Resposta Imunológica Adaptativa Mediada por Linfócitos T - Parte 1A

e a gente não precisa então eu vou gravar aqui para vocês a aula de resposta imunológica mediada por linfócitos t a gente inicia com essa aula o segundo bimestre da disciplina de imunologia E durante esses bimestre a gente vai avaliar com um pouco mais detalhe os aspectos efetores então da resposta imunológica adaptativa a gente já enviou isso no primeiro bimestre e nesse bimestre a gente vai ver com maiores detalhes esse tipo de resposta na essa aula de hoje é dividido em duas partes uma parte um a e a parte 1b onde eu vou iniciar então

vendo com vocês os mecanismos Associados então ao que a gente chamava até pouco tempo atrás de resposta adaptativa celular que aquela resposta imunológica mediada por linfócitos t a gente inicia com os linfócitos t a essas o aplicativo Porque como a gente vai ver posteriormente os impostos de vão ser necessários para a produção de anticorpos pelos linfócitos B e por isso a gente precisa primeiro entender ativação e mecanismos efetores de ter para depois começar a entender os mecanismos de ativação e de efetuação de resposta desempenhado pelos linfócitos B T é a parte tão uma dessa e

os dividia em alguns tópicos no primeiro na primeira parte a gente vai revisar alguns conceitos que a gente já viu lá no primeiro bimestre mas que não é importante então para entender esse processo de resposta imunológica adaptativa a gente vai ver algumas características gerais de resposta imunológica adaptativa os processos de organização de órgãos linfoides secundários recirculação de linfócitos e aqueles conceitos de células apresentadoras de antígeno e apresentação do antígeno numa segunda etapa a gente vai ver os mecanismos então moleculares envolvidos no processo de ativação dos linfócitos T CD4 e t cd8 virgens ou seja feliz

na IV que nunca entrar em contato contigo para isso a gente vai ver a formação de uma estrutura que a gente chama de sinapse imunológica e os processos moleculares envolvidos no que a gente chama de primo e funcionais ativação de linfócitos T mais essa primeira parte da aula vai ser finalizada com os mecanismos envolvidos na diferenciação dos linfócitos T CD4 em subpopulações e futuras o que a gente chama então e terceiro sinal na segunda parte da aula a b que o postar posteriormente vai a gente vai entender os mecanismos efetores ver as funções efetoras dessas

diferentes subpopulações de linfócitos T CD4 e das populações de linfócitos t cd8 a nossa primeira parte da aula eu queria realizar com vocês algumas características a resposta adaptativa a gente já abordou superficialmente nas armas de resposta inata na cidade primeiros a lugar dela já que a gente teve é mais que é bom a gente dá uma revisada para fixação bom então como a gente viu lá naquelas aulas a nossa Resposta imune ela pode ser dividido em dois grandes conjuntos de mecanismos efetores um que ele chama de Resposta imune inata e outro de resposta tarde querida

ou Aracati a gente viu que a Resposta imune inata ela tem mecanismos que funcionam para impedir a entrada de possíveis agentes infecciosos nosso organismo que a gente chamou de Barreiras e quando esses mecanismos eles não são eficientes eu tenho uma primeira resposta da Em lógica fornecida principalmente por células e são residentes no nos nossos tecidos epiteliais principalmente a essas células então é conhecem nesse possível agente infeccioso por setores específicos e tons dos receptores de reconhecimento padrão são ativadas e numa grande parte das vezes eu tenho remoção do agente infeccioso caso essa resposta precoce ela não

seja suficiente para eliminar a gente essas células residentes continuam processo de ativação a também aí reconhecerem pumps por receptores reconhecimento padrão e iniciou aquele processo inflamatório por meio do Paulo o teu recrutamento e ativação de novas células do sistema imunológico ainda primeiramente da Resposta imune inata E com isso removendo precisa a gente simples de óleo Lembrando que paralelamente a essa resposta inflamatória Inicial com participação da resposta inata eu já começo a ativar a Resposta imune adaptativa principalmente aí a ativando células dendríticas que vão capturar processar e transportar os antígenos que os órgãos linfoides secundários mais

próximos infecção e lá no blog um país secundário esses antigos não vão ser apresentados e reconhecidos por impostos de bebê aí vi e seja aqueles que nunca tiveram contato com o antígeno anteriormente após esse reconhecimento a gente vai ver que essas células passam por um processo de ativação de expansão e diferenciação de células efetoras é a partir desse momento que essas células se torna injetoras elas Retornam ao sítio infeccioso ou secretam unicórnio as impostos B que vão atuar para remoção desse agente infeccioso Lembrando que toda essa parte aqui inicial da resposta faz parte do que

a gente chama de resposta inata e a partir de agora a gente começa a ver com um pouco mais detalhe Essa parte é mais final aqui nesse slide é relacionado mais a resposta então de uma forma geral a gente pode minha gente já viu esse site também interiores a gente pode dividir a resposta imunológica adaptativa em algumas fases Então a primeira fase vai ocorrer é sempre aí um órgão forte secundário mais próximo do tá em casa do sítio da assistir entrada do agente infeccioso então esses antígenos derivados E se a gente vão ser transportados ou

na sua forma natural pela circulação linfática ou processados nos células dendríticas e esses antígenos vão ser então era apresentados para linfócitos T na IV pelas células apresentadoras de antígeno causa que as células dendríticas ou na sua forma natural e o roteiro o contato com os impostos B na ilha aqueles que entraram em contato Então como por romantismo audição específicos Lembrando que na essas o impacto deste ib ib são aquelas que já passaram então pelo processo de recombinação somática durante então seu processo de maturação nos órgãos linfoides primários e geraram cada uma dessas células agir ou

então um receptor adiante Gene específico um TCR ou um bcf específico por aquele processo de recombinação somática no qual as porções variáveis desses setores passaram por aqui processo de recombinação para que eles consigam combinar de um modo muito específico com um determinado antigo ok então Lembrando que é dos milhões de antígenos que a gente vai ter circulando nos órgãos linfoides é poucos desses linfócitos vão ser específicos para um determinado antígeno Então a partir do momento em que eu tenho essa apresentação Esse reconhecimento de um dia É por essas células nínive e tenho os acertos e

antígenos específicos eu tenho a primeira fase é da ativação dos linfócitos t e B que é um processo então que ele chama de expansão clonal e recebe esse nome porque ocorre uma intensa proliferação desses impostos inicialmente ativario para que o aumente o número de células específicas para aquele determinado antigo certo a partir do momento que eu tenho esse expulsão por mau essas células vão passar posteriormente pelo processo de diferenciação do qual ela se diferenciam então em células efetoras sendo que os linfócitos B se diferenciam em células produtoras e secretoras de anticorpos enquanto que os impostos

te vão se diferenciar em células efetuadas aquilo impostos ter dependendo do subtipo a função efetora vai ser diferente no em é de quatro é o auxiliar ele vai ter como função e feitura auxiliar todas as vossas servas do Senhor lógico principalmente pela secreção de citocinas no sítio infecção e quanto que me faz tecido e oito vai ter a função se tóxica ou seja de reconhecer e destruir as células Possivelmente infectadas ou transformadas no sítio de tal correndo processo inflamatório uma vez que essas células Então se transformam em células efetoras e iniciam o seu processo de

a a produção de fatores eu começo a ter a eliminação dos antígenos que estão acoplados praticamente aos cartórios e uma vez que eu tenho esse processo de eliminação uma vez que o patógeno é eliminado de forma completa eu começo uma outra fase da resposta adaptativa que é chamada de contração e de homeostase nessa fase ela vai ser importante porque a maior parte das células que foram geradas aqui no processo de expansão clonal vai a entrar em apoptose uma vez que se eu não tiver essa ativação esse grande livro dos céus por muito tempo eu posso

ter complicações relacionadas a usar exacerbação da resposta imunológica que a gente vai ver em aulas posteriores E então nessa fase de contração grande parte das células que foram gerados aqui vão ser eliminadas por apoptose A partir dessa contra o e conselho para ela eu vou te ainda a geração do que ele chama de impostos de memória ou seja em posse dos que já passaram por todo esse processo de ativação e que anos segundo contato com o mesmo antígeno por alguns são específicos essa ativação vai ocorrer de uma forma muito mais rápida e muito mais eficiente

do que nessa primeira vez um e a partir de então de agora nos próximos designs a gente vai começar a analisar um pouco mais detalhe cada uma dessas fases da resposta da tá ativa e primeiro a gente vai dar uma olhada de forma geral como ocorre a organização e dos órgãos linfoides secundários onde ocorre Então esse processo de apresentação e de ativação dos linfócitos tá lembrando que os impostos tem aí vem com aqueles que já passaram pelo processo de recombinação somática exagerado seus receptores eles caem circulação e eles ficam então entrando e saindo dos diversos

órgãos linfoides secundários que a gente tem ciúme do aí pelos pelo nosso corpo tá então esse aqui na IV ela entra pelo órgão forte secundário aqui está representado no forno outro através da circulação sanguínea Ok no órgão e pode secundário ela então vai migrar para aquela região de linfócitos t e se fico onde ela pode ou não encontrar o antígeno para o qual ela é específica sendo então apresentado por uma célula dendrítica certo e foi já é que já aparecer sou e transportou e sentido para cá essa célula ter a partir do momento em que

ela faz esse e reconhecimento do antígeno junto a sala bem crítica ela já se diferencia prolifera se diferenciar em uma célula secretora e a já no ar com um forte secundário ela já inicia o seu processo de mecanismos efetores se for um linfócito tcd4 tá cooperando então aqui com o linfócito b e ajudando os impostos b a a melhorar sua resposta contra assentista essa parte de cooperação tb a gente vai ver com mais detalhe A na próxima aula tá certo uma vez que essas células é diferente ou não o linfócito t efetua ela agora vai

sair do órgão linfóide secundário ela migra para o sítio de infecção e lá no sítio de infecção ela vai participar da eliminação desse pacote tá através Então os seus então aqui dependendo do tipo de linfócito T que eu tiver considerando ou essas células não apresentaram mecanismos efetores distintos Depois a senhora tirou então se for um linfócito t do tipo CD4 após a ativação e ela pelo reconhecimento do antígeno apresentado EA Serra da crítica essa célula passa inicialmente pelo processo de expansão clonal nesse processo vai ser muito importante a participação de uma citocina que a gente

chama de interior senadores que atua como fator de crescimento então auxilia É nesse processo de expansão clonal após as responsável clonal as células se diferenciam forte de tecido quatro efector e vai para a periferia para exercer Então se as suas funções efetoras que basicamente seria auxiliar outras células do sistema imunológico principalmente macrófagos linfócitos B é uma células de indicar por exemplo tá nesse momento eu também já posso ter a diferenciação de alguns linfócitos T CD4 de memória o linfócito tcd8 ele também e vai ser ativado pela se ela tem dica ele também passa por processo

de expansão clonal e após a diferenciação uma célula feitura esse linfócito T cd8 efetua migra para a periferia onde ele vai então causar a morte da célula infectada e em algumas situações também pode participar da ativação de macrófagos a gente e com mais detalhes na sua frente de uma forma semelhante eu também posso já ter neste momento de diferenciação alguns impostos de que se diferenciam em células T cd8 de memória que para entender aqui então processo de ativação dos linfócitos T tanto CD4 quanto e tcd8 é importante a gente relembrar um pouco sobre a estrutura

do receptor de antígenos que essas células apresentam então Lembrando que o TCR do linfócito T então receptor de antígenos posso te ele vai ser formado por duas cadeias certo uma cadeia que a gente chama cadeia alfa e uma cadeia que a gente chama de cadeia aberta Lembrando que essas duas cadeias apresentam aqui uma região constante e aquela região variável responsável pela ligação com o antigo além é das próprias cadeia oi oi Beta Lembrando que essas cadeias elas não são capazes de efetuar a sinalização intracelular para que as células seja ativada então elas vão estar sempre

associadas com cadeias auxiliares para a sinalização essas cadeias no caso do TCR vai se vão ser chamada de cadeia Zeta e de molécula de ser e três essas cadeias reta e as moléculas de ser e três ela apresenta aqui na sua força elas apresentam aqui na sua porção entre o celular resíduos principalmente de tirosina que vão ser responsáveis pela ativação de proteínas intracelulares que vão exercer o papel de ativação e de transmissão do sinal lembrando também que essas células vão apresentar é na sua superfície além do TCR as moléculas que a gente chama de cor

receptores E aí eu vou as moléculas de cd8 nos linfócitos t cd8 e moléculas de tecido de CD4 nos linfócitos T CD4 tá essas moléculas vão ser responsáveis aqui por fazer aquele aquela ligação Inicial com as moléculas de MHC de classe um no caso do CD 8 ou com as moléculas de MHC de Classe 2 no caso dos linfócitos T CD4 Também aqui só Relembrando para a gente visualizar melhor aqui a porção variável dos linfócitos dos receptores de antígenos dos linfócitos T Lembrando que essa região variável da cadeia alfa e da cadeia aberta Ela é

formada por aquele processo de recombinação somática onde aqueles segmentos gênicos v&j no caso da cadeia alfa e v d e j no caso das cadeias abertas são reunidos o que eu tenho então a formação dessa região variável responsável pela ligação com bom vocês devem se lembrar de que a esse receptor de antígenos que eu não posso ter ele não é capaz de reconhecer os antígenos em sua forma natural então eles só são capazes de reconhecer antígenos que foram previamente processados por células dendríticas certo e apresentados nas moléculas de MHC de classe 1 ou de Classe

2 aqui no slide Open representação de uma molécula de energia de Classe 2 no imposto T CD4 + isso é igual por linfócito tcd8 aquilo a diferença seria a e a molécula de negocia de cálcio um Então para que eu tenha a ativação dessas linfócitos T via TCR e eu preciso ter uma célula apresentadora de antígeno e tenha processado antígeno E aí o antígeno sempre de natureza proteica porque eu só tenho capacidade de apresentação de peptídeos as moléculas de MHC de classe ontem parte 2 então esses peptídeos um tecido acoplado já as moléculas de MHC

expressos na superfície da célula apresentadora de antígeno e a partir daí é que eu começo a ter reconhecimento aqui só para detalhar Então as moléculas de CD4 E cd8 no caso de 68 vão ser responsáveis pela ligação e regiões constantes aqui deu as moléculas de MHC fazendo com que eu tenho então a distinção de ligação de 64 e descer deu ok é só também lembrando eu tenho diversos tipos de células apresentadoras de antígeno que a gente chama de apresentadora de antígenos profissionais as mais importantes seriam as células dendríticas os macrófagos e os linfócitos B mais

nem todas essas células apresentadoras de antígenos apresentam o mesmo tipo de função e também não são capazes de apresentar os antígenos para qualquer tipo de mim forte tá essas células Elas vão apresentar então alterações e variações nas moléculas que elas expressam a sua superfície EA forma como elas expressam as moléculas vai fazer com que elas tenham preferência na apresentação de antígenos para alguns tipos de células T específicas tá então no caso é de apresentação de antígeno para as células T na IV as únicas células apresentadoras de antígeno profissionais que são a fazer esse processo são

as células dendríticas tá a gente vai ver que essa capacidade tem muito a ver com a capacidade de expressar as moléculas de MHC de classe um de Classe 2 que vão ser meio que constitutivas e muito aumentadas após o reconhecimento do antígeno e principalmente aqui ao que a gente chama de moléculas co-estimulatórias tá então se elas têm críticas já expressam moléculas co-estimulatórias e após ativação elas vão expressar muito muita muitas dessas moléculas na sua a superfície a gente vai entender o papel dessas moléculas co-estimulatórias nos próximos slides tá os macrófagos e linfócitos B eles também

são capazes de apresentar indígenas para trás células T Só que nesse caso eles só vão ser capazes de apresentar antígenos para as células já e ativadas por células em críticas então só para aquelas células já diferenciadas em células efetoras ou para sermos de memória tá elas não vão ser suficientes na apresentação do antígeno para linfócitos T Live as células dendríticas apresentam tanto para o imposto terá IV quanto para células efetuadas esse dessa forma Então quais seriam as funções de cada uma dessas células e por que que eu já tenho essa diferenças então em relação nas

células dendríticas elas são como eu já falei para vocês nossas aulas as células mais especializadas no processo de apresentação do antígeno a única função dessas células das células dendríticas seria capturar a processar e apresentar antígenos dos linfócitos T na igreja certo então a gente pode considerar que o processo de apresentação de antígeno a o Marcelo Sem críticas é um processo em que a célula apresenta e centista sem esperar nada em troca dos linfócitos t tá certo a única função que elas têm é fazer essa apresentação eativa Tá certo já no caso dos macrófagos e dos

linfócitos B A gente já tem diferentes então quando os macrófagos apresentam antígenos ele já vão apresentar esse sentimos para as células previamente ativados por células dendríticas então para células efetoras outras células de memória e quando o macrófago apresenta e cientismo ele está apresentando com o intuito de obter deu no poste do ter uma resposta então ele vamos dizer assim ela um pouco mais egoísta nesse processo de apresentação de antígenos ele apresenta o antígeno para receber e esse algo que ele recebe em troca é que após essa ativação e o linfócito t vetor manda sinais fruta

macrófago de volta e com essa resposta adicional esse macrófagos se torna mais capacitado para destruir os micro-organismos que ele fagocitou por exemplo então o macrófago apresenta o antígeno para que ele seja ativado e resposta que o linfócito t o ajude a melhorar nas suas funções efetuadas a mesma coisa acontece por linfócito b então quando o linfócito b apresentam antígenos ele já vai apresentar para uma célula TV Cultura ou uma célula T de memória e nessa apresentação ele já vai tá esperando uma resposta deles desse imposto do ter que seria esse linfócito T ajudando esse linfócito

b a produzir anticorpos de mim a qualidade mais eficientes para desempenhar suas funções efetoras então resumindo se ela dendrítica quando apresento antígeno a gente pode dizer que ela é altruísta ela não tá esperando nada em troca a única função dela é essa enquanto que macrófagos e linfócitos B podem ser considerados vamos dizer assim mais egoístas eles apresentam mais esperando uma resposta em troca e como é que então esses impostos do sistema Ives são ativados pelas Células dendríticas E por que que somente as células dendríticas são capazes de fazer esse processo de ativação de linfócitos que

nunca encontraram antes de um dígito 1 e são específicos para a gente Entender esse processo de ativação a gente vai precisar analisar o com pouco mais detalhe como ocorre molecularmente esse encontro dos impostos tem aí fique com as células dendríticas lá nos órgãos linfoides secundários formando uma estrutura que a gente chama então de sinapse imunológica é antes da gente entender isso a gente vai ver aqui e relembrar que as células dendríticas uma vez aquelas estão no tecido elas vão tá elas vão ser encontradas na forma que a gente chama de células dendríticas imaturas e É

nesse estado elas vão ter como função básica capturar e processar antigos para aquelas existem nessas funções é de captura e processamento de antígenos ela tá expressar na sua superfície um tipo de molécula que vão capacitar essa célula a fazer o reconhecimento de pumps para que ela seja ativada para que ela consiga Então internalizar os antígenos derivados do que é levou a sua ativação e inicia então um processo de processamento aquela clivagem dos peptídeos para que depois ela comece a expressar esses antígenos nas moléculas de MHC de classe 1 ou MHC de Classe 2 tá então

uma vez que essa célula dendrítica foi ativada ela passa pelo processo de diferenciação e se torna o que a gente chama de Serra da Ingrid com armadura nesse processo ela perde aquela capacidade de capturar antígenos e de processar esses antígenos mas ela ganha a capacidade de apresentar esses antígenos dos linfócitos t e de entrar é um site secundários mais próximos para que ela exista agora suas funções de apresentação de antígenos ela Altera a expressão de moléculas que ela tem a superfície então lá diminui a expressão daquelas moléculas responsáveis pelo reconhecimento de Campos por exemplo mais

aumenta a expressão de moléculas de MHC de classe um MHC de Classe 2 na superfície junto com antígeno já processado Além disso ela começa a expressar moléculas que a gente chama de moléculas co-estimulatórias pela mencionei agora a pouco para vocês e vão ser importantes durante o processo de ativação do linfócito ter tá essas moléculas co-estimulatórias aqui a gente já tem um exemplo delas Então são moléculas que a gente chama de 27 então são famílias de moléculas que tem esse nome comum b7 a gente tem Uber 71 em 72 fazendo parte dessa família e que em

alguns lugares eles vão apresentar num sinônimo para esses nomes então o b71 tem como sinônimo molécula do CD 80 enquanto que o b-72 tem como sinônimo a molécula de cd87 tá então quando eu tiver falando você de 80 86 eu posso considerar com o dessert 1 ou dessert idoso é porque somente as células dendríticas são capazes de fazer a ativação dos linfócitos T na ilha porque pra esse processo de ativação é necessário que o estímulo o contato entre as células entre dicas e o imposto te na IV seja tenha uma duração específica tá é essa

duração ela vai então depender da capacidade das células dendríticas de Mantena superfície dela aquelas moléculas de MHC de classe multiplast dois e as moléculas co-estimulatórias tá como é que funciona esse processo e como é que esse processo depende da estimulação então quando o imposto ter e na IV entre em contato com uma célula dendrítica shi é o contato permanecer por Um Tempo muito curto e o que a gente chama de estimulação insuficiente Ok nesse processo Então se esse contato é muito pequeno os linfócitos T na IV eles não vão receber a quantidade de estímulos necessários

e por isso eles vão entrar em apoptose ao invés desses impostos serem ativados eles vão morrer por a apoptose quando eu tenho um contato para o tempo suficiente que eu posso ter dois desfechos tá então se eu tiver um contato por um tempo suficiente para que o linfócito receba sinais para que ele não morra mais ainda que seja insuficiente para que ele tem uma ativação completa o linfócito t que recebeu esse estimo que a gente chama de não polarizante ele já se diferencia em um tipo de o que a gente chama de memória de central

Então são linfócitos e já receberam uma pré-ativação mais uma ativação que não foi suficiente para que ele tenha a completado o seu processo de diferenciação quando o estímulo acontece por tempo suficiente eu tenho uma estimulação que a gente chama de polarizante E aí nesse caso o linfócito t ele se diferencia assim uma célula prefeitura ou então ele já pode se diferenciar em um outro tipo de memória de célula de memória que a gente chama de cela ter de memória efetua tá é da mesma forma que eu tenho um estímulo insuficiente levando à apoptose das células

T é quando eu tenho uma sucesso de estímulo ou seja contato é muito intenso ou por um tempo muito prolongado com a célula apresentadora e o imposto te também morre e aqui por excesso de pele também entrei na cookie Toddy e isso aqui vai ser uma das formas de controle de resposta contra antígenos próprios que a gente vai ver uma aula mais à frente no curso de vocês ok e o que que ocorre então durante esse contato polarizante entre os linfócitos t e as células dendríticas então Lembrando que a célula dendrítica Ela já foi previamente

ativada via um receptor de reconhecimento padrão é já internalizou o os antígenos derivados aquele patógeno esses antígenos já foram processados carregados nas moléculas de MHC aqui de novo no slide Itaú negocia de Classe 2 mas Lembrando que o negócio de poste um eu voltei um processo semelhante as vias são diferentes mas o processo de carregamento vai funcionar da mesma forma e a após se carregamento expressão do MHC na superfície da célula a durante todo esse processo social então migra para o órgão linfoides secundários e lá no órgão linfóide secundário ela vai começar a entrar em

contato com o linfócitos treinar IV é tão recirculando Então se é essa célula dendrítica é assim contra com o imposto de que apresenta um PCR específico para aquele repetir de ir para aquele Mega ser a eu começo o processo de ativação desse linfócito t tá Então nesse processo de ativação o linfócito t vai receber uma série de sinais das células dendríticas e a gente pode dividir esses sinais em algumas etapas então o contato Inicial se dá via TCR e MHC e esse contato inicial a gente chama então de primeiro sinal de ativação do linfócito T

A partir do momento em que a célula te recebe esse primeiro sinal ela começa a já o processo de diferenciação mas esses único sinal não é suficiente o que ela complete esse processo de diferenciação para que ela consiga completar esse processo eu tenho agora que receber Então essas ela vai receber um segundo sinal de ativação e esse segundo sinal de ativação é dado agora por aquelas moléculas co-estimulatórias então a célula dendrítica que expressa molécula db7 na sua superfície vai fazer contato com o impostos e te via um receptor expresso na superfície do imposto de que

a gente chama de cd28 e o contato de cd28 com b7 ou se de 80 86 vai gerar o que a gente chama de segundo sinal de ativação então pra que o imposto ter seja ativada de maneira completa eu tenho que ter necessariamente esses dois sinais caso Accelo não receba os sinais as células b não é ativada de maneira completa ok É se ela receber só o primeiro sinal elas essa célula entra no estado que a gente chama de estado de energia que depois a gente vai estudar é uma forma de controle também da resposta

imunológica contra antígenos próprios em uma próxima ao tá a partir do momento em que as ela então recebe primeiro e segundo sinais a primeira coisa que vai acontecer com essa célula é que ur linfócito T agora passa a expressar uma outra molécula continuar a história que a mulher curte se de 40 ligante Então esse L aqui é para ligante que vai fazer contato com a molécula de CB 40 expressa agora na superfície da célula dendrítica Tá a partir do momento em que eu tenho esse contato eu Gero novo é mas agora na célula dendrítica e

vão fazer com que as células T comecem a produzir aquela citocina que eu já mencionei para vocês a interleucina-2 responsável então pelo processo de proliferação inicial da célula que tá ao mesmo tempo em que ela produzem interleucina-2 e secretas entre os senadores ela também passa expressar na sua superfície o receptor para essa citocina de modo a que ela própria receba sinais dessa entendeu senadores que ela está produzindo e esse então seu processo de expansão clonal e vamos detalhar um pouco mais agora Como que ocorre Então esse contato e essa Interação em que achar você na

ipe e as células dendríticas lá no órgão e forte secundário então durante esse processo inicial de contato ocorre a formação de uma estrutura que a gente chama de sinapse imunológica é uma estrutura que vai garantir que as moléculas necessárias Para que ocorra essa sinalização então moléculas delegacia e TCR e moléculas co-estimulatórias se agrupem nessa região de contato Para que ocorra essa sinalização de forma eficiente o que que é necessário este agrupamento Então é só para deixar um pouco mais claro normalmente aqui Nos esquemas a gente representa esse processo de apresentação com uma molécula somente delegacia

uma molécula somente etcr a gente tem que lembrar que as células são estruturas tridimensionais e que portanto vão ter essas moléculas espalhadas por toda a sua superfície certo de modo meio que desorganiza vão Tá certo então se a gente observa aqui a gente tem uma microscopia eletrônica onde a gente consegue ver uma célula dendrítica e um linfócito t entrando em contato Então a gente tem que lembrar aqui o imposto ter vai apresentar centenas milhares de moléculas de TCR espalhada por toda a sua superfície enquanto que as células em críticas vão ter também sem penas e

milhares de moléculas de MHC e de moléculas co-estimulatórias espalhadas aqui na sua superfície tá então para que o Garanta os sinais necessários para a ativação polarizante imposto te eu tenho que reorganizar a distribuição dessas moléculas e fazer com que essas moléculas e se concentrem aqui na região de contato entre as duas para isso a gente vai ter a participação do que a gente chama de Balsas lipídicas o que que seriam essas balsas lipídicas Então são regiões presentes na membrana plasmática das células e apresentam uma rigidez maior do que o restante dessa membrana plasmática que que

eu quero dizer quando eu falo dessa rigidez Lembrando que as membranas plasmáticas das células Então são a composição é basicamente de e vírus Então posso lhe pedir eu sou sim Gurupi vídeos é então são uma substâncias são substâncias floridas é a temperatura corporal certo então as proteínas que vão fazer parte daquele processo de sinalização elas vão é um curados nessa superfície que é relativamente fluida tá para garantir que essas moléculas se agrupem normalmente elas vão ficaram coradas em regiões com uma composição lipídica um pouco distinta quando eu voltei apresenta a presença de colesterol à presença

de colesterol em algumas regiões as células vão fazer com que essas regiões elas se tornem mais rígidas em comparação ao restante da membrana plasmática tá isso permite com que essas proteínas fique ancorada de forma um pouco mais estável E além disso eu vou ter intracelularmente a associação dessas balsas lipídicas ou seja essas regiões mais rígidas da membrana plasmática com o citoesqueleto celular que vão com e Então redirecionar essas moléculas de proteína para as regiões de contato entre as duas alças aqui em uma forma um pouco diferente para vocês observarem como aquelas vão se formadas Então

se a gente pensar numa célula vem dente para uma apresentadora de antígeno a gente vai ter na superfície dessa célula as moléculas de megas e as moléculas co-estimulatórias e moléculas de adesão distribuídas de uma maneira aleatória por toda a superfície da célula de modo semelhante então no imposto T CD4 eu vou ter as moléculas de PCR E as cadeias sinalizadoras as moléculas de CD4 ou de cv8 as moléculas que recebem os sinais de moléculas co-estimulatórias Então as moléculas cd8 tudo isso é atribuído de forma aleatória futura superfície da célula uma vez que eu inicio o

conta e com a célula a t CD4 eu começo aqui a reorganização das moléculas na superfície das duplas céus então é o primeiro contato aqui via TCR já começa a enviar sinais para célula eu tenho a reorganização Sítio esqueleto dessas duas células que vão estar ligados então com essas balsas lipídicas E essas moléculas começam a ser direcionadas preferencialmente de forma a organizar o processo de sinalização tá então durante todo esse processo o que vai acontecer as moléculas que vão enviar os e nessa região de contato me vão ser distribuídas de que maneira então as células

responsáveis pela sinalização ou seja moléculas de MHC moléculas de TCR moléculas os co-receptores e as moléculas co-estimulatórias elas se organizam na região central desse contato informando que a gente chama de complexo de ativação supramolecular Central então na região central da sinapse eu tenho as moléculas responsáveis pelo processo de sinalização enquanto que nas regiões um pouco mais periféricas eu vou ter a distribuição das moléculas que vão garantir que esse contato permaneça por um aumento então aqui eu tenho a participação daquelas moléculas de adesão que a gente já viu e não responsáveis pela migração das células pro

Tecido tá então moléculas Às vezes as mesmas moléculas que fazem a migração do tecido das células do sangue protetivo vão garantir que a célula dendrítica e as células T CD4 permaneçam em contato pelo tempo suficiente para que as moléculas sinalizadoras e me veem sinais polarizantes para as células T CD4 tá então essas moléculas de adesão elas se organizam perifericamente nessa região de contato formando o que a gente chama de complexo de ativação supramolecular periférico tá aqui só para visualizar isso em uma forma em células é reais então aqui a gente tem uma microscopia com fluorescência

onde as células dendríticas e as células T estão assim e analisadas e as moléculas responsáveis então pela adesão celular já estão marcados aqui em verde e as moléculas responsáveis pela sinalização foram marcadas em vermelho então quando a gente observa isso na fluorescência a gente vai ver que na região de contato Central então nessa região mais Central aqui do contato eu tenho a a concentração das moléculas responsáveis pela sinalização enquanto que nas regiões periféricas eu tenho a concentração daquelas moléculas de adesão que estabilizam essa ligação pelo tempo suficiente Para que ocorra a sinalização Há quanto tempo

Vocês acreditam que essas salas precisam permanecer em contato então quando a gente fala que é necessário que as células permanecer um em contato pelo tempo polarizante qual seria o tempo mínimo para que isso aconteça então normalmente a gente tem a impressão de que esse contato é muito rápido no caso dessa ativação Inicial mas o que ocorre aqui às vezes é necessário aí Alguns dias de contato entre as duas células para que eu tenha ativação polarizante tá então o que vai acontecer aqui num momento Inicial que dura aí de 5 até 30 minutos as células t

e as células apresentadoras de antígeno elas vão fazer então processo de triagem se ele aquele teste iniciar outra vez se o TCR tem afinidade com o antígeno expresso aí a mega-sena caso eu não tenho essa afinidade as elas se separam e não tenho a formação das sinapses de modo completo tá caso ocorra Esse reconhecimento Inicial Eu tenho Aí sim a formação da sinapse a formação do que ele chama de sinapse madura com a reorganização da aquelas moléculas nas regiões mais centrais aí de contato e esse contato ele vai ter que permanecer aí aproximadamente por dois

dias para que eu tenha a ativação aí completa da Celta mais e às vezes só depois de cinco seis dias é que eu vou ter aquela ativação completa e que esse linfócito ter inicia o seu processo então de proliferação e diferenciação então é necessário um tempo bem prolongado entre o fato entre as células dendríticas e as células t para que eu tenha a ativação polarizante desse linfócito T CD4 e é por isso que só a célula dendrítica consegue fazer essa ativação Inicial só ela tem a capacidade de manter na superfície as moléculas co-estimulatórias de mega.co

esse tempo necessário para que ocorra a a realização Ok Mônica curar mente e intracelularmente o que vai acontecer agora então é quando eu tenho a formação das a sinapse e se inicia o processo de ativação vamos ver com pouco mais de detalhe agora e intracelularmente que vai acontecer então lembrando eu vou ter a formação das sinapses uma lógica entre a célula dendrítica e o imposto terceirio CD4 cd8 vai acontecer da mesma maneira Apesar de que aqui está representado CD4 novamente e a Inês esse contato a célula começa inicialmente a receber o primeiro sinal via contato

TCR nhc aqui de PS2 mas pode ser de classe um no caso de um t108 esse primeiro contato vai fazer com que aquelas moléculas sinalizadoras cadeia certa e cadeias de CD3 a inicia em uma cascata de sinalização intracelular que vai aqui culminar com a ativação de fatores de transcrição entra no criar Tá certo então esses fatores de transcrição é que vão ser responsáveis pela ativação de genes na célula T responsáveis pela diferenciação em células T efetoras acontece que quando eu tenho só Oi gente o primeiro sinal e até serve de emagrecer a quantidade de moléculas

de receptores então aqui de fatores de transcrição nucleares não vai ser suficiente para que eu tenha a ativação completa Então vai ser necessário e eu tenho agora a participação da sinalização via molécula continuar tória e 7e cd28 para que eu Gere uma quantidade suficiente de fatores de transcrição da celular para que esses fatores ninguém para o núcleo da célula se associe a promotores gênicos específicos e iniciem o processo de transcrição gênica tá nesse transcrição gênica uma das primeiras coisas que vai acontecer vai ser o seguinte então aqui eu tenho é o primeiro e o segundo

sinal sendo liberados na célula T CD4 esse primeiro e segundo sinal ativa aquele processo de sinalização intracelular EA geração de fatores de transcrição nuclear e esses fatores de transcrição nuclear vão ativar genes primeiramente responsáveis aqui pelo aumento da produção de fatores anti apoptóticos então esses fatores sendo transferidos eles vão garante que as ela não entra em apoptose Além disso os mesmos fatores de transcrição vão ativar o gene para que eu tenho a produção e secreção de interesse na dois para que eu tenho a expressão do receptor de interleucina-2 na superfície da célula t e a

o tempo que eu aumente aquelas proteínas responsáveis pela ativação da do ciclo celular da proliferação celular então o aumento a expressão do que a gente chama de ciclina e diminui a expressão dos inibidores celular então em conjunto a secreção de L2 a expressão do receptor de L2 e as alterações aqui nessas proteínas que controlam o ciclo celular e eu perdi que haja então aquele processo de proliferação celular que a gente chamou de expansão clonal Além disso esses mesmos fatores de transcrição atuam em outros mecanismos em outros genes E essas células Então vão se diferenciar em

células efetoras ou de células de memória dependendo de quais genes foram ativados aqui durante a é só para deixar um pouco mais claro papel aqui para interior China dois então a partir do momento em que eu tenha a ativação completa da célula te via primeiro e segundo Sinai uniforte Tutti passa a produzir interior senadores e liberar essa entre os senadores na no seu meio certo para que essa interleucina-2 tenha uma função essa célula precisa expressar na superfície o receptor pressa interiorismo o receptor para entender Os Vingadores ele é composto por três subunidades proteínas Então eu

tenho sempre uma cadeia Beta e uma cadeia Gama e são expressas constitutivamente já a superfície da célula mais para que eu tenha a sinalização completa da interleucina 2 o imposto te tem que complementar essas duas cadeias com uma terceira cadeia e chamada de cadeia Alfa Então a partir do momento em que eu tenho sinalização o linfócito t passa a expressar então a cadeia Alfa do receptor de interleucina-2 e eu tenho então a formação de um receptor com a alta afinidade E agora consegue interagir com aquela interleucina-2 de passou a ser produzida e isso leva então

a proliferação celular induzida aqui pela creatina 2 A interleucina-2 então ela vai ter grande importância aqui no papel de proliferação de células T efetoras certo então durante todo o processo a expansão clonal para geração dessas células tem feito a memória eu tenho que ter a presença de interior os senadores no ambiente que é produzido pela própria célula T como após esse processo de diferenciação além dessa função na diferenciação das células t efetoras a gente vai ver em aulas posteriores que a interleucina-2 também vai ser importante para a manutenção de um outro subtipo de linfócito T

que a gente chama de células t regulatórias tá então ao mesmo tempo em que integrou os senadores participa do processo de ativação inicial da célula T eu também tenho a interleucina-2 já preparando o meu sistema imunológico tá desativação naquela fase de declínio através da ativação de células t regulatórias tá esse papel aqui das células t regulatórias a gente vai é ver em aulas posteriores a piscina tem nojo um e para complementar então aqui o processo de diferenciação dos impostos dos te na IV é necessário então e aqui falando particularmente para os linfócitos T CD4 então

o t cd8 o processo de ativação vai se resumir nisso que já foi falado tá pros T CD4 esse processo de ativação ele tem que ser complementado agora para por um terceiro sinal de ativação é que vai fazer com que essas células se diferencie em subtipos celulares e que vão apresentar função efetora distinta certo esse terceiro sinal de ativação responsável aqui pela ativação completa dos impostos T CD4 de forma completa é feito normalmente pela secreção é tipo assim a solúveis no ambiente onde está ocorrendo essa sinalização entender um pouco mais detalhe como é que esse

terceiro sinal então acontece então aqui só para rever o processo eu tenho aqui todo aquele primeiro sinal que foi dado ia pcre megas e a o segundo sinal dado por cd28 interagindo com as moléculas co-estimulatórias e sete e lembrando que eu falei para vocês que a partir desse primeiros segundos sinal a célula T passa a expressar essa outra mulher colocou estimulatória que a gente chama de ser de 40 diferente a partir do momento em que a célula T expressa ou cd40 gigante esse cd40 ligante interagem com a molécula de CB 40 Expresso agora na superfície

da é bem política certo e essa interação entre cd40 e cd40 gigante e o vídeo um sinal agora para célula dendrítica e esse sinal que a célula dendrítica recebe de volta do uniport no tecido quatro induz as células bem crítica A secretar citocinas aqui no ambiente de contato e essas citocinas e que vão ser responsáveis pela terminação aqui do processo de diferenciação do linfócito tecido tá é interessante que dependendo do tipo de citocina que é produzida que durante esse processo de apresentação de antígenos Então dependendo do tipo de citocina que vai gerar esse terceiro sinal

uniforte do tcb quatro ele vai se diferenciar em Sul e populações distintas que vão apresentar as funções distintas Tá certo então quando a célula dendrítica é a Ah e eu não sei de 40 ligantes e secreta que no ambiente a interleucina que a gente chama de interleucina 12 o linfócito tcd4 ele se diferencia numa população que a gente chama de T help do tipo 1 ou t h u essa sua população de células th1 depois que ela se transforma em uma célula e feitura ela vai ser capaz de secretar no ambiente diversas citocinas que vão

modular toda a minha resposta imunológica então através dessas citocinas que ela secreta ela vai auxiliar as outras células do sistema imunológico a funcionar de maneira mais adequada dependendo da situação Ok se ao invés de interleucina-12 eu tiver no ambiente de diferenciação do Lins o quarto um outro tipo de citocina que é aquele oficina Quatro linfócito T recebe um terceiro sinal e agora e vai se diferenciar numa outra população de células chamada de te rapper dois essas se a subpopulação de células hep-2 vai apresentar funções efetoras distintas das células T helper um porque ela vai secretar

um outro conjunto de citocinas que vão ativar outros tipos de célula do que as células T helper Ok a além das células T help me I das células T helper dois se eu tiver que no ambiente agora a presença de citocinas como o tgf Beta e a interleucina-6 o linfócito tcd4 se diferencia a população de células chamadas de T help ou te auxiliar do tipo 17 essas células produzem um outro conjunto de citocinas e vai ser distinto das células T helper dores e rapper um e com isso elas vão ativar outros tipos celulares durante o

seu processo de resposta efetora Tá certo essas três populações células T helper 1 help 2 e te rapper 17 são as três suas populações mais importantes que a gente tem de impostos tecido quatro mas elas não são as únicas tá então Em algumas situações eu vou ter a diferenciação dos linfócitos T CD4 em outra subpopulações de células dependendo do tipo de citocina presente aqui no meio então se eu tiver por exemplo tgf-beta combinado com interleucina o Marcelo se diferencia em um Marcelo que a gente chama de auxiliar 9 que produz um outro conjunto de citocinas

se eu tiver no ambiente de diferenciação tnf-alfa e interleucina-6 as células T CD4 que diferencia uma população de células chamadas de ter alta 22 que produz um outro tipo de citocina distingue das outras que a gente já fala tá e se eu tiver no ambiente interleucina-6 interleucina 21 o linfócito tcd4 se diferencia numa população chamada de T help folicular que produz um outro conjunto de citocinas responsáveis por outras funções efetoras dos linfócitos T CD4 que é importante é eu lembrar de todas essas citocinas em todas essas um populações de linfócitos T CD4 eu vou dizer

para vocês que é bom vocês começarem a se acostumar com essa citocinas porque elas vão ter um papel muito importante e também se acostumar com essa diferentes denominações de linfócitos T CD4 então de rapper 1 help 2 The rapper 17 e assim por diante porque elas vão ter papéis diferentes em diferentes situações de resposta imunológica tanto na resposta imunológica protetora na resposta imunológica que vai estar associado com algumas patologias como alergias e doenças autoimunes tá no momento eu vou pedir para que vocês anos simplesmente saibam Então dependendo da Circus Ina que está presente aqui no

meio eu vou ter as orações distintas de linfócitos T sendo diferenciado serve também eu vou pedir para vocês que se lembrem pelo menos de algumas dessas citocinas então lembrar por exemplo da interleucina-12 diferenciando-o te helpen um e que o te helpper um produzem interferon-gama após a diferenciação lembrada interleucina-4 levando a diferenciação de terrestre dois e que o que rapper dois ele próprio produz interleucina-4 após a diferenciação que a presença de tgf-beta interleucina-6 leva a diferenciação de ter alta 17 e que até rapper dessert produz interleucina 17 após a diferença tá essas outras populações de células

a gente vai ver Em algumas situações específicas então não precisa se preocupar muito com elas a agora tá mas pelo menos se help 1 help 2 irreal para 17 ser importante que vocês se familiarizassem com esse processo de diferenciação tá é essa população aqui e te help folicular a gente vai ver com pouco mais detalhe na próxima aula que a gente for falar de [Música] cooperação entre linfócitos t e B é importante lembrar que além dessas células t o que a gente chama de células T CD4 efeturas durante o mesmo processo de diferenciação celular e

dependendo dos sinais derivados desse processo de diferenciação celular as células T CD4 podem se diferenciar em células que a gente chama de células t regulatórias a gente vai voltar a falar das células t regulatórias em uma aula específica Então por enquanto não se preocupem com elas mas lembrem que uma parte das células T regulatórias já é induzida já é diferenciada no momento da apresentação do antigo enquanto que uma outra parte de células T regulatórias já é produzidas na medula óssea e a durante o processo de medula óssea não desculpa não temo durante o processo de

maturação dos linfócitos T CD4 Ok bom aqui eu finalizo então a primeira parte dessa aula na segunda parte a gente vai ver como é que essas populações de linfócitos agora já diferenciadas em células efetoras desempenham as suas funções imunológicas até mais