ONCOGÊNESE PARTE III

o olá meninos do 4º período tudo bem aqui é a professora luciana e a gente vai dar continuidade a aula de genética e o câncer onde nós vamos então aprender hoje sobre gente supressores tumorais e sobre a partir f genética tranquilo e essa imagem aí já sugere que é que nossa aula vai ser hoje né o fogo mas a gente dá conta os desafios tem que nos estimular então desafio vocês aprenderem sobre os genes supressores tumorais ah beleza então vamos é só para gente te avisar aqui pessoal que que são genes supressores tumorais são genes

que inibe a proliferação celular e promove reparo ganhar ok e aí eu quero saber e mecanismo genético permite uma perda de função desse genes supressores tumorais nós viu na última vídeo aula sobre os pronto com a gente hoje agora eu quero saber esses mecanismos de urgência opressor é bem sem supressor tumoral vocês lembrarem ele é dominante ok então preciso de duas mutações para ele tornar recessiva e perder a função e pode acontecer isso por deleção perder urgency deletado e o indivíduo que heterozigota são assim basta perder um dos alelos aqui não aqui tem que perder

os dois alelos é isso oi e aí está o indivíduo nasce assim a sombra sem e vai perder esse alelo aqui o quê e além disso não existe um processo epigenética em volta a hipermetilação urgência pessoa tumoral são oficinas lembrar e a ventilação e nativo gen então quando isso é ventilado na região promotora gente supressor tumoral não é expresso desliga o gen mais para o final da aula a nós vamos falar dessa ep genética bom vamos falar primeiro do gi em quando fica proteína p53 o supressor tumoral que está localizado no cromossomo 17 no braço

superior né p e coloca os 13 e codifica essa proteína e essa proteína atua como fator de transcrição e ela é considerado um feio celular o p53 é considerado o guardião do genoma porque ela promove um stop no centro e e chamou ao reparo de dna ou mecanismo de apoptose então essa fez que eu dei três estimula a expressão de proteínas que promovem reparo ou se isso não funcionar ela estimular a apoptose a grosso modo é isso quando é que é produzido a p53 sempre que as ela sofre um stress celular um dano dna aumente

por isso que eu dei três ok e como tem uma lesão de dna só vocês terem ideia essa pesquisa em três é ativada e ela se liga lá no núcleo a pouco um fator de transcrição e ela vai estimular a expressão de uma proteína chamada p-21 e essa p-21 é que na verdade freio o ciclo quando ela se liga o complexo ciclina cdk se inclina você de cabo para vocês lembrarem ela quando é produzida ela faz a célula andar na fase de um para fazer é se e ela estimula a fosforilação da proteína retinoblastoma deixando

o fator é 2f livre vai lá tiver urgência relacionados com a duplicação dna quem não se lembra voltando no vídeo e nós falamos do ciclo celular ok bom então p53 não atua diretamente é de forma indireta para bloquear o ciclo através da p-21 tanto p53 quanto p-21 são zerados proteínas codificadas por genes supressores tumorais a ter 21 é uma cd cair inibidora de cdk bom então essa p53 só precisa entender a importância dela ela tá montando e 50 puxando os tumores humanos e eu falei um freio você com o celular e estímulo reparo do dna

nós vamos ver ela também instalação a senescência celular e com os mecanismos de apoptose a locação em células germinativas da p53 faz com que o indivíduo tenha né ao longo da vida vários cânceres né e a síndrome de li-fraumeni onde a pessoa apresenta os sarcomas carcinomas adrenais e câncer de mama beleza e essa pesquisa em três para a gente entender como ela funciona a gente tem que ter noção de como a situação é regulada por outras proteínas e como mdm2 a pm ea tr e letras lindas não gente o que é 53 ele ativa a

transcrição de mdm2 esses dois morrendo um minuto então a proteína de moreno na semelhante amorino o duplo minuto de moreno e essa mdm two né dois ela tem a função de um kit na p53 ela faz um complexo preto 53 ubiquitina e aí a pessoa que eu tenho 300 no proteção uma integrado é sobre serviço a ideia me avisa depois que ele tem três é apenas de 20 minutos tão logo ela é grata ok então mdm2 está relacionado com o metabolismo com a degradação da p53 quando penso que eu tenho três reproduzida logo ela chamou

a produção de mtm2 então é um auto controle ok e quando a televisão no delinear essa p53 é fosforilado e a sua meia-vida aumenta e como que acontece isso qualquer lesão dna vai ter expressão dessas queimadas atm a t.r. que foram descobertos nessa doença genética que ataxia e escrava a língua que lindo telangiectasia e eu espero que o dr denis está aqui para vocês botada ok e até r relacionada com isso aqui ok essas duas que nascem então elas vão fosforila p53 e mdm2 e aí o complexo vez que eu defendi mdm2 diz o cia

p53 fica livre e vai exercer outras funções biológicas como ativação do gene lá da p-21 e aí bom então funciona assim olha essa imagem mdf 53 ela é o que ela o que tinha para isso que eu tenho três e amor por isso que eu tenho três beleza quando tem uma dando dna essa tm então fosforila mbm2 e p53 e fosse parando mas p53 mdm2 fica inativados e para aqui para escrever 3 vai lá para o núcleo da célula transcrever estimular transcrição estimular transcrição de vários genes envolvidos com parada do ciclo com a senescência com

apoptose e com outras proteínas que regulam na a p53 ok o reparo do dna e aí olha que interessante temos um com gênicos aumenta a produção de p53 como é que é isso como funciona isso o que seria esse estímulo então menos oncogênico quando forma faz a mutação forma né aquela proteína pode ficar pelo pra tatuagem ela tá aumentada não é isso as vezes que a grande função então esse aumento de um com proteínas como por exemplo a ras aumenta a sinalização que se sentava por essas vias crescimento como da amap envolve a ras e

também havia que envolve fosfatidilinositol três kinase-3 classe que eu coloquei nessa figura aqui para o senhor também quem vai estimular a produção de proteínas relacionadas com a sobrevivência e para escapar da apoptose pão se ela vai crescer precisa ter proteína ok e aí e quando isso acontece a gente não sabe como esse mecanismo super sinalização funciona ocorre a ativação desse genser de km2 a esse cdkn2 a codifica a proteína p14arf essa proteína p14arf ela é importante para nós porque elas se ligam mdm2 e quando mdm2 mal que faz o bilhete na para isso que eu

tenho três quando o pecador se ligam em 12 o peso que eu tenho três vai ficar livre por mais tempo a ficar lina e vai sobreviver entre aspas por mais tempo ou seja aumentar os níveis de peixe protetores das células então quando a gente tem uma supra estimulam proteína o com gênica seja uma uma raça seja um receptor que tá então amplificado e que isso aqui vem aumentado essas vias ou da marca tudo isso combina com a ativação desse gen e eu vou te então aumento dp 14:14 bloqueia mm2 então p14 libera para 53.014 faz

aumentar p53 ok bom então de novo tem um fator de crescimento prisciane lembrar ela as né arraso vai ativar a vida da máquina assim e vai aumentar a produção de like com certeza telomerase vai progredir o 5 ou a própria raça é ativar então essa via do possante viro nostal três que nasce que estimula a produção desse fator de transcrição que vai para o núcleo e ativa proteção proteína mic e o ciclo vai andar tudo bem e essa p53 fosforilado então tem um tempo de meia-vida maior e ela vai então ativar agência um relacionados com

a pausa do ciclo celular o stop o reparo de dna ar a senescência e também apoptose e genes relacionados com o metabolismo celular e vai ativar também a produção de micro geniais que tem a ver com a sua própria que coleção ok a gente conhecer melhor esses trenzinho tem saque como acontece eu já expliquei para os senhores que o p53 ativos gente faz produzir p-21 o gene codifica p-21 é chamado e cdkn um a ok esse p-21 pano produzido vai medir complexo e climas e de cá a fazer vai dar uma pausa pisar no freio

para que pisar no freio e para reparar o dna o ps vita e três então vai estimular surgem da grade para 35 que que é isso você vai produzir essa proteína né que que significa essa proteína proteína que repara o dna olha que que significa sua abreviatura é linda bolsa western dna dente hindus proteína ou seja uma proteína induzida né que para o círculo e devido a danos no dna ok então vai promover recado o tom e aí reparou dna é só nós aprendemos com televisão da minha mãe da p53 ok p53 separado né vai

lá vai dormir havia aquela proteína grade você ter sucesso reparo penso que eu tenho três lá e estimulam a produção de 90 m2 fiquem mdm2 faz bem que tinha na pesquisa e três que tá linha integrada por isso que eu tenho três p53 volta aos níveis normais e não houve sucesso no reparo há 53 vai lá e segunda mais produção dp21 para o ciclo como vai acumulando o p53 isso deixa o processo de senescência eu ir ou apoptose e e como funciona esse mecanismo de senescência é bem o mecanismo a gente não sabe mas eles

acham que tem alterações epigenéticas o mico é real as dessa forma nós sabemos o que que as eleições pode ser estimulado a resposta a uma variedade de estímulos tais como a sinalização ou com gênica a falta de oxigênio e claro que o senhor sabe se aqui devido ao encurtamento dos telômeros é tão mecanismo incerto em relação a p53 as células senescentes enquanto não estiverem normais serão impedidos então desenvolverem tumores então primeiro o pedro se reparar o dna não deu certo p53 estimula a que sem será céu a célula senescente ela não multiplica ok mãe entrai

período g0 é isso quer dizer e aí o erro ptose p53 foi produzido ela também estimula ela vai estimular quando ela está em quantidades maiores ela vai estimular a transcrição dos genes bax bak e bh três sim somos bh3 vamos lembrar da nas aulas anteriores ele bloqueia desse l2 l2 nós aprendemos que ele estabiliza mitocôndria impedindo a chegada de barcos e baque então p53 tá fazendo aumentar bh3 bsl2 vai ficar sem função baticeba que então tem ataca mitocôndria faz portas também mitocondrial e ainda citocromo c sai e vai formar o apaf-1 que vai disparar então

as caspases e aí vai acontecer apoptose por 20 isca beleza então p53 faz produzir essa oi meninas que são profit óticas em oi e aí aqui preocupado que é que eu penso que eu tenho três a fazer é para você nem sente ou após o que que vai determinar o que acontece primeiro reparo depois você nascença e depois da apoptose que que envolve isso se a pessoa tem três meninos né segundo alguns pesquisadores até mais afinidade por promotores e os potencializadores do gente é faro então aberto a primeira mão gente é fábio depois aquela vai

para os outros seis estão primeiro promove reparo ok se eu reparei na eficaz vai ficar aumentado p53 bom né somente p53 é promover o silenciamento genético dos dias são necessários para progressão do ciclo celular e isso tem a ver com micro rms ou com a metilação dos genes então isso é genética e vai promover a senescência e se eu escutei três acumulando não resolve o problema vai acumulando essa p53 leite vamo lá transmissão então dos jeans pro apoptóticos do primeiro consegue começa reparo depois a senescência e apoptose ok e então meninas vamos comparar aqui é

uma célula normal e o marcelo sofreu mutação de da p53 essa figura é lado homens ok então era sofrendo os estímulos oncogênicos aí né radiação e vamos ver calma cada uma se comporta tô primeiro vamos ver a célula normal em conta o marcelo normal estimula o colágeno epóxi dano ao dna vai então produzir p53 e fez 53 vai lá para um look na castelo no fator de transcrição que vai como eu falei pode chamar você nem sei se isso envolve a genética estimular a produção de p-21 p-21 é uma cd caíque bloqueia ciclina-cdk e vai

promover a parada do ciclo e mais fumar produção de proteínas de reparo estão as grades que vai reparar o dna vocês repara bem sucedido dá tempo para esse aqui em frente aqui repara a célula volta né fica felizinha né e prolifera o quê e ao mesmo tempo como vai acumulando pêssego tem três né se o reparo não é executado não não consegue estimula o gn max 13 produção de vários barracos aquele que estimula perfuração na mitocôndria e os outros dias que aqui nem imaginam fala então uma produção de bh três então isso vai tomar havia

da apoptose beer e as caspases aqui ok oi meninos inciação a perder p53 o marcelo sofrer então dani dna não tem a proteína lá que vai lá corrigir as coisas né que bate vá então não tem como mais produzir ter 21 tem como mais produzir garde então tem como pisar no freio para o chico não tem como reparar dentro aí você nem sei se e aí assim elas vão proliferando porque é um carro que ficou sem freio rico como se diz deve da assistindo está proliferando mais e aí se não tem reparo vai surgindo novas

no pessoais a mais carinhosa mutações até se tornar um tecido novo uma neoplasia essas mutações e vão acontecendo acumulando elas podem envolver outros protocon gens outro gente supressores tumorais e outros genes da célula não sabe aonde vai acontecer e pode ser de ganho de função ou perda de função então muitas vezes eu tomou você vai falar assim que lá no meio do tumor a pessoa dava um tumor lá no estômago e apareceu o cabelo apareceu dente aquele uma mentira é porque a ti volges naquelas células mutantes de expressão no dente de cabelo de unha e

assim vai ok tudo bem em diante disso de pescoço em três né é respondeu dando dna a radioterapia quimioterapia foi resolvido fazer a penso então a rádio a quimioterapia elas compram movem dando dna e dessa forma estimula apoptose daquela cena sofreu dama olá tudo bem então vai fazer dando dna para aqui ative a p53 para que ela estimulem apoptose porém seus tumores né não for devido à perda de peso 53 beleza eles são sensíveis vão ser mortes porém se aquelas ela perdeu e 53 hoje em ele não vai reparar ele não vai estimular a apoptose

é a hora que aquele tomou é resistente ao tratamento convencional o prender a diferença por quê que o tumor é resistente outros não tem a ver com isso aqui é esse o p53 está preservado vai ser morto por apoptose a cela que sofreu dano dna se o preço que eu dei três vamos lá lemos estão multados e tem que ser perdeu a forma de promover o que hoje oi meninos tu moras com os cânceres de pulmão agora o retângulo frequentemente porta mutações do gene p53 então são relativamente resistentes à quimioterapia e radiação é complicado né

quem vai para a área de oncologia aí já viu que vai ter que estudar muito né bom vamos lá vamos continuar o outro jeito que nós temos que aprender hoje em retinoblastoma o que foi descoberto estudando pacientes com tumor de retina e aí eu pergunto para o senhor desse jeito retinoblastoma ele só é multado em tumores de retina para que que serve essa proteína e esse gene codifica essa proteína rb e esses aí e também né só a seleção ele pode ficar lá no cromossomo 13 né no braço inferior no novos 14 e essa proteína

rb mas já vimos anteriormente que que ela faz bloqueia a ação do fator é 2f ok é um fator de transcrição que ativa a produção de mick ok então rb é um gente opressor tomaram já o gene codifica esse fator é dois já é um próton um coragem a lembrar que esses fatores uma transcrição do gene para ciclismo e aí a gente vai andar no círculo e se perdeu esse a proteína se tem uma deleção não tem mais essa proteína então fator de transcrição é dois f ou f 2 está liberado para ativar transcrição das

inclina então não tem freio perdeu feio a célula anda tão p53 rb são freios perdeu eles as ela vai proliferar mais ok perdeu o stop é só para refrescar a memória de vocês então meu tempo e mais ligar um receptor ibatiba a via de sinalização haruma porque nas que vai combinar na ativação de genes da ciclina produção de ciclina vai formar o complexo ciclina cdk que faz o quê o zezinho que que esse clima cdk fares os foram lp fósforo e logo rb rb inativar o fator é dois é fica livre e vai ativar então

a transcrição the mic i bom então complexo ciclina cdk fosforila rv o fato é dois é fica livre lá para o núcleo e vai estimular a produção de proteínas relacionadas com a duplicação do dna o que são os ciclistas ok ah e também mic o nosso clima cdk4 cdk6 cdk2 elas são importantes para célula então e de g1 para s depois que houve a fosforilação de rp ok eu ia ser de cães que atuam aqui para ser de cariz elas controlam as sombras e de casa para nós temos ap-21 e já expliquei para vocês quantificado

por esse gênio p27 que eu tiver para esse gênio v57 qualificado por esse jeito é da família do gerência de carne nenhum já essas proteínas pequenininhos zíper 16 e 18 para 19 elas viviam preferencialmente a cdk4 ea cdk6 que estão lá no início do circo e ela saiu de casa por exigência de kairi 2 e a b e se cd então a família do gente cdkn2 tudo bem se interessa muito para nossa essa p-21 e essa pe 16 mas na frente vocês vão saber porquê bom então vamos ver se a imagem lá do hobby de

novo né imagina então que a gente tem o estilo pode ficar por que havia dos prótons e ainda ok esses fatores de crescimento e conhecidos seus receptores vai ativar então via as máquinas da produção disciplina desse prima sbk 462 isso mas então fosforila o rb rb vai perder a sua função e fator é dois é vai ficar livre vai estimular transcrição de genes relacionados a fazer s e como pensa de cair na uma p16 ap16 preferencialmente liebe a4 e a6 e outras edecas foi mib isso aqui quando isso acontece o rb fica o fósforo então

ele forma um complexo com a 2f e aí não tem a transcrição dos genes beleza isso vai atrair a mente laje aqui ó e são também processo de inativação epigenética do de se diz fator de transcrição o quê e não precisa da citocina tgf-beta não fator transformando o crescimento p53 que que eles fazem estimula a produção de cd cá i e eu estou mesmo e o retinoblastoma é um tumor direitinho né a limpeza isso acontece quando a pena doação do rb né essa mutação então a célula arrepender o freio e vai acontecer o é dois

é ficar livre e esse a gente não gosta como ocorre quando apenas um dos alelos é multado meninos bom então preciso que como eu não achei supressor tumoral ele terminar que precisa voltar os dois alelos bom então vamos a mutação de perda de função como senhores sabem oi e aí eu pergunto para os senhores qual a diferença entre retinoblastoma hereditário e o esporádico o zezinho e aí vai chegar lá no seu consultório menino com um tumor de retina como é que você vai saber se aquilo é de família como se diz ou é esporádico qual

a diferença desses dois e quando a gente tem na forma esporádica os pais nenhum porta os a lemos oi tá toda leva normal esses por acho que aconteceu mutação nas células somáticas então teve que acontecer duas mutações para atingir a retina a forma familiar um dos pais japão possui o quê com alelo mutante tô somo o indivíduo zigoto heterozi com outro mas é um azinho então já tem uma lela assim multado a vitória ter mais chance ter o que mutações ao longo da vida bom então ele tem maior risco de ter mutação do que um

indivíduo que tem forma esporádica então na família pode surgir mais filhos assim que adquire depois que foi formado zigotos é a que basta uma votação aqui precisa de duas outras olha só o nome da vida e isso não vai ficar restrito só a retina ele pode ter mutações e outras células que vão na outros tecidos do corpo nesse caso aqui essas células está envolvido nos movimentos da retina por isso que vai dar o retinoblastoma aqui o que também tem que acontecer e células né lá da retina ok essa segunda mutação é bem meninas como eu

mencionei então o grbl não está associada apenas a tumor de rg de retina outros tumores outros cânceres também tem mutação estão relacionadas com rp perda de rp ok só para mostrar a importância de r&b fizeram um estudo onde eles não caught arão grp se não fizer lá dizer que o outro né tirar esses dois rins né e aí vamos tomar com mola alguma coisa assim e mostrou então que não houve desenvolvimento embrionário então esse gene rb é importante para vir de crescimento de proliferação celular e como é que é outra forma da gente perder rb

é sim se essa deleção de r&b alguém tem ideia é uma outra forma além da da eleição então meninos é o rb ficar fosforilado quando tá fosforilado ele está inativo e como é que posso ganhar a receber pode ganhar esse excesso de fósforo através de uma votação de ganho de função que dispersão de cdk-ciclina de aumentar a expressão dcdk por exemplo uma votação de ver com o solo jennie dela ou uma via indireta motivação hoje em casa aquela proteína raso montada que está sempre ligada se raça tá ligado vou ter um aumento da expressão de

ser de capa ok a outra forma é perder a saber cair p16 top uma mutação de perda de função qual a função normal de p16 inibisse complexo e se eu não tenho mais essa proteína ciclina cdk fica livre e agora fosforila mais ainda o lp eu não tenho contrapiso aqui tudo bem bom então mutação não precisa acontecer no rp e pode acontecer amor de narração na pia 16 e eu tenho rb bloqueado então fosforilado a correlação de p53 rb já que os dois são freios será que existe relação é claro que tem ps53 em duas

a expressão dp21 que que tem de 21 faz bloqueia esse clima você de cá e se eu não tem ciclina-cdk não tem como você ir lá rp aí rb fica aqui bloqueando é dois fe15 para e um ciclo para então p-21 bloqueia você de cá não há adição de fósforo em rp e ele fica na sua forma ativa bloqueando o fator é dois apps tranquilo oi meninos outro jeito que nós temos estudar é o cdkn2 a tem um gemmas complexo e codifica duas proteínas p16 ep 14 esse gente tem vários exons então por splicing alternativo

ele pode quantificar p16 ou p14 p16 ela bloqueia se penas e de cá se não tem ciclina-cdk rb não recebe o fósforo fica então complexado rb correr 2f que nós aprendemos e aí é uma parada do circo a outra proteína codificada por esse gp14 qqp 14 faz meninos vender o centro de m tá inibida significa e 53 vai viver mais porque a função de mdm2 né zezinho é o que ubiquitina p53 e por isso que eu tô triste sem destruindo se eu não tenho dm funcionado p53 tem uma meia-vida maior e quando é feita uma

manutenção nesse gêmeo a mutação de de eleição silenciamento que a ventilação desse gen isso vai interferir então na ação da p53 e da rp então não precisa montar rb eu não desmontar e 53 se eu montar esse g eu pego essa proteína p16 p14 que interfere na vida da rtp e da p53 então imagina a seguinte situação e botou e não tem nem p16ne p14 p16 vai acontecer o que sem p16 não tem mais bloqueio de cdk-ciclina então rb vai receber o fósforo crb recebe o fósforo fica inativado até dois é fica livre acelera o

ciclo bom então perdi o freio aqui do rb ok sem p14 não tem bloqueio dmdmd m2 fica livre e vai repetir a p53 escutei três você degradado e eu perdi peso que eu tenho frente então minhas ela ficou sem os freios sem r&b e sem p53 compreender então posso perder a sobre rb e p53 metylan do presente esse gene deletando esse cheio ok é rapidinho vocês também meninos já foi os seus mostra importante na indução da celecia então quer dizer se a gente perder para 16 não entre senescência e isso da mutações de células germinativas

né mostrou que essas mutações também estão relacionadas com o tipo de melanoma família oi beleza e quem que já tá assim a rapadura é doce mas não é mole não meus queridos se inspire aí dá um pause ou uma água no café se puder quem gostar o e volta daqui a pouco que ainda tem mais um as perguntas meus queridos anote aí pro nosso fora tá bom e a gente ainda vai continuar esse assunto no outro vídeo aula agradeço a participação de todos a e aqui estão as nossas referências beleza obrigada isso entenderam o conteúdo

a ir dá um joinha aqui para professora luciana tá bom valeu e até breve