che del dipartimento di oncologia e oncoematologia Università di Milano grazie Romano Grazie Filippo un piacere davvero e un onore ehm diciamo il la puntata odierna diciamo andrà a valutare quelle che sono le opzioni di trattamento delle mutazioni comuni di egfr che diciamo prendono la maggior parte dell'espressione della mutazione di egfr ricordo che la prossima puntata Parleremo delle inserzioni delle zone 20 di egfr Eh oggi ci manteniamo

sul discorso delle mutazioni comuni e per quello che riguarda diciamo i vari farmaci che si sono succeduti gli inibitori dell'eros in chinasi Eh diciamo la la il primo utilizzo è relativo al 2005 Siamo al 2025 quindi sono 20 anni che utilizziamo questi questi farmaci vedete siamo arrivati alla quarta generazione con le prime tre in commercio e con una quarta Generazione tutta da individuare senza ancora alcuna possibilità almeno qui in Europa il trattamento abituale standard che utilizziamo è quello di osimertinib quindi unitore di terza generazione che nello studio flaur ha dimostrato diciamo un vantaggio in progression

free Survival Nel confronto con inibitori di generazione preced ente 19 mesi di mediana di progression pe survival con un overall Survival a vantaggio diciamo di osim mertin verso Il comparatore con un azer rcio che era stimabile in 0,80 e vedete circa 38 mesi di sopravvivenza questo diciamo è il risultato che la terza generazione di inibitore ti Rosin chinasi ha prodotto e che noi sfruttiamo attualmente nel trattamento che è standard però diciamo le osservazioni che sono state fatte eh sia nello studio flaura riportato qui nella parte sinistra della diapositiva sia in una ehm valutazione retrospettiva di

dati personali che Abbiamo qui in Io diciamo dimostrano come il trattamento successivo diciamo ancorché dimostrare che c'è un 28% di pazienti che non arriva diciamo al trattamento di seconda linea e che noi abbiamo utilizzato La volta precedente per giustificare l'incremento diciamo del trattamento di prima linea per cercare di diminuire resistenze acquisite La maggior parte dei pazienti trattati con osim in prima linea in seconda linea Ha poi praticato Lo Standard che è attualmente la chemioterapia questo si evince da tutta una serie di indicazioni Questo è quello che Antonio diciamo pubblicò nel 22 nell articolo D dell'esm

su una consensus sui trattamenti dove si evinceva Chiaramente come dopo osimertinib diciamo non esistesse un altro osimertinib e dove il trattamento standard era quello della chemioterapia basata su platino per naturalmente malattia metastatica diffusa dove i trattamenti locoregionali E la continuazione di osimertinib rappresentano il trattamento per Appunto una malattia non eh sistemica e dove l'opzione al trattamento sperimentale diciamo nei centri che avevano opzioni sperimentali rappresentava una ottima via ehm il il problema dell'identificazione diciamo dei trattamenti successivi poggia sui meccanismi di resistenza acquisita creati da osimertinib quindi Eh questa slide sempre di Antonio diciamo focalizza sul discorso

di come i meccanismi possono essere basati sul target per altre mutazioni di egfr su amplificazione di egfr su amplificazioni di Met su alte resistenze acquisite con altri geni R2 kiras birf oppure fuori dal target Perm alterazioni di altri geni su trasformazioni istologiche oppure per fusione se questi sono i meccanismi dove Il 50% dici diciamo del meccanismo non è conosciuto se questi sono i meccanismi diciamo le opzioni sono quelle di identificare farmaci relativi al Blocco di questi meccanismi il dato diciamo mostrato Prima veniva poi confermato per esempio dallo studio dallo studio orchard che vedete Pardon è

uno studio Diciamo che si proponeva sulla identificazione del meccanismo Resistenza di utilizzare una Combinazione di osimertinib più un farmaco inibitore specifico di quell' alterazione ma a noi non interessa tanto sul risultato di osar interessa valutare che nella parte destra della diapositiva anche in questo studio sono stati ritrovati poi i meccanismi di cui abbiamo parlato prima e quindi tutto il discorso di Met l'amplificazione di Met che rappresenta in toto diciamo oltre un 20% 25% di possibilità alterazione di egfr amplificazioni di egfr altre Alterazioni come dicevo prima off target della che impongono insieme anche al cambiamento di

sto tipo che va quindi sempre verificato con are biopsia impongono diciamo di ipotizzare farmaci che siano in grado di diciamo di inibire questo tipo di meccanismi di resistenza Questa è una diapositiva che Ci accompagnerà per tutta la presentazione perché Esamina i vari meccanismi di resistenza e Esamina diciamo Quali sono le molecole Che sono state impiegate per superare questi meccanismi di resistenza e quindi per quello che riguarda l' inibizione nel target di egfr inibitori di quarta generazione le combinazioni Con chemioterapia inibitori di vgf oppure immunoterapia combinazioni dentro e fuori il target mettendo assieme diciamo inibitori come

tinib più inibitori di Met come tepotinib o savolitinib oppure con anticorpi bispecific come amivantamab e chemioterapia per arrivare Poi agli anticorpi Drug coniugati che vediamo rappresentano l'ultimo capitolo ancora quello meno certo diciamo delle possibilità che abbiamo di creare dei di utilizzare farmaci che blocchino questi meccanismi di resistenza venendo diciamo al primo gruppo e sono continuando il discorso degli di dei tkii inibitori di quarta generazione diciamo il meccanismo è un meccanismo che deriva dalla possibilità che ha la Generazione precedente di creare sempre più difficili meccanismi di resistenza che hanno sempre maggiore difficoltà a essere inibiti dagli

stessi tkii vedete come la la c797s rappresenta diciamo il la mutazione di resistenza a agli inibitori di terza generazione di come oltre il l'80 per diciamo sia una combinazione di C 797 e t790 m con solamente un 6% della sola mutazione C797s su questo tipo di mutazione sono sta utilizzate varie molecole diciamo Quella più utilizzata era è stata la blu 945 fino fino a quando almeno diciamo blueprint non ha poi deciso di disinvestire da questo campo quindi non ne parlo perché È un'opportunità non c'è più L'azienda che la spingeva rimane diciamo però i risultati che

dal punto punto di vista di inibizione dicono che la in azione per esempio vedete Di due inibitori che vedete nella parte in basso dello schema di sinistra diciamo permette di avere realizzare una inibizione importante ma anche da sola blu 945 ottiene un ottimo vantaggio inibitorio su questa alterazione e così diciamo la blu in queste cellule u 1097 ehm il lo studio diciamo a cui Facciamo Riferimento per quello che riguarda la la combinazione di Blue 945 Da solo o con osimertinib e quindi da Quelle linee cellulari si è poi passati a pazienti che sono entrati nello

studio di fase eh 1 che si chiamava sinfony diciamo ha dimostrato un'attività per la combinazione lì dove diciamo la tollerabilità della combinazione è stata buona diciamo con una grado di tossicità superiore a Tre del tutto tollerabile ehm il il farmaco dicevo non ha trovato una vita su successiva o quantomeno non al momento per l'attività di blueprint di non continuare a investire però ci sono altre molecole Diciamo che sono in grado di avere come target la mutazione c797s fra questa btd DX 1535 come vedete in questa recente pubblicazione e diciamo lo studio di fase 1 evidenzia

come una attività preliminare Ehm sia in in grado diciamo di avere un'ottima inibizione con delle buone risposte parziali diciamo su una serie di pazienti che esprimano una resistenza basata su c797s ehm Quindi io approfitterei diciamo di questo diciamo di questa farei una pausa in questo momento per discutere con voi su quanto eh Ho illustrato finora sulle possibilità che possono avere inibitori di quarta generazione su una resistenza Molto critica che è quella della C 797 in primis quindi approfitterei diciamo l'abbiamo invitato Aosta a Romano perché ci dia un punto di vista che aiuta anche noi clinici

nella identificazione diciamo delle delle strategie delle molecole e che ci spieghi diciamo qualche cosa che che noi di cui noi abbiamo bisogno diciamo di conoscere dal punto di vista concettuale sì grazie perch È così difficile diciamo questa c 797 Romano tu diciamo di base sei un farmacologo quindi il senso è Eh non si riesce diciamo a identificare una serie di tkii così come nelle generazioni precedenti che faccia sicuramente testa a questa mutazione di resistenza Sì Filippo hai ragione In effetti si tratta di una mutazione particolarmente impegnativa è chiaro che gli inibitori dalla prima alla terza

generazione si distinguono per essere inibitori reversibili oppure inibitori Covalenti l'esempio di osimertinib Beh di essere un inibitore covalente nel caso di osimertinib la C cioè la cisteina è assolutamente necessaria per il suo meccanismo di azione perché è esattamente l'aminoacido al quale osimertinib si lega ehm questo legame è un legame stabile con il residuo SH tipico sulfidrilico tipico di tutti gli aminoacidi solforati come la cisteina e l'assenza della cisteina stessa appunto come vi dicevo impedisce Di fatto la reazione chimica che esiste fra l'inibitore equivalente e il Il bersaglio farmacologico per cui la strategia ovviamente a quel

punto deve cambiare ehm l'introduzione di una Serina crea qualche problema aggiuntivo perché è una acido particolare in termini conformazionali è abbastanza ingombrante ehm riduce di fatto l'affinità di molti altri farmaci in questo contesto per cui nella quarta generazione per concludere È stata introdotta una strategia completamente diversa Cioè non inibire direttamente il sito dove si lega l'atp che è tipico dgli inibitori di tirosin chinasi ma generare inibitori allosterici Cosa vuol dire inibizione allosterica vuol dire che il farmaco si lega in un sito diverso da quello legato dall'atp che lega l'atp ma induce una modificazione conformazionale tale

per cui l'affinità di egfr mutato per ATP si riduce drasticamente dunque come Spengere la funzione enzimatica del GFR mutato agendo però non direttamente dove l'atp si lega in senso competitivo ma agendo in una porzione Diversa come dire modificando la conformazione tridimensionale di egfr una strategia intelligente Antonio andremo avanti da Secondo te da un punto di vista farmaceutico con queste molecole Oppure diciamo nel confronto che avremo chiaro A fine puntata diciamo questo Rappresenta un limite all Secondo me Al momento attuale è un grosso limite la il disinvestimento nella molecola blu che era quella che aveva dato

della blu che aveva dato i dati principali È un chiaro segnale adesso Diamond sta sviluppando dei dei farmaci esclusivamente in fase uno anche loro erano partiti da trovare a targetare la 797 Ma si stanno spostando sulle uncommon Questo spiega proprio quello che diceva Romano della difficoltà di Andare a lavorare su quel meccanismo che fino ad oggi non era stato valutato è estremamente difficile perché anche i dati preliminari non sono mai stati così forti Tali da far pensare a un'entrata in clino almeno un Fase due con dei dati robusti l'idea irrazionale c'è sicuramente anche perché più

o meno 20% dei pazienti in progressione atiki di prima linea mantiene un'attivazione di del driver principale Però ad oggi estremamente complesso pensare a un Avvento in clinica in tempi brevi O almeno con le molecole che sono in sviluppo ad ora il tuo punto di vista Alessandra Sì anch'io credo che abbiamo riversato molta attenzione molto interesse negli anni scorsi nei confronti di questi inibitori della c797s quando abbiamo scoperto che esisteva questo meccanismo di resistenza ehm in realtà ci sono stati tanti fallimenti perché altre anche altre Molecole oltre a quelle che avevi indicato nella tabella sono state

proposte e poi in corso di fase uno poi si è vista di inefficacia eh per esempio anche un composto della Bayer mi viene in mente più recentemente ehm Quindi sono più eh Sono più numerosi Ovviamente gli esempi negativi e questo ehm è consistente con quanto ci diceva Romano circa la difficoltà di targetare questa mutazione mutazione che peraltro Non è il meccanismo ehm non sempre è facile da individuare e da riscontrare al momento della Resistenza quindi penso che sarà difficile un trattamento così targetizzazione abbiamo noi disponibilità in Europa tu pensi che lì Diciamo ci sarà maggiore

possibilità Allora secondo me no anche perché il problema dell'oriente è la possibilità dell'accesso all' ngs e al testing che ha delle grossissime limitazioni loro Sicuramente hanno una grandissima pedora di Biotech molto molto evolute per lo sviluppo di nuovi farmaci e c'è C'è molto lavoro da quel punto di vista ma che si possa arrivare ad avere qualcosa di strutturato no anche per per che poi quando parliamo di mutazione 797 Bisogna capire come capita in ciss in trans con la t790 Diventa molto complesso da questo punto di vista la percentuale è bassa fortuna si può comunque identificarla

nella Liquid biopsy quindi Questo sarebbe comunque un qualcosa di utile Però non vedo ad oggi uno spazio anche lì dove si stanno muovendo su anticorpi B specifici come in modo importante su molte molte company per la fte di sviluppo sia i DB specifici su questa parte globalmente il Trend è che anche le Company hanno percepito non è una strada così potenziale e questo viene solo fuori dai dati preliminari questo decisamente è decisamente interessante perché poi la problematica È anche diciamo il mondo come evolve il mondo dei competitor come evolve dove vanno le scelte dei competitori

Quindi su questo diciamo direi di andare avanti allora a considerare diciamo le altre opzioni gli altri meccanismi di resistenza che sono quelli legati diciamo alla alle inibizioni fuori target e al ruolo che inibitori di pdl1 e di vgf possano ricoprire Diciamo in questa terapia contro meccanismi di Resistenza Vedete se valutiamo diciamo il ruolo della immuno apia l'argomento è decisamente controverso nel senso che muove da dati non favorevoli in questa diapositiva Sono elencati diciamo i risultati dei principali studi con le con i singoli pd1 inibitori utilizzati negli studi diciamo i vantaggi sono sempre stati minimi oppure

assolutamente Negativi Power 150 aveva diciamo non questo come finalità cioè di dimostrare una efficacia di atezo nei pazienti egfr mutati ma a margine Diciamo dello studio di combinazione mettendo insieme chemio bevacizumab Be tezol isum diciamo aveva dimostrato una certa attività nel sia nei pazienti Cong Fes nei pazienti ALC positivi che è possibile vedere diciamo sulla destra per quello che riguarda il confronto con la sola chemioterapia con bev cisum diciamo la problematica è che Poi questo studio non è stato approvato in da parte di Haifa e quindi diciamo ci siamo persi e il ruolo della combinazione

nella no Small SS che diciamo l'utilizzo negli egfr recidiva e in progressione l'altro studio er Mate 722 che utilizzava diciamo il volum insieme alla chemioterapia e dove il la zerres vedete non ci sono state differenze fra i due bracci una zares di 0,70 ma diciamo quello che colpiva erano i numeri delle mediane Diciamo dove questo non ha portato alcun vantaggio preminente diciamo e non c'è stata registrazione per questa combinazione così come da ultimo lo studio a cu abbiamo partecipato che note 789 diciamo con il pembrolizumab e chemioterapia verso la chemioterapia più il placebo vedete diciamo

sia in termini di pfs che di verò Survival l'appiattimento delle curve a zar rescio di superiore a 0,80 quindi nessun vantaggio da questo tipo di farmaci però Diciamo Ivon esima basco di quest'anno Anzi del oramai del dell'anno scorso diciamo è stato presentato nel suo disegno strutturale vones imab vedete che un anticorpo monocono B specifico che attacca verso il vgf e verso pd1 utilizzato con la chemioterapia verso la chemioterapia più Placebo in questo schema semplice di confronto con progression Pit Survival come po' in primario alla alla all'asc è stata Presentata diciamo questa prima parte preliminare che

riguardava pazienti solo asiatici trattati nello studio e che dimostravano vedete curve importanti dove stiamo parlando di pazienti progrediti con al osimen in Ben prima linea e quindi vedete come le una mediana interessante per quello che riguardava una reso di 0,46 7 mesi verso 4.8 un se vedete a 9 mesi C'è una differenza di 37.9 verso 18.3% di pazienti non progrediti quindi un dato decisamente interessante revisionato centralmente con una risposta del superiore al 50% verso quella del 35 un disis contol rate del 93% e una durata della risposta su superiore a 6 mesi con una os

del tutto provvisorio perché il dato non era maturo la zerres Infatti è 0,80 ma vedete come le curve erano interessanti perché si stavano distaccando quindi questo studio Diciamo ha rappresenta una prima parte per noi ottimale lo studio è poi proseguito diciamo aprendo alla parte caucasica del mondo quindi fino al completamento Noi abbiamo partecipato allo studio che si è chiuso qualche mese fa Quindi siamo in attesa di verificare poi quali sono i risultati Ma insomma c'era molta attenzione e c'è molta attenzione su Ivon es shimabara ai nostri ospiti e chiedere a Romano diciamo qual è la

Peculiarità diciamo di questa molecola e da da un punto di vista diciamo farmacologico Come si rappresenta Sì Filippo in effetti è una molecola molto interessante Chiaramente oggi nell'evoluzione del disegno degli anticorpi monoclonali si stanno aggiungendo delle strutture molto originali come nel caso dell' vones imab abbiamo di fatto un farmaco un B specifico che a differenza degli B specifici standard ha non due siti di Legame ma quattro Questa è una scommessa devo dire oggettivamente Perché quando si generano molecole di queste dimensioni che devono comunque legare e avere un ingombro sterico con altre associate a cellule o

solubili o entrambe c'è sempre il rischio che esista una sorta di competizione tra i siti di legame che il b specifico ha nei confronti dei vari antigeni però di fatto è una scommessa di successo oggi generare B specifici con vari disegni Molecolari è una una realtà tutto sommato e poi chiaramente la scelta di della doppia inibizione soprattutto che comprende il vgf rientra nella discussione ormai che si È consolidata dopo tanto tempo ovvero sia il contributo così importante del vgf Comunque alla modulazione In senso negativo dell'immunità Ricordiamoci vgf prodotto in eccesso genera una cascata di eventi

con un rilascio in grandi quantità di nitrossido che rappresenta Di fatto un disturbo importante nella realizzazione di un'immunità efficace all'interno del microambiente per cui scelta ottimale Ovviamente questi due bersagli disegno molto interessante una scommessa che effettivamente Comunque è una scommessa vinta grazie di queste osservazioni che ci aiutano a inquadrare meglio poii i risultati clinici Alessandra noi avevamo già visto diciamo il ruolo degli inibitori di vgf insieme a tkii Diciamo in studi precedenti Questa questa efficacia diciamo era nota oggi la vediamo in un anticorpo B specifico contro pd1 ma diciamo la che la classe fosse interessante

già lo sapevamo Sì sicuramente non è una novità l'utilizzo dell'inibitore del del vgf nell'ambito del tumore del polmone in particolar modo l'avevamo già vista sia come di diciamo stimolo all'attività come miglioramento dell'attività sia in prima linea che in seconda linea della chemioterapia e sia Appunto sotto forma di anticorpo sia sotto forma anche di piccola molecola ricordo appunto Il nintedanib il bevacizumab quindi chiaramente sappiamo dal punto di vista quello che citava prima anche Romano dal punto di vista preclinico dell'importanza dell'associazione e della sinergia tra l'anti pdl1 quindi l'immune checkpoint inhibitors e gli anti bgf e questo

diciamo giustifica il risultati Che abbiamo visto che sono ovviamente più Generali Nel senso che non vanno contro un target specifico Come Prima parlavamo dell'anti S ma ehm è un target che prende un po' tutti i pazienti che sono andati in progressione a Gli Anti GFR appunto all SIM mertin in particolar modo indipendentemente verosimilmente dal meccanismo di mutazione che è Subentrato quindi molto più generico e verosimilmente molto più applicabile a tutti i vari meccanismi di mutazione che potrebbero essere insorti di resistenza bene Antonio Noi abbiamo partecipato all alla parte diciamo caucasica dello studio peraltro Con un'ottima

performance e staremo a vedere qual è stata Qual è la tua idea diciamo su questo studio che abbiamo toccato con mano allora Io mi associo agli altri sul Commento del farmaco che secondo me ha una grandissima potenzialità e dal punto di vista della Safety sembra essere veramente è un buon farmaco perché Eh lo studio che era un randomizzato plpo control non ci ha permesso di sapere chiaramente quali paziente erano in trattamento con il farmaco ma dal punto di vista della Safety non abbiamo riscontrato grosse differenze Questo è un grosso un grosso vantaggio considerando chiaramente i

pazienti Pretrattati all' lasco presenteremo questi dati c'è da vedere il Trend come come sarà ci si aspetta che possano ehm confermare i dati asiatici E da questo punto di vista c'è grande attenzione perché questo sarà il primo studio dei pazienti caucasici di Ivon es shimabara con tutta una altra serie di altre molecole globalmente però il il flusso è quello della combinazione di Roche perché il beneficio dell'aggiunta del beva in questi pazienti era stato Visto poi c'è stato però la limitazione da parte di Roche di Non cercare mai uno studio dedicato per i pazienti con driver

che andasse a valutare bene in modo strutturato e ci sono molti St molti eh Nazioni eh Sudest asiatico Emirati Arabi ma anche alcune aree americane Dove usano la combinazione con il bevacizumab insieme alla chemioterapia con la Tezzo dopo progressione da tkii Quindi secondo me un substrato biologico c'è eh Non sono Sicuro che la molecola vada a lavorare bene sulle resistenze ma sicuramente a potenziare l'effetto della chemioterapia questo sì bene allora direi di andare avanti Insomma c'è sono assolutamente diciamo Concordo con voi sulla potenzialità della molecola anche per averla poi utilizzata e per avere visto dei

vantaggi stiamo parlando di un setting difficile perché diciamo il la la progressione a osimertinib è un setting Che ancorché se ne dica rimane veramente molto difficile quindi saranno interessanti queste questi dati che verranno presentati all' lasco Allora direi di andare avanti e quindi nella disamina della nostra diapositiva di base diciamo andrei a sottolineare le combinazioni con osimertinib e inibitori di Met Come tepotinib e come savolitinib che hanno prodotto diciamo risultati di cui possiamo ragionare vedete nell'ambito delle varie SL prof No no Perfetto Ok e quindi diciamo nell'ambito delle combinazioni vedete come eh sostanzialmente queste occupano

le questi due combinazioni occupano diciamo i i primi posti nelle negli studi che sono stati prodotti specie valutando il discorso della tollerabilità diciamo di rilievo insight 2 è lo studio di combinazione Fra tepotinib e osimertinib uno studio di fase 2 diciamo dove pazienti progrediti alla all'im mertini Venivano valutati con valutando diciamo la amplificazione di Met sia sul tessuto che su biopsie Liquide e Ottenendo diciamo risposte superiori al 50% confermate anche centralmente la la combinazione è stata poi presentata Diciamo in forma più esaustiva sia al mondiale del 23 e Poi l'abbiamo pubblicata sull lanset nel 24

e vedete come diciamo abbiamo 56 5. 6 mesi di progression F Survival 17.8 mesi di mediana di sopravvivenza Eh quindi dei dati interessanti che è tutto da Val sono da valutare anche in ehm in comparazione con la tollerabilità se vedete la tossicità di grado 3 o superiore a 3 troviamo diciamo un dato del tutto del tutto favorevole a [Musica] quello diciamo che manca è lo studio di Fase 3 diciamo non c'è uno studio di Fase 3 ci sarà mai uno studio di Fase 3 non lo sappiamo a oggi Diciamo però questa combinazione ha prodotto uno

studio e non è andata avanti diciamo nella nel percorso attuativo tatun era il fase lo studio di fase 1 dove osim mertin veniva combinato con l'altro inibitore saoli e dove diciamo su eh linee cellulari vedete come in basso in rosso ci fosse inibizione importante di dei pazienti amplificati per Met questo Era uno dei bracci della delle Corti dello studio tattoon che combinava osimertinib Insieme a altri inibitori o alla immunoterapia risposte del 33% e pfs di 5. 5 mesi diciamo hanno dato la possibilità di studiare di aprire lo studio successivo che è stato lo studio savan

uno studio diciamo importante in io abbiamo lavorato molto su Savanna diciamo siamo stati capof insieme a un gruppo coreano osim mertin veniva dato a con diciamo insieme a savolitinib con [Musica] un valutando diciamo diciamo il risultato dell'amplificazione dell'espressione utilizzando immunochimica e Fish e vedete come la risposta è stata del 40% diciamo tutti i pazienti erano 193 con 27% 40% nei pazienti molto espressi verso il 4% addirittura dei pazienti negativi con pfs decisamente Interessanti di 7 pun mesi osservando le curve e la diversa eh diciamo responsibilità in pfs della vario valore Diciamo in espressione dell'amplificazione è

stata presa la decisione di muovere diciamo dallo studio Savanna e di identificare solamente pazienti diciamo altamente espressi per lo studio di Fase 3 successivo i dati di Savanna diciamo sono stati solo presentate al mondiale eh Li presenteremo All'el quest'anno a Parigi a marzo Questa è la presentazione che si farà di Savanna per quello che riguarda i risultati che vi ho dovuto omettere Per forza di cose diciamo dove lo studio dimostra che c'è una risposta interessante un valore interessante una durata della risposta interessante e che questa autorizza appunto alla a investire sullo studio di Fase 3

successivo che è lo studio safro uno studio aperto in molte diciamo Realtà terapeutiche italiane molte istituzioni Eh uno studio che poggia quindi su quel valore della Iper amplificazione che seleziona pazienti con alta espressione di eh Met Questo naturalmente penalizza Eh diciamo l'inclusione dei pazienti perché eh facendo due conti diciamo si Eh bisogna prima identificare il paziente per espresso che poi è il 30% del paziente con Met che è il 20% della di quello che troviamo poi nello studio Randomizzato diciamo si va verso chemioterapia uno studio difficile da da agire da mettere in campo però diciamo

vediamo dove porteranno i risultati di questo studio che sicuramente troverà una sua luce su questo mi fermerei diciamo su questa combinazione di savolitinib e tepotinib di savolitinib e osimertinib e osimertinib e tepotinib diciamo darei a voi la parola per sapere un po' la il per sapere da voi il polso diciamo della Della percezione diciamo di questa combinazione e su quello che è stato fatto finora in primis la risposta a te Romano sempre per diciamo perché ci collochi diciamo la combinazione nella sua combinabili sità Sì Filippo Grazie chiaramente io Vi ascolto sempre con con estremo interesse

perché le vostre considerazioni cliniche sono quelle che confortano confermano eh danno spunti a quelle di ordine farmacologico ora Parlando soltanto del Dei singoli farmaci come dire savolitinib o tepotinib semplicemente dire che sono due farmaci che hanno una selettività molto alta a differenza di altri nei confronti di Met Ecco questo è un dato importante probabilmente di tutta la famiglia che è abbastanza ampia di farmaci inibitori di Met sono comunque gli inibitori più selettivi la selettività Eh è un valore aggiunto ovviamente specialmente per quanto riguarda poi le Reazioni a avse in termini di Potenza questi due farmaci

rispetto ad altri sono meno potenti Ma in questo caso si è fatta una scelta strategica ovvero siia si è privilegiata la selettività perdendo un pochino di Potenza Ma questo che consente di realizzare che cosa un netto incremento della tollerabilità rispetto ad altri inibitori comunque che sono stati sintetizzati e utilizzati nel passato oltretutto poi sono farmaci che hanno delle caratteristiche Farmacologiche farmacocinetiche favorevoli di conseguenza sono dei candidati oggettivamente molto molto validi il fatto che poi la combinazione da un punto di vista del bersaglio molecolare e di conseguenza dell'integrazione di ordine farmacologico sia almeno sopr additiva l'inibizione

combinata ovviamente di CFR in Met realizza quella sopr additività altamente considerabile difficile Parlare di effetto sinergico perché è sempre modellistico complesso però è del tutto confortante poter dire farmaci molto selettivi con inibizione di tipo sopr additivo e i candidati poi li sceglierete voi sulla base dei risultati clinici Antonio efficacia o tollerabilità o ambedue ambedue per forza che l'efficacia sia Confermata è un dato di fatto perché ormai le evidenze a supporto degli inibitori di Met anche nella malattia GFR mutata sono tante ormai il problema è che come abbiamo visto Nella presentazione quelli che erano i pazienti

inizialmente potenzialmente candidati agli inibitori di Med si sono ridotto in modo significativo e quindi l'andare a identificare gli altamente espressi ad oggi io sono sicuro puro che confermerà questa strategia come uno Standard e io mi aspetto con lo studio safan possa essere positivo il problema è che come stiamo vedendo dalla crual e dallo screening Felo per il tessuto questo studio è critico se lo trasli alla pratica clinica uno perché Met ha bisogno del tessuto e quindi significa che per trovarlo dobbiamo testare tutti i pazienti su una un tessuto adeguato e due perché così faceno il

rate non è più il 15% perché così facendo il rate più o meno è Un 5 un 4% di tutti e questo quindi diventa limitativo però abbiamo pazienti con trattamento con questi farmaci arruolati nello studio Savanna che vanno avanti da moltissimi mesi quindi che sia un'opzione valida e io mi sento di confermarla il problema che ha una serie di limitazioni strutturali che fanno parte della complessità della malattia mi sa spiegare perché tepotinib non è andato diciamo sul Fase 3 e qui Bisognerebbe chiederlo alla Company più che ai clinici perché secondo me questo rosh arriva Sì

rosh scusatemi astrazen che arriva con safron dopo e tepi probabilmente se avessi avuto l'intelligenza di sviluppare un Fase 3 neanche così grande per confermare il segnale oggi avremmo tepotinib registrato in questi pazienti qui probabilmente la Company non ha avuto la lungimiranza e io dico l'intelligenza di chiudere il cerchio perché dopo aver piazzato uno studio Sull' hanset con quei dati ad oggi abbiamo un'opportunità terapeutica castrata letteralmente e con pazienti che non possono accedere a questi farmaci non perché la combinazione non è valida Ma solo perché lo sviluppo è stato bloccato in malo modo secondo me Alessandra

Che ne dici Diciamo sulla fattibilità di questa combinazione forse diciamo il perché poi il problema anche una volta che noi si arrivi in una pratica Clinica è che dobbiamo identificarlo questo tipo di paziente Allora la identificazione diciamo porta a utilizzare tempo e noi sappiamo diciamo per chi è In questo ambiente quanto il tempo giochi diciamo sia negativo in un paziente che è già in progressione allo SIM merib e dove tu devi andare Diciamo ad attendere eh molto altro tempo prima di iniziare un trattamento per cui anche diciamo la difficoltà identificativa diciamo Poi Potrebbe servire da

discriminante per decidere di una strategia o di un'altra strategia Sì dici bene Ehm io sinceramente nel mio centro non sono riuscita per esempio ad arruolare finora nessuno nel nel protocollo di combina di confronto in prima linea Cioè in prima linea di confronto con la chemioterapia proprio perché m alla fine ho avuto tutti screening failure ehm nel Protocollo prevedono l'analisi centralizzata eh sia in Fish sia in in immunochimica Quindi anche questo chi lo sa poi nella pratica clinica che cosa esiterà dovremmo usare la Fish dovremmo usare entrambe dovremmo usare Eh quindi Quale tipo di ehm di

test per individuare esattamente il paziente Poi ovviamente il paziente deve sottoporsi come diceva prima Antonio ad una biopsia tissutale Non sempre fattibile richiede tempo richiede tempo l'analisi che Conduciamo noi se poi è così alto il tasso di screening failure mi chiedo quanto a livello locale Io pensavo di avere del una buona diagnostica ma poi mi sono scontrata con l'aspetto centralizzato quanto a livello locale riusciamo veramente a individuare il paziente giusto e quindi poi alla fine sono pochi i pazienti che realmente sono risultati trattabili e poi magari hanno avuto realmente il beneficio quindi una serie di

considerazioni il Tempo sicuramente l'accessibilità al tessuto in biopsia liquida non riusciamo a individuarli la l'efficienza della diagnostica locale nell'individuare il paziente Giusto Quindi bene che ci sia questa strategia non so quanto sarà perseguibile nel futuro A meno che non ci siano delle metodiche di diagnostica più efficienti da utilizzare correntemente E comunque è importante sottolineare Diciamo che avremo è una terapia orale Diciamo tutta orale diciamo molto ben tollerata per cui c'è sempre diciamo il sogno di continuare il sogno osimertinib quindi osimertinib continua nella seconda linea continuando luii stesso e associando un altro farmaco orale diciamo il

il Dream del paziente ma non solo del paziente anche del del clinico diciamo continua in questo senso bene andrei avanti allora Nella presentazione e si vede Lorenzo sì perfettamente e quindi andrei avanti e diciamo andrei a Sottolineare diciamo il ruolo dell'anticorpo B specifico amivantamab combinato con la chemioterapia in quello che è diciamo una combinazione emersa inizialmente dallo studio di fase due crisalis dove la combinazione di amivantamab e lazertinib un inibitore di terza generazione un tikia di terza generazione diciamo aveva fatto aveva evidenziato sia come risposta del 40% sia nei del 40% nei pazienti in tutta

la popolazione dei Pazienti sia del 20% nei pazienti pesantemente pretrattati questa combinazione emersa da Fase due era stata poi trasportata in un disegno dello studio del Mariposa 2 ora Mariposa 2 diciamo Ci ha visti eh in un ruolo di primo piano nella gestione del protocollo E non solo Antonio è il primo nome e il primo autore dello studio pubblicato su annar ehm lo studio diciamo è uno studio che partiva con un confronto a tre Bracci ponendo la chemioterapia come standard di trattamento diciamo E volendo verificare l'aggiunta di amivantamab oppure di vant amab più la zertin

perché è la combinazione che loro hanno utilizzato nel Mariposa in prima linea alla chemioterapia avendo diciamo la Questo obiettivo di verificare la progression free Survival della sia della tripletta Diciamo che Poi sarebbe la quadriplast è un confronto osservando diciamo la tipologia della popolazione che è entrata nello studio dove vedete c'era un un 60% di pazienti con performance 1 un 46% di pazienti con metastasi cerebrali ehm quindi un dato Diciamo che uno uno spaccato di Life nel pazienti che sono entrati nello studio eh il dato diciamo poggia Sul confronto fa i tre bracci ma quello che

a noi interessa in maniera importante perché poi ha concorso a realizzare la approvazione agli organismi regolatori mondiali e quello che sarà poi una prossima rimborsabilità in Italia A noi interessa diciamo Lo standard il braccio standard chemioterapia e il braccio di confronto con l'aggiunta di amivantamab più chemioterapia Dove l' zarr è stato di 0,48 quindi oltre il 50% della Possibilità di diminuzione del rischio di progressione a 12 mesi vedete che c'è un distacco di oltre il 10% in questa possibilità di non progredire utilizzando la combinazione verso lo standard della chemioterapia un vantaggio omogeneo per tutta una

serie di pazienti e caratteristiche che è legata ai pazienti e alla malattia una risposta diciamo del tutto importante Vedete un 64% di risposta verso il 36 della sola Chemioterapia la risposta della giunta della zert non ha diciamo non ha aggiunto Maggiore risposta un dato di tollerabilità tipico della amivantamab e quindi diciamo una percentuale di eh reazioni eh legate all'infusione il trattamento avveniva diciamo con la somministrazione endovenosa eh con Eh la presenza diciamo di eh tossicità tromboembolica eh periferica delle note diciamo di tossicità cutanea che caratterizzano diciamo il il farmaco e La che finora diciamo abbiamo

testato negli studi registrativi ehm c'è anche da dire che la ild è stata bassa come problematica reattiva sul discorso della del tentativo di diminuire questi questa tossicità legata all'infusione che poi prevedeva diciamo nei primi due cicli un'attenzione particolare nei confronti del paziente perché e lo prevede ancora perché noi utilizziamo comunque amant in seconda Linea nelle inserzione de resone 20 di GFR diciamo lo studio skiper che ha introdotto diciamo una schedula di profilassi basata su un intensificazione del cortisone prima durante e dopo il trattamento vedete come nella parte destra della diapositiva abbia sostanzialmente ridotto di molto

Diciamo quello che è sono tutte le problematiche Eh infusionali e Eh diciamo non ho presentato li ho Presentati la la scorsa settimana i dati di Paloma 3 la somministrazione sottocutanea diciamo di amivantamab contribuisce e contribuirà a ehm ridurre la tossicità della infusionale dei primi due cicli di amivantamab quello diciamo di cui non si è certi è che poi la amministrazione sottocutanea possa essere utilizzata anche nell'ambito del regime Mariposa 2 anzi i primi segni dicono che questo non sarà possibile lo studio dava un Risultato ha dato un risultato importante nella diminuzione della progressione a livello cerebrale

e confermando il dato positivo della combinazione a quel livello e la prima valutazione dell'overall Survival vedete eh dava dopo qualche mese un un azer rescio di 077 eh nei confronti della chemioterapia lo studio è stato ripresentato eh all'esotico nel braccio di combinazione Rispetto alla chemioterapia con un azero di 064 diciamo Questo è un dato importante che riguarda che cercava di avvicinare al discorso della ipotetica dell'ipotetico vantaggio in sopravvivenza data dalla combinazione e questi altri dati il time to symptomatic progression il time to treatment discontinuation giocavano sempre a favore della combinazione verso la chemioterapia creando diciamo

Un'aspettativa sulla eh successiva interim analysis per la sopravvivenza diciamo dove si voleva vedere si sarebbe sperato diciamo di vedere un vantaggio il vantaggio Eh si è visto perché vedete che la zarr a questa seconda a questa seconda interim analysis è eh salito a 0,73 con eh un vantaggio numerico di un paio di mesi a favore della combinazione ma con un una riduzione del rischio di morte Del 30% di quasi del 30% nel braccio di combinazione rispetto alla som chemioterapia confermando quindi il dato importante dello studio che si candida si candida e si candida diciamo a

essere un riferimento questo riferimento è stato visto in Europa da Ema è stato visto ad agosto del 24 questo riferimento è stato visto a settembre del 24 da parte di fda a oggi Diciamo la combinazione di amivantamab bec Chemioterapia rappresenta la prima combinazione innovativa in seconda linea di trattamento per pazienti con mutazione comune del GFR progrediti a osimertinib e quindi diciamo di questo di i nostri pazienti si gioveranno così come si sono giovati nello studio e il percorso che si sta facendo in haa per l'approvazione la retribuzione diciamo rimborsabilità porta a ipotizzare Diciamo che se

non ci saranno grosse problematiche diciamo Sulla intorno alla metà di questo anno si potrebbe avere la possibilità di avere questa combinazione rimborsata nella pratica clinica mi fermo ancora una volta diciamo E però prima di di D diciamo di di chiedere la vostra opinione sullo studio che va a cambiare la nostra pratica clinica diciamo ho pregato Romano di fare una piccola presentazione di qualche diapositiva in modo che lui ci spiegasse per bene diciamo il Meccanismo di amivantamab che rappresenta diciamo una novità decisamente interessante perché la settimana scorsa abbiamo parlato di come innover il trattamento della prima

linea con i risultati del Mariposa Qua noi abbiamo diciamo è l'unica vera novità che innovera il nostro trattamento quest'anno stesso Romano Grazie Filippo Innanzitutto per questo spazio e che insomma mi fa piacere ovviamente lo sottolineo ogni Volta perché avere voi che manifestate interesse così specialisti così eh riferimento nel nel campo dell'oncologia che manifestate interesse nei confronti della farmacologia Come dicevo è sempre un grosso piacere allora Queste sono le mie disclosures ho preparato giusto alcune diapositive per pochi minuti pochissimi minuti su amivantamab che oggettivamente rappresenta un un farmaco interessante specialmente per la ricchezza dei meccanismi d'azione

che è In grado di innescare Allora innanzitutto alcune informazioni cosiddette più di di base Innanzitutto il disegno di un bispecific di un farmaco bispecific è sempre molto sfidante Ovviamente per quale motivo perché nella sintesi di un anticorpo bispecific si tratta di escludere al massimo che durante il processo produttivo si generino monospecifico l'efficienza complessiva del bispecific stesso per cui il principio fondamentale È quello di unire due anticorpi monoclonali in un prodotto finale che li sostituisca completamente Nel senso che il prodotto finale deve essere al 100% farmaco B specifico Come si ottiene questo risultato chiaramente è una

tecnica e una piattaforma di sintesi molto complessa che non è ovviamente alla portata Insomma chiaramente delle nostre discussioni perché rappresentano anche dei processi brevettati comunque in sintesi voi avete a disposizione due Anticorpi monoclonali un antim e un anti GFR Innanzitutto Questi sono i due anticorpi di partenza questi anticorpi peraltro hanno alcune mutazioni introdotte esattamente nella porzione FC nel dominio ch3 della porzione FC dell'anticorpo che come vedete nel caso dell'anticorpo antim di partenza è una k49 R Che cosa significa una Ina che viene sostituita con un' arginina sono tutte due aminoacidi polari però questa sostituzione serve

molto poi nel Passaggio successivo l' GFR nel caso dell GFR sempre nello stesso dominio ch3 è stata sostituito un aminoacido fenilalanina che non è polare con un altro aminoacido lisina pur esso non polare Ma che mostra notevoli affinità di interazione con l'aminoacido arginina che è stato introdotto nell'antico antim In altre parole sostituendo l'aminoacido lisina fenilalanina sui due anticorpi con rispettivamente un' arginina e una leucina si creano le Condizioni di una sorta di colla molecolare un molecular glue il quale la quale colla molecolare serve a favorire l'appaiamento dei due monomeri a generare una molecola ibrida Comè

appunto l'anticorpo B specifico che di fatto è un etero di poi altre tecnologie intervengono il cosiddetto controlled Fabarm Exchange che genera poi il prodotto finale che come vi dicevo deve essere in termini di efficienza garantita la presenza Esclusivamente finale del B specifico stesso Dunque mutazioni sito specifico che cambiano le affinità fra le due fra i due monomeri in modo da generare le condizioni ottimali di ET rodimer izaz ed altre tecnologie che permettono poi il risultato finale Allora che cosa si può dire su amivantamab chiaramente un anticorpo che ha delle caratteristiche peculiar Innanzitutto è molto positivo

che sia stato realizzato come anticorpo completamente umano Dunque che riduce Anche se non Annulla le reazioni di ipersensibilità abbiamo già detto la tecnica è la du Body sulla quale si basano anche altri anticorpi ma è probabilmente quella di Maggiore successo per la generazione di un bisp un'altra caratteristica sulla regione FC è stato generato è stato prodotto un basso livello di fcos ilaz cioè di modificazione con glucidi Che cosa significa questo significa uno strumento Per ottenere migliorare il legame del frammento Fc della molecola del bis specifico con il recettore FC presente sulle cellule immunitarie questo al

fine di promuovere Ricordiamocelo che è sempre molto importante lo vedremo anche dopo una risposta immunitaria nei confronti del tumore dunque si realizzano due effetti uno legame con i bersagli biologicamente validi e GFR emette e dall'altro un'attivazione di cellule immunitarie il principio è che La amivantamab si può legare a entrambi i determinanti antigenici egfr e met oppure indipendentemente Dunque in base anche alla densità di espressione di metto e GFR sulla superficie della cellula Abbiamo comunque la doppia Valenza di relativa Indipendenza chiaramente le condizioni ottimali sono del doppio blocco Ma è possibile comunque che il b specifico

eserciti anche un blocco prevalente nei confronti di un antigene egfr o dell'altro Met Questo effetto Dunque diciamo espande Lo spettro d'azione di un B specifico come questo oltre il concetto di coalaz questione Cioè non è necessario AV Avere entrambe le dimensioni molecolari GFR Met alterate ma è sufficiente una delle due per comunque garantire attività al farmaco abbiamo visto che amivantamab ha mostrato efficacia nei tumori e GFR mutati indipendentemente dallo Stato di Met e viceversa nei Met amplificati Indipendentemente dallo Stato di alterazione di hfr Dunque diciamo delle caratteristiche oggettivamente molto favorevoli ricordando comunque che il binding

simultaneo all'uno e all'altro determina almeno nella modellistica in vivo e preclinica un effetto antitumorale sinergico Allora andando avanti nelle nelle informazioni giusto per concludere chiaramente Qual è il meccanismo d'azione che abbiamo accennato prima ma che è molto complesso Guardate Allora in questa diapositiva viene riassunto Un po' il complesso delle attività di amivantamab come anticorpo è in grado di attivare grazie al frammento Fc modificato a bassa focos ilaz questione come si era detto e dunque dotato di elevata capacità di interagire con il recettore FC sulle cellule immunitarie che siano macrofagi cellule nk cellule monocito di attivare

una adcc cioè un antibody dependent cell cot Toxicity che Vedete sulla vostra sinistra prevalentemente dipendente da cellule nk è in grado di attivare una cosiddetta adcr che vedete sempre sulla vostra sinistra grazie alle cellule nk cioè un'induzione di rilascio di citochine sempre determinata dal legame dell'anticorpo sulle cellule tumorali da una parte e sulle cellule in K dall'altra Dunque adcc e adcr sono importanti e complementari e poi se andiamo al centro vedete G effetti Tipicamente dipendenti dal sempre dal frammento Fc che sono la cosiddetta adcp ovverosia la fagocitosi dipendente da anticorpo e una cosa un meccanismo

che è anche difficile da pronunciare un termine piuttosto Bizzarro la cosiddetta trogocytosis Che cos'è questa trogocytosis è la capacità che poi vedremo meglio dopo molto peculiare di amiv anan bab Nel caso specifico di riuscire a trasferire antigeni tumorali sulle cellule Immunitarie questo chiaramente potenzia molto la capacità complessiva di risposta immunitaria tra l'altro alla trogocytosis si combina anche la trogo apoptosi cioè l'induzione di apoptosi determinata attraverso questi meccanismi vado veramente alla conclusione per fare la differenziazione che questo è importante da un punto di vista concettuale tra fagocitosi e trogocytosis Tipico degli anticorpi monoclonali non bispecific in

cui vedete la sinapsi immunologica tra fagocita e cellula target tumorale in cui c'è la fagocitosi stessa e la distruzione della cellula nella trogocytosis immunologica serve anche a sottrarre alla cellula tumorale i suoi antigeni che ne spingono la proliferazione e GFR emm In altre parole la cellula fagocitaria trasferisce sottraendoli e rubandogli dalla superficie della Cellula tumorale i due antigeni e GFM e sottraendo questi Riduce la capacità proliferativa della cellula tumorale e induce morte questa la chiamavo la chiamiamo trog Poop toosi dall'altra parte eh abbiamo anche la trogocytosis diciamo scippo di antigeni presenti sulla cellula tumorale verso

la cellula cosiddetta recipient come vedete in basso permette alla cellula immunitaria di acquisire nuove funzionalità e la cellula che dona quella tumorale Ovviamente di perdere funzionalità a causa della sottrazione dei suoi sistemi di proliferazione ulteriormente specificato per poi concludere Ovviamente questo meccanismo vedete punto primo riconoscimento della cellula tumorale secondo formazione della sinapsi citotossica vedete al centro TTA sta per tumor associated antigen chiaramente GFR e met e vedete Mac che è una integrina importante per questi Collegamenti stabili tra cellula immunitaria e cellula bersaglio vedete la trogocytosis come la cellula che è in grado di realizzare il

trogocytosis un potenziamento della risposta immunitaria dall'altra parte a di sottrarre frammenti all la cellula tumorale la cellula poi non non è più in grado di sopravvivere e si induce trog optos concludo dicendo Grazie di nuovo per questa opportunità i bispecific sono Una scoperta indubbiamente Anche perché realizzano effetti molto più complessi rispetto a quelli che ci imaginer remmo da una semplice duplicazione di un monoclonale come Istintivamente siamo portati a pensare devo dire che tutte queste caratteristiche abbiamo viste adcp trog optos arricchimento di di antigeni risposta immunitaria recrutamento di cellule immunitarie in modo particolare nk tutto questo

complesso di attività viene realizzato Con amivantamab che è stato razionalmente disegnato e raggiunge tutte queste nuove novità in termini meccanismo d'azione se si vuole anche le cosiddette expectations e vi ringrazio formidabile Romano il Io penso che questa diciamo presentazione ci aiuta molto diciamo a mettere assieme i pezzi del nostro puzzle su Mariposa e colloca meglio Diciamo la scelta che dobbiamo fare che possiamo fare che potremmo fare quando avremo la Possibilità di utilizzare in pratica clinica amivantamab Antonio c'è qualcosa che non ho detto diciamo Nella presentazione del tuo studio No assolutamente no Io vorrei fare solo

un cappello e ringraziare romano perché ogni volta che siamo in un setting educazionale Romano Ci sentiamo questo penso valga per me e per Filippo per Alessandra sentire che am vantan è un inibitore di Mat un anticorpo di Mat E e Questo poi è difficile da da spiegare e e devo dire la tua presentazione complessa Perché alcuni passaggi non potevano essere comunque troppo semplificati conferma che non lo è e questo è la risposta al perché lo studio Mariposa 2 mi riallaccio La domanda è positivo il primo studio randomizzato anche Alessandra partecipato a questo studio e dove

L'Italia ha dato un grosso un grosso miglioramento e dove però Quello che dicevi tu Romano si vede in quello che stiamo vedendo oggi nei followup Al di là del fatto che lo studio ha settato il nuovo landmark per le risposte e per la progression for Survival in attesa di quello che sarà l'over Survival definitiva abbiamo pazienti che stiamo trattando da più di 2 anni e mezzo nello studio e ho sentito anche colleghi in altre nazioni con come se fosse il mantenimento di amiv annab Ah E questo suggerisce un effetto Immunomediata perché sono malattie che mimano

un po' quello che sembra essere l'immunoterapia quando abbiamo avuto i primi casi è chiaro che questo viene dopo e nella prima parte di gestione l'efficacia è conservata è confermata importante ma la Safety è stata quella che all'inizio dello studio ha creato un po' di perplessità come hai spiegato tu per meccanismo della molecola quindi le reazioni fusionali che ad oggi sappiamo non essere più una limitazione Importante e poi la parte cutanea abbiamo avuto modo di studiarla molto ma ad oggi con quello che sono i dati del cocun e tutti i dati di supporto anche questa si

Sta riducendo molto quindi io mi sentirei di dire prof che il dato che non sempre si discute è quello che abbiamo visto su l'efficacia intracranica Mariposa due in modo differente da tutti gli altri studi nello stesso setting è l'unico studio post simetti che ha usato le risonanze Dallo screening alla progressione cercando di migliorare la comprensione è chiaro perché poi la gestione encefalica non è che nella pratica clinica può essere fatta con le risonanze E da questo punto di vista l'efficacia intracranica è stata confermata vista chiaramente anche da noi del team che abbiamo gestito tanti pazienti

e poi è un dato che si sta traslando anche sullo studio Mariposa quindi un qualcosa di molto molto importante secondo me come Concetto di amiv anan in questo setting che quindi va oltre l'idea di Met inibitore Alessandra Volevo chiederti diciamo nella nella prospettiva che fra qualche mese potremmo quindi innovare il trattamento di seconda linea e in attesa di innovare il trattamento di prima linea perché poi diciamo questo è l'argomento che abbiamo discusso la settimana scorsa diciamo Ma in attesa di innovare la seconda linea che sarà la prima innovazione con amant a cui Andremo incontro ritieni

che ci sia qualche barriera diciamo alla all'accettazione di questi risultati in una comunità Scientifica Nazionale Ma no non credo che ci siano barriere anzi benvenga che ci sia mente un trattamento a breve con cui possiamo dare una Risp con il quale possiamo dare una risposta ai pazienti che sono in progressione dopo osimertinib perché al momento abbiamo solo la chemioterapia e La chemioterapia sappiamo per esempio che a livello cerebrale fa fatica a dare una risposta quindi ben venga un trattamento finalmente per i pazienti che sono in progressione a dosi mertini oltretutto affascinantissimo di Romano Danesi sul

sul meccanismo d'azione di amantanì [Musica] associazione sappiamo che possiamo raggiungere tutti i pazienti ool buona Parte dei pazienti che presentano Appunto una resistenza a dosi mertin indipendentemente dal meccanismo di resistenza che si è verificato e quindi indipendentemente anche dalla necessità di un'eventuale re biopsia tissutale cosa che invece di cui avevamo parlato prima e della difficoltà ehm sicuramente ehm abbiamo imparato in questo periodo c'è stata una curva di apprendimento Come trattare i pazienti Con reazioni infusionale da MIV anan inizialmente poteva essere più complesso ricordo anch'io i primi pazienti trattati all'interno del dello studio Mariposa 2 che

ci avevano diciamo ci preoccupavano Ma poi con il tempo Abbiamo imparato a gestire le reazioni infusionali verosimilmente adesso non mi spaventano più anche perché solitamente anche con la premedicazione riusciamo a evitare gradi pericolosi di solito sono di grado uno ben gestibili si prepara il Paziente anche il paziente è tranquillo nella nell'a affrontarle non sono poi così frequenti si verificano solamente in second essenzialmente in seconda giornata quindi e e e anche il eventualmente il futuro potrebbe essere ulteriormente più facile se se eh la formulazione sotto cute anche dovesse arrivare e rendere Diciamo meno dipendente dalla dai

tempi della somministrazione diciamo endovenosa che Ecco questo Potrebbe essere Effettivamente un limite perché passiamo da un paziente in trattamento orale a un paziente che richiede un letto ma anche il paziente che viene trattato a progressione con la chemioterapia richiede un letto ovviamente quindi non lo vedo poi così diverso e difficile da proporre volevo Dimmi volo chiudere con te Antonio Al di là del fatto che questa combinazione poi rappresenta diciamo lo schema di papion e quindi di quello che sarà poi il Futuro della prima linea nelle inserzione de resone 20 Ne parleremo settimana prossima Eh diciamo

nell'ambito del Vantaggio che stiamo vedendo per quello che riguarda le reazioni infusionali nell'ambito diciamo del Vantaggio che stiamo vedendo con la profilassi per quello che riguarda tutte le problematiche tombotti rimane questo discorso della tossicità cutanea tu hai fatto una un passaggio diciamo tu ritieni che su questo ci debba diciamo Si possa costruire una sorta di consapevolezza Maggiore da parte della dell'oncologia italiana che si occupa di questo abbiamo bisogno diciamo di qualche cosa in più di qualche supporto Allora io penso che non sia un farmaco semplice ma è un farmaco che ha necessità di un'adeguata informazione

e studio non solo dei clinici ma proattiva informazione dei pazienti quello che adesso verrà presentato All lcc I risultati dello studio cocun che Valutano Am vantan In quel caso più lazertinib con la gestione standard per gli effetti collaterali o con una gestione determinata proattiva che vede una Press Release positiva per un vantaggio significativo a favore di questo è quello che abbiamo visto durante lo studio il paziente Se è educato e segue in modo strutturato le indicazioni non è che non ha tossicità Perché non possiamo dire che tossicità non ci siano ma Sicuramente ha una riduzione

importante delle tossicità tra queste possono sempre capitare tossicità più severe questo lo vediamo con tutti i farmaci però la nostra curva di apprendimento ci ha portato a capire questo e per esempio banalmente è stato dimostrato che i pazienti di sesso le pazienti sesso femminili avevano meno tossicità rispetto ai pazienti sesso femminili all'inizio degli Studi con Amanta perché perché sono più abituate allo Skin Care Sono già educate da un certo punto di vista quindi questo secondo me eh il tempo chiaramente sarà dalla nostra in attesa che il farmaco possa essere utilizzato Ma le indicazioni a supporto

sono che la tossicità se non adeguatamente gestita diventa un problema e abbiamo visto reazioni importanti Ma se seguita da quelle che saranno le indicazioni che si potranno utilizzare diventa un qualcosa di eh superabile non siamo ai livelli del Cetuximab che Eh si usava in passato ma è un è un tipo di trattamento che può andare a essere lungo lungo termine ripeto Noi abbiamo più di 5 se pazienti in trattamento oltre 2 anni di terapia e questo non puoi certo ottenerlo se la tossicità diventa ingestibile e quindi è questo un qualcosa che ci conferma che siamo

sulla strada giusta bene direi di andare avanti diciamo sull'ultimo blocco di molecole da presentare per quello che riguarda il tentativo di bypassare le Resistenze creare diciamo una seconda linea più efficace di quella attuale abbiamo già visto come am vanta ma bec chemio abbia già rappresentare rappresenti già Diciamo un prossimo per l'Italia attuale per il mondo ehm possibilità di seconda linea Vediamo un po' nell'ambito degli anticorpi Drag coniugati diciamo qual è la situazione l'innovazione diciamo della del meccanismo poi magari approfittando di Romano ce lo facciamo dire da lui e io salto la diapositiva Ecco in questa

diapositiva diciamo erten Lang 1 luminosi Tropi Lang 1 sono gli studi di fase 1 Diciamo che hanno portato ad affermare il ruolo di patritumab deuxa di teros situm vedotin di dapot omab deux setan nell'ambito di questa patologia in pazienti progrediti a osimertinib paziente ampiamente stti linea di trattamento superiore alla seconda Risposta del 30% durata della risposta da 6 ai gli 8 mesi progression P Survival fra i 5 e i 6 mesi quindi dati Diciamo che trovano però nella parte della tollerabilità una una criticità con delle tossicità maggiori di quelle a cui siamo abituati a con

la eh chemioterapia nell'ambito di questi studi dopo questi studi di fase 1 sono stati disegnati degli altri studi erena Lang 2 uno studio a cui abbiamo partecipato il fase 2 dove patrum de Rux Veniva confrontato verso la chemioterapia con endpoint progression Fe Survival la Press Release della Farma annuncia diciamo un vantaggio statisticamente significativo della pfs per quello che riguarda il farmaco sperimentale diciamo il dato sarà presentato in un prossimo congresso internazionale Si si tratta di valutare diciamo quanto poi questa significatività sia stata importante e sia numericamente importante vedremo Quale sarà il dato tropio Lang 5m

è un Fase due diciamo col D potom de Rux che rispetto diciamo al al fase 1 ha osservato anche non solo la risposta verato confermata del 50% in tutti i pazienti trattati Ma se andiamo ai nucleare i pazienti con la malattia GFR n fase 2 aveva vedete una risposta del 43.3 43.6 con 7 mesi di mediana di risposta con una mediana di progression fee Survival di 5,8 maggiore di quella di 5 e4 per tutti i pazienti entrati nello studio dove l'overall Survival è stata di 18.3 mesi nei pazienti con egfr rispetto ai 13.8 di tutto

lo studio e dove vedete la tollerabilità ha avuto nella parte delle stomatiti questo diciamo è l'elemento principale ogni grado di stomatite è circa il 60% il 60% di nausea il 50% di Alopecia e così via anche se poi per il grado 3 diciamo il Grado è decisamente basso Però diciamo sono dei farmaci che inducono quindi poi alla riflessione sul rapporto fra efficacia e tollerabilità Esiste un tropio Lang 15 che è il Fase 3 dello studio di fase 2 precedente dove la molecola da da topam der ruxton è stata Diciamo confrontata verso la combinazione con osim

mertin e verso la chemioterapia standard di riferimento quindi vedremo questo studio è in è appena iniziato noi vi partecipiamo Anche come yo vedremo diciamo Quale sarà il futuro di questo ADC esiste anche is vedotin BL b01 D1 e MK 2870 diciamo come nuovi anticorpi Drug coniugati il Telis vedotin ha ottenuto una risposta del 58% ragguardevole diciamo si sta puntando su un altro anticorpo Drug coniugato per quello che è diciamo la possibilità per questa azienda su mk28 70 che ha avuto una in monoterapia una risposta del 60% c'è però diciamo con questo eh Il il il

farmaco antitop 2 Eh diciamo si sta ehm È in atto e lo stiamo attuando anche in io questo studio di Fase 3 dove l'mk 2870 Eh che è sacituzumab tirum motec viene confrontato verso la chemioterapia standard in pazienti e qui c'è anche la Possibilità che ci siano anche mutazioni non comuni Oltre alle mutazioni comuni Questo è il dato interessante di questo studio da Dove ci aspettiamo dei dati veramente interessanti l'ultimo break che faccio con i miei ospiti per e poi un paio di diapositive conclusive della del pomeriggio Romano la parola a te Diciamo Per inquadrare

questo discorso degli anticorpi Dragon ugati sei stato il primo diciamo che deve portarci sulla Farmacologia di questi preparati diciamo perché da un punto di vista concettuale esercitano una grossa attrazione diciamo da un punto di vista del superamento della vecchia chemioterapia diciamo anche lì troviamo grande attrazione un po' meno quando poi andiamo a valutare che cosa mettiamo proprio nell'ambito della cellula e a volte mettiamo farmaci Diciamo che abbiamo abbandonato però diciamo sappiamo che questo non è poi l'unica problematica della di questo Farmaco il nostro diciamo al di là del fatto che a oggi non abbiamo ancora

fasi tre importanti e quindi diciamo questo rappresenta ancora uno stop diciamo la è sempre per il discorso di quanto ci costa diciamo somministrare questo farmaco di quanta tossicità creiamo nel paziente Parliamo di un setting difficile e quindi per noi è molto importante Ehm Sì effettivamente gli ADC sono diciamo così un un argomento davvero di Approfondimento di studio ma per un motivo perché a questo punto si coniugano veramente tante variabili in prima abbiamo visto con amivantamab la complessità dei meccanismi d'azione Qui si riproduce un po' chiaramente su altra dimensione Eh il concetto di complessità perché si

tratta quando identifichiamo un ADC di scegliere Innanzitutto Ovvio Il bersaglio molecolare secondo Ricordiamoci che un ADC funziona Se viene internalizzato all'interno della Cellula indipendentemente che il cosiddetto Linker sia cliv abile o non cliv abile dunque c'è la scelta del bersaglio l'antigene c'è la cinetica di internalizzazione che deve essere la più efficiente possibile Ovviamente per portare all'interno della cellula target una quantità idonea di anticorpo e del payload la cinetica di internalizzazione la cinetica con cui il payload viene scisso e in questo caso ci viene in aiuto tutta la variabilità che Oggi sta evolvendo e sta manifestandosi

sul disegno dell Linker ricord Diamoci che siamo passati da farmaci di prima generazione ADC di prima generazione in cui il citotossico era direttamente legato a un aminoacido dell'anticorpo per passare ai farmaci di seconda generazione in cui ehm il legame del payload all'anticorruzione tutto quanto il complesso doveva essere degradato cosa complessa fino alla Terza Generazione degli anticorpi degli ADC coniugati appunto in cui il Linker è cavab cavab in che condizioni o in presenza di proteasi o in termini di ph sensibilità dunque un idrolisi sulla base di un ph acido che è tipicamente presente nelle cellule tumorali

per poi approdare al payload quale scegliere scegliere un payload ultra potente ovvero sia quei payload che veramente sono attivi a concentrazioni inibitorie picom molari oppure payload meno potenti Perché il gioco a questo punto diventa complesso in quanto la cinetica di rilascio del payload determinata D Linker e dalla potenza del payload stesso ci dicono quanto payload siamo in grado o è opportuno legare all' DC e E quale è la scelta strategica di questa combinazione Considerate che i farmaci di ADC con un payload ultra potente hanno un dar un rapporto tra payload e anticorpo di circa due

mentre invece anticorpo con un payload meno potente Come ad esempio il deruxtecan meno potente non vuol dire ovviamente inattivo eh sia ben chiaro meno potente si parla sempre di concentrazioni nanom molari per inibire le cellule Dunque concentrazioni veramente molto basse però meno potente aumentiamo il dar e ci possiamo consentire un carico maggiore di citotossico sull'antico concludo dicendo che ehm oggi Nei farmaci di terza generazione siamo in grado O meglio le Aziende che li producono di realizzare quella che si chiama site specific conjugation cioè legare il citotossico tramite il suo Linker a regioni e a residui

aminoacidici specifici dell'anticorpo in modo da limitare al massimo l'eterogeneità immaginatevi che cosa succederebbe se noi producessero durante il processo di sintesi appunto di una DC una quota significativa di anticorpo non legato al citotossico Avremmo una anticorpo monoclonale Naked Che competere con l'antigene e ridurrebbe l'efficienza complessiva per cui c'è veramente tanta variabilità in questa in questo sviluppo però l'interesse è molto forte Qui abbiamo farmaci di seconda e terza generazione che stanno evolvendo posso fare posso fare una domanda Posso farti una domanda Romani Romano in questa diciamo Negli ultimi 12 mesi abbiamo visto come tanti ADC tra

abbiamo il dato abbiamo anche L'altro il patritumab ma anche l'mk che abbiamo visto prima stanno dimostrando sui dati preliminare di avere un'efficacia più marcata nei pazienti con driver in particolare con i GFR e qui Chiaramente si lanciano tutta una serie di ipotesi biologiche ma dal tuo punto di vista rispetto chiaramente anche alla parte conformazionale e farmacologica c'è qualcosa che può spiegarlo in modo strutturato perché per esempio dato poom era stato sviluppato Per andare nel setting immuno mediato e adesso Vira in modo strutturato nella parte di egfr almeno per adesso Senti questa è una bella decisamente

bella domanda Antonio una delle cose che possiamo dire è questo che nelle cellule con driver la fluidità di membrana è molto più accentuata rispetto alle cellule senza driver il che significa che in quel contesto probabilmente quei fenomeni di internalizzazione risultano più Efficienti e l'internalizzazione come vi avevo detto prima appunto è un passaggio fondamentale l'internalizzazione determina il successo del dell'anticorpo in termini Poi di rilascio e di carico dell'anticorpo in termini di citotossico all'interno della cellula Dunque questa Maggiore fluidità di membrana probabilmente Associata a cinetiche di internalizzazione più efficienti S interessante Alessandra tu che cosa dici Di

quti anticorpi Dragon UCA diciamo nel setting e GFR potranno rappresentare un'opportunità Io oggi poi non sono entrato diciamo nel Ne parleremo in una puntata a parte diciamo non sono entrato nel discorso delle della tollerabilità della tossicità esistono diciamo degli aspetti decisamente importanti tutto il discorso delle polmoniti diciamo da da da valutare pensi che possano avere un futuro importante preso atto diciamo della dello specchio Di tutte le possibilità che potremmo avere ma forse doviamo ancora essere convinti di quale sia il setting corretto per l'utilizzo degli anticorpi coniugati la variabilità della target dell identificazione del target del

della dell'efficacia dell'efficienza come ci ci ha spiegato ottimamente Romano sulla tra il legame tra il link e tra il payload e l' e l'anticorpo L'internalizzazione dell'anticorpo stesso e le tossicità che non sono trascurabili tutto questo mettendo sul piatto della Bilancia mi fanno pensare che questa sia la strategia probabilmente Che utilizzeremo di meno nel futuro A meno che non non otterremo dei risultati decisamente più convincenti da degli Studi magari in corso di cui ancora non abbiamo queste informazioni ehm il fatto che sia in vena il fatto Delle tossicità l'ID che non è trascurabile la le tossicità

mucose rappresenta sicuramente una barriera che può essere superata solamente se avremo delle delle risposte in termini di outcome di risposta pfs molto più solidi di quelli che finora abbiamo ottenuto la tua posizione Antonio Diciamo in una in un quadro di possibili sviluppi ha presente diciamo quelle Esercitazioni cui diciamo se mettiamo questo regime in prima linea quest'altro lo mettiamo in seconda potremmo mettere quest'altro in terza diciamo quelle cose che ci affascinano diciamo nelle valutazioni quelle del del prossimo futuro dove lo vedresti tu diciamo un ottimale ADC che abbia ottenuto un risultato importante come lo colleri nei

dati che abbiamo è chiaro che possiamo pensare solo a un setting di es istenza dove però ad oggi penso Sia difficile superare in questo momento Mariposa 2 Però tra gli studi che sono stati discussi Nella presentazione lo studio con l'mk che è questo sacit tirom mutic che ha dei dati preliminari impressionanti con una pfs di 11 mesi e che stiamo noi sviluppando anche noi eo secondo me quello che ha un pedigre migliore perché in questo studio verrà data anche la possibilità di includere pazienti in progressione alla combinazione Mariposa quindi am vanta Lazertinib e questo chiaramente

apre l'ipotesi nella sequenza migliore possibile Futura di Mariposa in prima linea questo se stiamo ai dati della Press Release che dobbiamo ancora vedere seguiti chiaramente da un qualcosa di evoluto e sacit Zum matim Rua Secondo me ad oggi in attesa chiaramente lo studio si completi però dati preliminari risposta 60% pfs maggiore di 10 mesi sono i migliori che oggi possiamo vedere Invece per quanto riguarda patritumab de Ruegan abbiamo la Press Release positiva manca una spiegazione della Press Release che sia clinicamente impattante quindi possiamo pensare che il dato sia positivo ma non così forte il lavoro

verrà presentato quest'anno all' lasco Quindi avremo modo di presentare i dati e e i numeri mentre per il dato lo sviluppo un po' più lento perché anche nel nella Join venture tra astrazeneca e daici si è arrivati dopo a pensare che dato fosse efficace in GF Positive e quindi questo potrà essere un qualcosa abbiamo iniziato settimana scorsa abbiamo aperto qui da noi lo studio di prima linea con dato più osi dove però mi lego a alla domanda di Alessandra le tossicità Considerando la lunga esposizione al farmaco oggi mi lasciano un po' perplesso non negativo perché

è chiaro che lo studio sa da fare i risultati bisognerà valutarli però è qualcosa di di critico potenzialmente rispetto ad un'idea però l'idea di Am Vanta la zerti prima linea seguiti da MK 2870 in un'ipotesi tutta nuova chiaramente perché non è testata Secondo me può può migliorare tanto tanto tutta la sequenza quindi ecco qua la nostra previsione diciamo messa su carta Eh io andrei rapidamente a chiudere ehm con diciamo questa diapositiva che fa le conclusioni che non sono nient'altro Diciamo che quello che Abbiamo visto finora e cioè di come nell'ambito del trattamento Met delle delle

resistenze Met sia importante che la chemioterapia diciamo confermi anche nella combinazione con Mat la sua centralità che a m vant amab e chemioterapia a oggi è il nuovo standard of care in seconda linea attendendo future registrazioni e futuri utilizzi che le combinazioni con osimertinib e inibitori di Met diciamo devono dimostrare negli studi randomizzati Abbiamo visto che c'è solamente quello di Savoli diciamo di poter mantenere le promesse che sono si sono viste negli studi di fase due e che sugli anticorpi Drag coniugati diciamo dobbiamo attendere ancora per capire quale sarà una loro effettivo posizionamento in un

campo del tutto differente il tutto viene sommar zato diciamo nel pesciolino che dal dalla dalla sua vasca attuale vola diciamo nella vasca migliore nella vasca Migliorativa che ha oggi Diciamo per le registrazioni capute e rimane quello del del Mariposa 2 per il braccio di chemat terapia più amivantamab l'ultima diapositiva per introdurre la puntata del prossimo martedì che sono le novità terapeutiche sullle inserzione delle zone 20 di GFR con il quale appunto avremo completato tutto il discorso della malattia metastatica e quindi con Carlo Genova Rita chiari e Chiara Benn diciamo parleremo di questa Di questo setting

particolare con questo diciamo Sono a salutarvi a ringraziarvi diciamo della puntata importante saluto ognuno di voi particolarmente romano che era la sua prima apparizione quest'anno diciamo nella la nuova filosofia del di martedì quinta stagione è quello di vedere più persone Diciamo che sono nel dentro diciamo il discorso della patologia polmonare avremo Circa 50 invitati diciamo ho cercato di creare quelle condizioni per cui buona parte di quelli che con vigore rappresentano questo tipo di patologia potessero dirci e scambiare con noi delle idee perché questo mi sembrava giusto diciamo Romano Quindi sei il la prima new entry

Sono molto contento del di averti invitato Spero altrettanto positivissimo Grazie Filippo Grazie a tutte e a tutti Alessandra gandra Grazie Antonio grazie a voi tutti diciamo ci Vediamo martedì prossimo Arrivederci Grazie grazie a Rossella Ciao sempre