DEFENSA - Seminario Inmunología: Respuesta Inmune Antihumoral. Dra. María Luisa Bay

Vamos a lo que vamos a ver hoy es lo que podríamos decir una respuesta inmune frente a antígeno endógeno porque las modificaciones que se van a ir produciendo dentro de la célula van a ir dando origen a proteínas propias modificadas y esas proteínas propias modificadas van a ser codificadas por la propia célula ahora vamos a ir viendo como en este Proceso o sea en la clase de hoy nosotros lo que vamos a ver es un poco de la transformación cómo se va dando la transformación celular hasta llegar a a definirlo como un tumor maligno cáncer

los mecanismos celulares de la supresión tumoral o sea para producir el rechazo de este tumor que son antígenos tumorales o cómo se generan los antígenos tumorales cómo actúa el sistema inmune durante Todo el desarrollo tumoral y después vamos a ver los mecanismos de escape tumoral y vamos a hablar algo de inmunoterapia contra el cáncer cuando ustedes hacen un diagnóstico de cáncer digamos que ya el sistema inmune es como que ha usado todas sus herramientas iniciales y ese tumor que uno lo puede identificar me lo puede diagnosticar es que a es un Tumor que de alguna

manera ha escapado en los machos la mayoría de los mecanismos de muy aislante de la inmunidad adaptativa entonces cómo se da eso o sea que lo que quiero soy que ustedes se den cuenta que el concepto que tenemos de cáncer o de tumor uso cáncer como sinónimo de tumor maligno en el momento del diagnóstico digamos es como que ha sobrepasado el sistema inmune entonces vamos a ver en el desarrollo de la clase de hoy cómo se Va comportando el sistema inmune o cómo va actuando en la medida que se va transformando la célula desde una

célula no madre hasta una célula totalmente transformado caseros es la clase de hoy ustedes la pueden encontrar en el capítulo de money antitumoral del libro de havas y hay una parte que nosotros hablamos sobre inmuno division o sea cómo se van modificando el fenotipo de la célula del tumor en función de los De las interacciones que van teniendo con el sistema inmune y eso está en el libro de feinmann esa partecita si no él directamente baja en el powerpoint de la página bueno entonces que llaman profunda consulta disculpe usted recomienda complementar las dos bibliografía mira

si que si se tiene el abad el abad él él El power point es suficiente y el fútbol ya lo mejor o sea el fútbol lo que tiene que desarrollar más la parte de inmuno edición y a lo mejor no recarga tanto en los mecanismos específicos de la respuesta antitumoral pero digamos que esos mecanismos si ustedes leyeron el libro el libro completo ya fueron desarrolladas se entiende lo que le quiero decir o sea digamos que si ustedes tienen más el Capítulo de habas es más minucioso en cuanto a explicarle reiterarle de nuevo cómo actúan los

linfocitos t citotóxicos como en la presentación en cambio el fine point es toda esa parte de ti más desarrollada antes pero los dos los dos libros también a todo esto así bueno aquí tenemos como cáncer para ponernos de acuerdo estamos porque a veces la división de anatomía patológica Digamos decir un poquitito de los conceptos que nosotros le damos acá desde el punto de vista inmunológico para nosotros cáncer y la proliferación de incorporar a todo el mundo la proliferación incontrolada y diseminación de clones de células eucariotas transformadas es el fracaso de los troles que en condiciones

normales gobiernan la proliferación la diferenciación y la supervivencia de las células está mal Ustedes saben que todas todas las células que conforman un tejido digamos tiene un determinado control del crecimiento incluso hay células que llegan a madurar y cuando llegan a madurar no no se dis no proliferan o sea cuando se diferencian no proliferan en cambio hay otras células como por ejemplo los hepatocitos que tienen la capacidad de proliferar estamos este de aquí está en un trozo de hígado con el tiempo este trozo ese hígado se va a Regenerar o sea que tienen sus timing

sus características sus factores de crecimiento producida por la misma célula los receptores de ella y demás que son las que le van indicando cómo tienen que ir dividiéndose y en determinado momento esas células se terminan diferenciando y dejan de dividirse de acuerdo a los órganos ahí tienen células de cada órgano sea células troncales de cada órgano que Eventualmente pueden ser las que originan el nuevo desarrollo de clones celulares y hay otros órganos que tienen una tasa de división mucho menor como por ejemplo puede ser el sistema nervioso si comparamos el sistema nervioso con el empate

luego una diferencia muy grande o con el epitelio o sea las células de la piel sufren una gran descamación lo mismo que las células de las mucosas o sea que hay una guerra de regeneración y Lo entonces los tiempos de proliferación celular son distintos ahora todo eso está muy controlado porque si la célula entra a proliferar a una velocidad mayor se van convirtiendo errores o sea de posible de cometer errores es muy grande entonces quiere decir que todo existe está ese desarrollo sobre a esa división celular está sumamente controlada ahora cómo se da esa transformación

celular Esta transformación celular más o menos como lo venía diciendo recién es un proceso de tres pasos que envuelve una combinación de lesiones genéticas que comprometen a genes pero qué genes que regulan el ingreso al siglo celular y a la muerte celular o sea que si esos genes son tocados mutado por alguna razón tengo menos muerte y más división y eso me va y me puede llegar a permitir generar más errores entonces esas mutaciones Que inducen a estos errores actúan en conjunto para producir lo que es una transformación completa y quiero decir con una mutación

cuando nosotros hablamos de mutación puede ser una mutación puntual si ustedes recuerdan algo de primer año mutación puntual de ira cuando se cambia un nucleótido y ese cambio de nucleótido puede generar un aminoácido distinto en la proteína y amo esa proteína con un aminoácido Distinto puede tener por ejemplo un problema de plegamiento o de ibor hidrofobicidad o sea puede llegar a cambiar la función de la proteína pero digamos esa modificación que es genética no necesariamente se va a traducir en una transformación maligna que va a terminar en un caso estamos tiene que ver una suma

de transformaciones de mutaciones de lesiones o duplicaciones para que todo ello lleve A que se vayan cometiendo cada vez más errores en la división celular y ésta sea o sea cada vez más rápida y esos errores que se cometen que se pasan a las células hijas tienen que poder a su vez dejar progenie no sé qué quiere decir que muchos de los errores genéticos que se van produciendo también hacen que la progenie muera o sea que eso se limita ahora vamos a ver un chiquitín ustedes recuerdan lo que era el ciclo Celular asia en el

ciclo celular nosotros teníamos distintas fases tenemos una fase de síntesis por ejemplo que es donde se produce la duplicación de las células cuando están presentes están en fase g 0 estamos cuando van a entrar a dividirse entran en fase 1 en esa fase que uno nosotros lo que vamos a tener es duplicación de organizar después viene una fase de síntesis donde lo que tenemos es la duplicación de todo el material genético y después de una Fase g2 donde comienzan a ensamblar se les dura que van a dar origen a la mitosis y el ámito si

es donde se van a producir las dos células hijas y la división celular y se va a dar o sea se va a amplificar el clon quiere decir que las células hijas son idénticas a las madres ahora todo este proceso ha llevado adelante unas proteínas quinasas que son la sedecap Que así se van asociando con distintas cíclicas y cuando se asocian con esta ciclina el nombre se lo dices inclinan porque lleva a la celda ciclo celular cuando está social si esta asociación la célula comienza el proceso de división o sea todo este proceso no sea

duplicación de órganos pero qué es lo que ocurre nosotros tenemos distintas proteínas quinasas y distintas cenas o sea después que esta Ciclina se une en este complejo este complejo dispara un proceso pero a su vez hay una degradación de esta ciclina cuando se degrada la ciclina es ahí donde finaliza este ciclo y entra en otros ciclos o sea que se dan cuenta ustedes como que hay escalones que tienen que ir pasando y esos escalones de acuerdo a donde se dan son los puntos de chequeos y check points o sea que quiere decir que en este

lugar está ocupada ocurrir Algún mecanismo intracelular donde se verifica si ese proceso de división es correcto o no es correcto si no es correcto puede llegar a repararse y hacer que las células sigue circulando si el error es muy grande a lo mejor está celular termina yendo a apoptosis entonces cuáles son estos puntos de chequeo web todos esos puntos chequeos son dispuestas dentro Que están bien que codifican proteínas que son proteínas reguladoras o supresoras del ciclo celular entonces tenemos las 21 27 bueno y ustedes se darán cuenta que hay un montón de estas proteínas sé

qué puntos de chequeo hay un montón y fíjense que hay algunos son los rojos que son digamos los checkpoint más importantes dentro de esta proteína fíjese que También tienen esta que es la proteína del retinoblastomas se llama así porque fue detectada en mejor dicho dejó de detectarse en las células de un retiro retinoblastoma o sea que cuando esta proteína estable lesiona a dausá o están mutadas es ahí donde favorece la generación de otros errores celulares que llevan a la generación de distintos dos males y una de las proteínas que controlan este ciclo y digamos de

Las más estudiadas pero de esta familia también tenemos las de 73 tener más muchas es la proteína p53 y fíjese que acá hay como un es que me está donde le dice el adn dañado este daño de industria la activación gmt del p53 para que se genere la proteína esta proteína va a actuar favoreciendo la transcripción del gen de otra proteína que es la p 21 y está 21 esta proteína actúa fíjense en ese complejo zinc y nace de acá y esto hace Que este complejo frene su ciclo entonces éste es la manera que tienen

estas proteínas de ir actuando frenando el ciclo celular ahora qué pasa y esto es por ejemplo para las 1053 que fíjense que trabaja en conjunto con las 21 ahora la ap-53 recibe el nombre por ejemplo 53 se dice que es un gen supresor de tumores o sea que cuando este gen está activo y en 12 dobles o sea ese es un gen co dominante o sea que tenemos la expresión De los dos cross como son más de que proviene de la madre y del padre ya que si hay pérdida de uno de esos genes siempre

el otro está actuando entonces está p 53 por un lado lleva al resto del ciclo celular pero no solo tiene esa función sino que también tiene la capacidad de llevar a la célula a la muerte o sea a la activación de los mecanismos de apoptosis siempre y cuando el daño de ese dna sea irreparable o sea lo primero que hace la ap-53 es inducir El arresto celular entonces ahí se ponen en marcha una serie de mecanismos entonces celulares para la reparación de adn sí no si esos mecanismos no son suficientes para poder reparar esas mutaciones

o de lesiones que se han producido en el adn entonces directamente el p53 interacciona con otros genes de tal manera de que la célula entrena por dosis y es destruida por eso usted dice Que es un gen supresor de tumores o sea o la célula marcha bien con la célula va a la muerte para que digamos o sea que si yo les digo que hay genes de este tipo quiere decir que es esencial de que este tipo de genes sufran o de lesiones o sea se pierdan o mutaciones que hagan que no pueda cumplir su

función y eso vamos a ver que prácticamente el 50 por ciento de los tumores tienen mutaciones a este nivel hay en estas de 53 después hay Otros que tienen mutaciones en otras proteínas de este tipo supresor bueno esto sirvamos un poquitito al lenguaje hasta ahora yo le estuve comentando de genes supresor que son los genes supresores se codifican para productos celulares que inhiben la proliferación celular para impedir el efecto protectores que ejerce sobre el genoma que requiere la mutación de los dos aleros porque éste requiere La mutación de los dos alelos para que no haya

supresión del desde el desarrollo tumoral o que siga el camino a cometer más errores en la célula porque son co dominantes entonces si son co dominantes pierdo un alelo el otro es activo y sigo suprimiendo en el caso de la gente con retinoblastoma bueno eso fue demostrado generalmente los chicos el retinoblastoma es un tumor que sea un tumor del glóbulo ocular Y generalmente se dan los niños porque porque digamos ya nacen con con uno de los alelos mutados y por razones esta dama etcétera se muta el otro entonces de esa manera la carcinogénesis progresa mucho

más rápido haz los chicos el retinoblastoma y va como la de lesión de uno de los genes puede ser hereditaria en estos momentos lo que se hacen son cirugías importantes y demás esos chicos llegan a la edad reproductiva Entonces digamos que transmiten ese gen a la descendencia después tenemos otro tipo de géneros estos son los supresores los supresores del siglo celular después tenemos otros genes conocidos como proto oncogenes lo que nosotros llamamos proto oncogenes quiere decir que son genes normales que fundamentalmente codifican proteínas reguladoras o sea en este caso sería proteína que este singular la

división celular Qué tipo de genes podríamos denominarlo como protón co ge.n y por ejemplo los genes que estimulan que codifican para factores de crecimiento o poder recetar el factor y crecimiento o sea son genes que van a regular el crecimiento en la medida que sea una el ligando avance receptor la mutación de uno de ellos hace que ese protón gaugin deje de cumplir su función normal muchas veces en un receptor por ejemplo puede quedar truncado y puede Quedar en un estado de activación constante entonces no es necesario que esté el factor de proliferación que va

a iniciarse el receptor porque ese receptor ya da la señal para ante mente entonces esas células va a estar forzada constantemente a entrar en división celular entonces la mutación de uno de los alelos que codifican para el protoco gen lo transforma en lo que llamamos un oncogén o sea un coje es un gen que va a Dar origen a un tumor se llama o sea con la mutación de uno solo y es capaz de original de productos celulares que estimulan la división celular de forma incontrolada cuando siendo al cáncer cooperaciones en los mecanismos de ciclo

celular entonces tenemos estos dos tipos de tumores que son esenciales para el para la transformación maligna o sea los genes supresores que tienen que de alguna manera hacer mutado o Eliminados y los genes reguladores que de alguna manera tienen que hacer que no cumplan su función más que no cumplan su función de amor que la mutación que se genere haga que sobre cumplan su función o sea que no necesitan de la interacción entre ligando receptor otra de las características de los proto con genes que son producidos en concentraciones muy bajas Normalmente en cambio cuando hay

transformación maligna como están constantemente estimulados su producción o sea uno puede identificar los factores de crecimiento por ejemplo o si buscar receptores reactivas o sea en este caso acá hay identificación de distinto oncogenes estamos hablando de genes reguladores que son factores de crecimiento receptor yo en este caso por ejemplo tenemos el Factor de crecimiento derivado de plaquetas que lo podemos encontrar en idiomas que el cáncer se ha mutado en idioma el r2 que es un receptor que codifica para falta de crecimiento y está relacionado con el cáncer de mama o sea todo lo que son

glándulas después tenemos el red que codifica el receptor del factor de crecimiento relacionado con las tiroides y está bien está mutado después tenemos genes que también son protón normalmente Que son para transductores o están transductores citoplasma tico de vías estimuladoras entonces tenemos y esto lo vamos a ver si ustedes analizan distintas vías de estimulación celular que no sea de activación celular y demás se pone a ver cómo está la vida generalmente siempre están actuando este tipo de los casos los atrás pero sin embargo nos encontramos mutado o sea que quiere decir que su producto Sus

funciones texas observadas en el caso de cáncer de pulmón ovario colon páncreas y también líneas por ejemplo la mutación de la generación más valiosa y dentro de los hongos giles también tenemos genes para factores de transcripción que activan genes promotores del crecimiento o sea que estamos un poquito más atrás estamos adentro de estamos dentro del núcleo si el factor de transcripción que va a activar bien es Que hace que se comienzan a expresar esos promotores de crecimiento por ejemplo el semi que lo vemos mutado en la leucemia de cáncer de estómago pulmón el el emmy

relacionado con cáncer de mama el enemigo relacionado con neuroblastoma idioma allí así tenemos una catarata y donde me fui estaba ahora como sirva el proceso de Carcinogénesis o sea el concepto está en que en la mayoría de los tumores generalmente la transformación se inicia en una célula o sea en las primeras mutaciones se inicia en una célula de tal manera que esa célula pierda el control de división cero entonces esa célula al acelerar su división celular porque no tiene más todos estos factores supresión de ciclo y demás van cometiendo más errores Genéticos o sea más

mutaciones y demás entonces de esa manera a ver si esto está es la idea o sea tenemos la transformación en una célula dónde va a generar la eficiencia de una división completa normal otra división donde en una de las células fijas tenemos un segundo evento de potasio o sea luego las otras células normales se van dividiendo pero éstas que van generando mutación a su vez se dividen y van generando otro error algunos de esos Errores fíjense que van a la muerte no dejan descendencia mientras que otros se van estableciendo y las células a su vez

mica quedan contienen ese error más otros errores nuevos entonces de esta manera si ustedes observan iniciaron con una célula pero cuando ustedes tienen ya un tumor a una transformación maligna van a tener unas poblaciones heterogéneas acá lo que está lo que le está explicando es que al Menos tiene que haber 13 eventos de mutaciones para que esa célula pueda considerarse una célula maligna que va a dar origen a un tumor estamos pero de este proceso que acá estamos dando una digamos que este proceso puede surgir más desde una célula que tenga 323 eventos distintos y

que a su vez vaya dejando progenie algunas también mueran y otra no porque cuando todos estén el tumor ese tumor que diagnostican ese tumor que le Diagnostican les pregunto yo es un tumor morro palópoli clonar porque de una célula ahora van a tener varias células con mutaciones distintas dentro del tumor entonces ese tumor que ustedes diagnostican es un tumor heterogénea que quiere decir que el si usted mira en el genoma de las células que lo componen van a tener variantes genómicas estamos o sea que ya no es la misma población inicial Y sufre una variación

interesante tal es así eso lo pueden notar porque de este tumor no todas las células por ejemplo tienen capacidad de darme extras taxis sólo algunas células tienen capacidad de las células que han adquirido una ventaja selectiva en qué sé yo en tener enzimas proteolíticas que le permitan destruir el órgano donde están y en poder hacer o sea aquí se le permite atravesar los vasos entra la sangre y Por el otro lado tienen que tener algún otro tipo de mutación que le permita salvarse de la acción de las células de la respuesta inmune está en la

sangre y después cuando llegan al tejido que le conviene tienen la capacidad de salir del vaso sanguíneo y migrar hacia ese tejido que tiene los factores de crecimiento y demás que les son convenientes para poder proliferar estamos alguna pregunta está acá ustedes me escuchan Y en todo esto estamos mientras va pasando todo este proceso de una célula normal que va mutando y va generando proteínas o receptores de membrana que son distintas cuál sería el rol que puede cumplir el sistema inmune está más entonces vamos a ver el chiquitito cuál es el rol del sistema inmune

en la prevención de las tumbas el sistema inmune puede proteger a los pedros de tumores inducidos por virus Por ejemplo ese es el otro tema que no hablamos que después creo que vamos hablar o sea cuando o sea una célula porque puede transformarse una célula puede transformarse bueno porque se cometen errores al azar en la división o porque hay factores que llevan a que durante la división celular se generen Mutaciones a nivel de adn por ejemplo los virus ustedes saben que hay virus que están asociados a tumores ya son virus que van dejando pedazos de

su genoma dentro de las células que infectan y depende de dónde van dejando a su genoma y al lado de qué promotor o lo van dejando pueden hacer que ese esa proteína esa verdad esa es a esos genes virales terminen incorporándose dentro de él del genoma De la célula y estando cerca de un promotor que hace que se active se va a terminar generando una proteína levemente distinta eso serían más los que se denominan virus oncogénicos de qué manera el sistema inmune entonces puede puede digamos evitar en la acción de los virus oncogénicos bueno y

eliminando el virus está generando una respuesta inmune y eliminando el agente patógeno Entonces y en este caso sería suprimiendo la infecciones virales el otro tema en el que el sistema inmune tiene una acción importante es en el tiempo de la migración de los patógenos o sea la respuesta que tiene que brindar el sistema inmune tiene que ser una respuesta rápida y efectiva de tal manera eliminar todos los agentes biológicos y hacer que la eficiencia sea tal que una vez destruido el sistema inmune se apague o sea disminuir el Proceso inflamatorio rápido porque ustedes recuerden que

dentro de la célula se genera un montón de citoquinas proinflamatorias que tienden a activar células como los polimorfo nucleares los macrófagos y estas células tienen una batería de enzimas y la generación de metabolitos tóxicos de la ocs y están orientados a destruir el patógeno pero si la activación es mucho y es Prolongado en el tiempo ustedes saben que estas células también en la capacidad de ser exitosos y es liberada al medio son liberó de las enzimas y al medio son liberados los metabolitos tóxicos del oxígeno y esto aparte de unirse a los lípidos de membrana

y demás y modificar la regla también son capaces sobre todo los metabolitos tóxicos del oxígeno que son sumamente reactivos de generar Mutaciones a nivel del adn por eso te amo habría que evitar los procesos infecciosos inflamatorios en este caso es un proceso inflamatorio patógeno pero podría ser un proceso inflamatorio derivado del calor por ejemplo un instinto del fumador de pipa los fumadores de pipa a que llevan la pipa siempre es colgando del labio muchos de ellos hacen cáncer de labio y justo en el lugar donde apoya La pipa y es el calor o sea la

invitación constante genera un proceso inflamatorio y de ese proceso inflamatorio induce modificación al es de norma de las células y eso requiere de tiempo pero es un ejemplo y después el sistema inmune puede identificar de manera específica sus títulos tumorales hacia las células ya transformadas y eliminarlas a través del reconocimiento de antígenos tumorales O de moléculas inducidas por él y por la situación de estrés de esas células no sé si ustedes recordarán cuando se habló de complejo mayor de histocompatibilidad que se dijo que hay antígenos clásicos en los que habitualmente se usan para la presentación

y hay moléculas no clásicas del complejo mayor de histocompatibilidad dentro de ellas estaban los mix y admite que son moléculas que tiene una estructura Química significa a los antígenos de clase 1 pero que se expresan en situaciones de estrés y esas moléculas son reconocidas por las células citotóxicas naturales entonces en una manera por ejemplo cuando se expresan esta molécula de estrés que actúa en las células citotóxicas naturales eliminando esa célula estancado de transformación y entonces vamos a hablar un mito de qué son los antígenos tumorales hacia Tipo de origen natural y algunos ejemplos y ustedes

van a ver en la clínica y que muchos de ellos cuando entran en clínica los van a usar y cuando den a ecología también los van a utilizar me refiero al a la práctica por ejemplo para el cimiento de un paciente que entró en tratamiento para ver si reciba o no está bueno dentro de estos antígenos tenemos por ejemplo en producto de oncogenes mutados o de genes supresores o de genes Supresores de tumores mutado o sea podemos tener los productos de oncogenes mutado que serían estos genes reguladores y demás que se generan mutaciones en el

gen y cuando va dará origen a la proteína en una proteína que es distinta a la proteína normal y en los genes impresores esto también pueden sufrir mutaciones que hacen que no cumpla su función supresora pero de hecho la proteína que va a estar expresando una proteína normal Dentro de los productos de los oncogenes tenemos las mutaciones del rap esta voluntad por ciento e entre los casinos más humanos el producto de la ape 210 después tenemos productos de reordenamiento que generalmente el gen es que esto se da por de lesión por translocación o sea como

yo tengo 22 cromosomas y por ejemplo Se produce la se corta un trozo de uno y otro de otro y cuando si se ensamblan y en el stand vlado se queda un gen porque en la unión de dos genes distintos y en este caso que se generan proteínas como en el caso este del del bcr abl que es característico osea sirve para el diagnóstico de la cem eloy de crónica o sea ese tipo de otras locación se da en la cárcel y no en el proceso de carcinogénesis que lleva la electrónica y como productos de

tumores supresores Bueno tenéis la p 53 que se encuentran mutado y le dije previamente en el 50 por ciento de éstos después tenemos producto de oncogenes sin votar pero expresado en gran cantidad o sea sobre expresado y si otro tema yo les comenté que los oncogenes generales y producen proteínas de o sea de muy baja concentración porque son proteínas re empleadoras cuando están sobre prestado esos genes es como que sufren duplicaciones y Aparece como un cadenita los genes entonces cuando el regulador da la orden de generarse la proteína se generan tantas proteínas como genera acá

o sea que si hay cinco genes uno atrás del otro suena genial cinco veces más proteína que una célula normal el sistema inmune recuerden ustedes que si el antígeno está muy muy baja dosis es como que él lo ignora ahora si es la proteína normal La encuentra en concentraciones muy muy elevadas entonces para el sistema inmune esa proteína termina siendo como una proteína extraña entonces se genera el reconocimiento de estas proteínas normales en exceso después tenemos formas mutadas de genes celulares que también que no están implicados en la carcinogénesis ósea entre todas las mutaciones viene

la mutación volteado hacia genes que no son su elección o su Tras locación o su mutación punto al digamos no hace el proceso de carcinogénesis están y cómo están van a generar proteínas que son distintas las proteínas normales y varias de esas proteínas por ejemplo son bastante inmunogénicas que se han utilizado se han reconocido por ejemplo en ver la norma y son reconocidas por los depósitos citotóxicos o sea que están siendo gays monogénica Y eventualmente si está muy incrementada es solo en este tipo de tumores uno lo puede utilizar para hacer una inmunoterapia contra ese

tumor o sea para inducir linfocito citotóxico específico con receta después tenemos el producto de genes que están silentes en la mayoría de los tejidos normales por ejemplo ahí hay antígenos que se están expresando durante la vida fetal Pero o previos a la etapa previo al par actor esos genes se apagan o sea el xerez sigue estando pero su promotor no hace que se exprese o sea que se active y se precie de proteína por eso se lo denomina silente en los tumores esos genes se expresan y eso es el caso por ejemplo de las alfa

fetoproteína de los antígenos calcinación arias o hay otras a todas las proteínas magen que también Están expresadas en la vida fetal y en la vida adulta no entonces los tumores hay ciertos tumores que los sobres prestan a uno de los tumores que sobreexpresan mucho este tipo de proteínas y el naranco y a ver si no me abría pero producto de antígeno el caso el testículo el melanoma casi no más bueno después tenemos proteínas no oncogénicas normales que están expresadas en exceso O sea que hay una sobreexpresión desde proteínas normales como es el caso de la

tirosina dásela gp100 lamar que también está pensado mucho en melanoma y después tenemos productos de virus oncogénicos como es la proteína es 6 la de 7 del virus del papiloma entonces digamos que tenemos un popurrí y conociendo este popurrí digamos uno puede ver cuáles de todos estos antígenos en inmunógeno y eventualmente Poder utilizarse y la inmunoterapia ósea estimulando poblaciones de linfocitos del paciente específica o eventualmente podemos utilizarlo para ver la evolución de un tumor de con tratamiento o séase recaída sea recibida sea como pronóstico que otros tenemos china bueno son cafetales lo tengan oncogénica producto

del virus génica Antígenos hongos fetales aidico lípidos bueno ahí hay una especie de antígenos de diferenciación de tejidos también o sea queríamos que necesitamos mutaciones de coge de protón con genes más de eliminación de genes supresores para tener una célula transformada y de ahí dar origen al tumor lo después la célula en la medida que va asignando va cometiendo otro error y va comprometiendo otro gene que no tiene Nada que ver con la capacidad de transformación sino que son consecuencias pero que también pueden ser utilizados en el seguimiento a veces en el diagnóstico también y

en el tratamiento entonces existe un ejemplo para que ustedes lo tengan ósea y cómo se van generando estos neb antígenos las proteínas nuevas y como el sistema inmune lo va reconociendo también en el caso de una Célula normal que genera una proteína normal entonces de acuerdo a lo que ustedes estudian en la selección química y demás nos tramo a tener el linfocito y cualquier un reconocimiento intermedio de esta etapa negra que no se va a estimular estamos entonces si no vamos a tener respuesta y si tenemos lo que vamos a tener es toleró estancia si

esta proteína se mutó y acá tenemos una mutación puntual que Me parece que es algo así como un triangulito entonces vamos a tener info sitos knife vamos a generar linfocito alive que pueden reconocer ese partido iba a ser presentado entonces vamos a tener una respuesta y lo mismo pasa en el caso de una proteína que haya tenido o no sea su partido a partir de una infección cambiada O una proteína que está producida por un virus o génico y entonces donde se insertó parte de ese genoma entonces va a tener una determinada secuencia que va

a ser reconocida como extraña y también va a generar una respuesta si son distintas posibles ahora que digamos cómo se va este proceso nosotros habíamos dicho que digamos puede haber alguna mutación que nosotros la heredé o sea una mutación congénita de alguno de estos que estás Proteína relacionada con el ciclo celular o si no que puede llevar al daño celular y el eventual reparación tenemos por un lado los carcinógenos químicos por ejemplo y el humo del tabaco con todo lo que tiene aquí tram y demás hierbas los combustibles que más actores héctor y después tenemos

las radiaciones como el caso de la ultravioleta que Genera el radiación ultravioleta este saben induce una inmunosupresión y al inducir ninguna supresión es un jabón esa transformación maligna a nivel de piel sumado a que la radiación uv-b también viene generalmente acompañada de del calor o sea de la radiación de la 'roja' que no sube que generó un proceso inflamatorio entonces eso lleva a la transformación al nivel de piel habíamos visto infecciones virales El caso o sea tenemos ejemplo como es el y lengua toca si no va por ejemplo con el virus de la hepatitis b

ó c y tenemos también el caso de con los procesos de inflamación crónica en que ya les comenté algo bueno y el caso también mutaciones que son heredadas haciendo bueno todo esto que genera todo esto genera señales de daño en la célula y la célula ósea genera daño a la célula y la Célula va a expresar eso a través de señales de daño llama y esas señales de daño pueden ser vista por el sistema inmune ahora como habíamos comentado previamente en todo esto del ciclo celular y la forma de regulación que hay una serie de

proteínas conjuntas de genes con golpe 53 y presenta en pai 3 que van a activar genes que a su vez van a intentar la reparación del adn si eso no funciona Bueno ahí comenzará la formación pero ingeniero en la mayoría de los casos podemos decir está este proceso de error y reparación y si no repara está el proceso de apoptosis entonces de esta manera también yo me de semana sobre esas células sin que esa célula deje consecuencias recuerden que hice una pregunta que la apoptosis o sea la apoptosis es un proceso que Requiere de energía

o sea que hay una activación celular por lavar las células para la muerte claramente contestan que es una un celular programada entonces yo pregunto de dónde está el programa y la verdad que el programa es un programa de activación de una serie de asignaturas y el nombre de capas es generalmente cómo se activa y se pueden activar la intervención de un ligando con un receptor como es el caso de fase Cuando siguen hablando de faltas o de hay cierto precepto de la familia de tened fe alfa que cuando se une el tnp alfa gatilla envía

lleva a la célula la autopsia ya que activan estas capas pero la realidad como jueguen las células la célula muere porque destrucción nuclear o sea que estas capas terminan activando en dos núcleos y la agenda nuclear que hacen es fraccionar el adn entonces la célula se muere porque Tienen una disrupción del genoma no puede seguir un mundo no puede generar proteínas no puede seguir cumpliendo alguna actividad función biológica entonces esa célula al perder su la función génica de amor se achicharra y todas las funciones se achicharra y la ventaja que tiene que todo el contenido

citoplasma tico y nuclear queda dentro de la célula cuanto más se fracciona pero siempre se fracciona digamos Manteniendo el contenido nuclear en su interior digamos la membrana celular es la que hace de reservorio estamos y eso digamos genera una ventaja en el sentido de que no induce un proceso inflamatorio porque el macrófago y el receptor los receptores stavanger que reconocen estas células que entren en apoptosis porque expresan una proteína o sea hay una versión de membrana entonces la proteasa va hacia afuera y eso es Reconocido por algunos de los receptores carroñero y otras proteínas entonces

el proceso de fagocitosis no va acompañado de activación de los toll con liberación de mediadores proinflamatorios entonces es una muerte que no genera inflamación y es por algo este proceso de apoptosis es el proceso que se da durante todavía embrionaria o sea perdemos las membranas interdigitales por estos valores por estos procesos Los árboles pierden sus hojas por preso ciudad por todas algunas preguntas acá bueno continuó pero ya está y entonces esta sería una etapa pensando en lo que es la carcinogénesis y cómo responde el tejido y cómo el tejido tiene la misma propiedad digamos de

poder eventualmente subsanar eso regenerando la estructura hoy entonces sin embargo se ha establecido de que el Sistema inmune realmente cumple un una vigilancia inmunológica o sea sino de reparación y no hay muerte por apoptosis el sistema inmune podría cumplir las funciones porque porque tiene una serie de células de la inmunidad innata de la inmunidad adaptativa que pueden ejercer funciones eliminando células que expresen por ejemplo las moléculas de estrés y acá yo no veo bien pero o sea se plantean que durante este proceso inmundo en Vigilancia digamos son distintos tipos celulares lo que pueden intervenir como

son las células citotóxicas naturales en las células nkt las células de gama delta que nosotros plantearemos que todas esas células de que es que son células que funcionan fundamentalmente en lo que en el proceso es muy lenta los macrófagos y después tenemos el otro grupo de células que ya va a actuar a nivel de la inmunidad adaptativa como es son los Linfocitos cd4 y cd8 citotóxicos la activación de micrófono a través de los productos de esta de estos activado que llevan a la destrucción de las células transformadas que están expresando antígenos o que están expresando

moléculas de estrés y bueno dentro de los mediadores que vamos a tener en el juego en el caso de las células nk por ejemplo van a poder destruir esas células a través de las Personas si después yo le decía por ejemplo el trã él es ese receptor que yo les comenté a ustedes que es de la familia del receptor de los t ene efe que únete ene efe y el df tiene distintas vías de señalización y durante este proceso por ejemplo macrófagos en tibet y libérate ene efe lo mismo que una célula dendrítica y s

tn efe puede inducir la apoptosis de esa célula que está en vías de Transformación si después también tenemos de expresión de otros antígenos como el nkg2d que es una proteína que va a ser reconocida por el receptor de activación de los linfocitos nk entonces voy a inducir muerte y también hay otras citocina como por ejemplo en el caso del en el que es capaz de producto sea por macrófagos y favorece la activación y el sesgo hacia Una respuesta del tipo de h1 o sea de inmunidad celular con la activación de células citotóxicas demás que es

lo que yo necesito para poder destruir estas células tumorales si todo esto funciona o sea esas células que iniciaron su transformación y que están expresando o que ya están la forma de esta crisis' taconeo antígenos son eliminadas y ahí terminó la historia o sea el viernes y que este proceso fue efectivo Y eso no nos esperamos eso seguramente no lo demostramos y ahora vamos a tratar de hacer una recuerdo porque yo hablo él les habló de células citotóxicas y de activación de linfocito este pero ustedes aprendieron de clases anteriores digamos que si yo tengo un

nuevo antígeno obviamente ese antígeno va a tener que ser reconocido por el pósito devils y para que un linfocito t virgen o sea Que tenga un receptor que pueda reconocer ese prendido extraño o mejor dicho este año no diferente ahora para que eso ocurra quiere decir que este péptido tiene que haber sido presentado por una célula presentamos la garantiza y don deba ser presentado eso eso va a ser presentado a nivel de gangrena estamos porque hacía un live va a ser presentado a través del ganglio drink antes Entonces vamos a tener la expansión de los

clones específicos en este caso de linfocitos cd4 esas células que se han diferenciado a alguno de cd4 que nos convenga en este caso si yo digo que la dije no es producido por una célula obviamente y para destruir a las células yo necesito de una activación de tipo de h1 si entonces quiere decir que tengo Que tener un sesgo de esas células th1 y si esas células están a 7 h1 esas células van a poder generar interpongan y si generan interferón gamma eso es interesante porque es un activador de macrófagos entonces si yo en el

medio tengo macro favor que estaban algo dormidos con el interferón gamma ya que son macrófagos se activan la activación de macrófagos no sólo que de si favor citar que en este caso puede una favorita Dependerá de la estructura pero si la liberación de mediadores pro inflamatorio y la liberación de tenerife alfa como dije antes y la liberación de metabolitos tóxicos del oxígeno que pueden destruir las células y después por el otro lado si yo esto sería más en función de la generación de interferón gamma pero yo que necesito tener una célula funcional capaz de destruir

de ser un misil que específicamente vaya hacia la célula Transformada y la destruya ese misil y específico en la respuesta inmune celular es las células citotóxicas entonces quiere decir que yo voy a tener que tener una presencia esa célula dendrítica va a tener que la capacidad de generar una presentación cruzada para que ese sentido se ha expresado a través de la molécula complejo mayor de histocompatibilidad de clase 1 a los linfocitos pnv pse de 8 específico se active este clon que de Hecho va a ayudar para el sostenimiento de esta activación las cositas de help

y a través y vuelvan al tejido a través de la circulación y puedan destruir esa célula tumoral a través del reconocimiento de ese antígeno expresado por la colecta de complejo mayor esto compatible de tipo entonces entramos en lo que sería el proceso de eliminación en ese proceso de eliminación tenemos habíamos dicho células de la Inmunidad natural y células de la inmunidad adaptativa o sea dentro de la célula de la inmunidad adaptativa entrarían a jugar este tipo de activación de cd4 y cd8 knife a través de las células dentríticas por el otro lado nosotros tenemos y

acá tienen de las células tres células t cd8 positivas pero por el otro lado hemos dicho que teníamos células nk y mkt que pueden Seguir ejerciendo su función biológica pero además y según la cbi 4 que se activó está produciendo en mediadores y esos mediadores son activadores también de estas células de la inmunidad innata por ejemplo la interleuquina 2 que es producida durante la expansión de los linfocitos t es también un factor que induce el espacio de las células nk o sea un factor de proliferación de células nk y en cierta medida también de activación

Ahora cuando llegue el interferón gamma se acaba la capacidad de expansión que es hacer una en ek y la n acá se activa estos se puede ejercer su función como células citotóxicas está más lo mismo ocurre con la genética que en el caso de la gama buena y de toda esta manera bueno entonces entraríamos en este proceso donde yo lo sea utilizando lo que habíamos dicho ante el proceso lo que llamaríamos en una vigilancia donde Entra jugar tú ves en el proceso de eliminación esto como yo les comenté no lo vemos entonces ahora vamos a

recordar un cachito estas células de la que hablamos células citotóxicas en ayúdalos ustedes recordarán que dentro de las células citotóxicas naturales tienen distintas poblaciones como todas en inmunología nada es fácil cada vez aparecen más células extinta pero podemos dividirla en cuanto a su Funcionalidad entonces podemos decir que tenemos dentro de las funciones pueden ejercer defensa contra bacterias y parásitos control de infecciones virales fundamentalmente porque son también patogénicas celulares destrucción de células tumorales y también van a influir el perfil de la respuesta inmune porque porque al activarse secreta ustedes recordarán que por ejemplo un macrófago a

través de la secreción de Il-12 activa células nk y la electrónica activada deliver interferón gamma y si se está en un proceso de presentaciones e interferón gamma induce el sexo de la respuesta inmune hacia un th1 por ejemplo de helper de tipo sí o sea y a su vez también esta célula puede liberar interleuquina keys y con el pelo kim aquí se puede interaccionar con las células dentríticas y de acuerdo al tipo interacción o sea puede llevar la célula dendrítica a una activa hacia hacer una Mala maduración de ciudad mítica y genera una célula dendrítica

su persona de ahí que viene que se dice que tienen en el perfil inclusión y perú después también tiene ejercen ciertos mecanismos como son el de citotoxicidad directa o sea que no requiere a diferencia de los linfocitos cd ocho la sensibilización previa también ejercen citotoxicidad celular anticuerpo dependiente qué quiere decir esto Si en el medio hay anticuerpos específicos e porque en todo proceso de activación de eso no lo hablamos pero también los linfocitos b van a reconocer antígenos y reconocen estos levantinos también por expandir su clones pueden liberar y gm específicas y si yo tengo

la colaboración con los linfocitos t que siempre voy a tener clones de linfocitos t que se van a estar expandiendo para esta Colaboración voy a poder ser cambio de clase por ejemplo ayer ese anticuerpo puede unirse a los antígenos que estén expuestos sobre la célula transformada estamos entonces también podemos pensar que se opción iza bueno si hablamos de actualización podría jugar un rol haría los macro juego también pero vamos a las células nk las células nk tienen receptor para fracciones que se de las Inmunoglobulinas fundamentalmente dije una vez que quedó en 3 jeje 4 entonces

en el caso de que yo tengo una seriedad o moral a la que se le haya unido ninguno globulina de este tipo la célula étnica puede interaccionar a través del receptor de fcl y cuando ocurre esto la célula se activa y lo que hace es liberar grassi más y perforin así a liberar ganas y más y perforina lleva a la célula transformada apoptosis y en ese caso la Característica de este mecanismo y que ustedes recordarán que las células nk tienen un juego de receptores de activación y de inhibición o sea hay receptores que sí reconocen

moléculas clásicas del complejo mayor histocompatible sobre la célula directamente van a inhibir la función de la n causa que el receptor de activación no va a funcionar cuando se da este proceso d de unión del anticuerpo con el antígeno Y de reconocimiento del receptor parece ser por parte de la célula en esta ocasión el cáncer activa y también que ejerce su función citotóxica independientemente de los receptores o sea que en este caso no importa si está expresada la molécula el complejo mayor histocompatibilidad en calidad y en concentración correcta destruye más sí y eso es bueno

yo comenté también que tiene la capacidad de liberar toxinas También quimiocinas o sea entre las situaciones por ejemplo entonces esa función reguladora de todo esto nosotros podemos plantear que se generarían dos grandes son pruebas por poblaciones de nk independientemente de otras poblaciones que tiene cada una de ellas que podemos considerar que una tiene más efecto citotóxico y otra tiene más de efecto regulador entonces aquellas que tienen un receptor El cde 16 es el receptor para fcc o sea que si tiene muy expresado el receptor para hacer de 16 y ya esto se le está diciendo

y el receptor cede 56 en bajas concentraciones obviamente si está muy expresado entre 16 quiere decir que tiene una gran función citotóxica ejerce citotoxicidad directa y si todo científico independiente y también y tiene menos función reguladora sea menor producción de Citoquinas en cambio si esta población tiene baja expresión está su población baja presión de s de 16 y altas de s de 56 son poco citotóxicas y altamente reguladas y la pregunta es dónde la van a encontrar en el caso de este tipo de población donde lo encuentra del 90% en los órganos y fuentes secundarias

o sea que ayuda al seco de la respuesta inmune mientras que la población que tiene ese 16 muy expresado que cumple Sus éxitos tóxica lo vamos a tener mayor cromos en el circulación sea con capacidad de medir hacia donde requerir después tenemos esta otra población de linfocitos que muchos lo plantean como el linfocito que está entre la inmunidad adaptativa el tema de la gama del está bueno fundamentalmente lo vamos a encontrar en todas las zonas donde hay gran ingreso de antígenos que son las mucosas largo respiratorio y demás pero también Conclusiones digamos en otro tipo

de órganos cuál es la ventaja de ventaja de estas células que estas células pueden reconocer expresan moléculas del complejo mayor histocompatible no clásicas como por ejemplo hace de 1 entonces y tienen este receptor también que es un receptor de reconocimiento de moléculas de estrés que este receptor también lo van a encontrar en las células nk Entonces tiene la posibilidad de reconocer distintos tipos de antígeno no solamente antígenos proteicos como es el caso de los linfocitos citotóxicos cd8 se llama y si nosotros pensamos que las células tumorales son células que además por toda esa modificación genética

que yo les comenté son células que tienen un gran rico cálix o sea que están expresando sobre su superficie y muchos muchos azúcares distintos entonces esto también puede ser visto Por este tipo de células y ejercer su capacidad citotóxica y bueno también pudo activar pero no sepamos y es una una célula que también tiene una que está en capacidad de liberar mediadores de todo tipo y entre los mediadores que libera tenemos la yéle 17 y la hiel y 17 es un mediador que actúa compacto el quimio técnico para neutrófilos entonces muchas veces ya que acuerdo

de las características Del tipo de interacción o ustedes pueden ver tumores que están muy infiltrados por neutrófilos o sea que ritmos en este caso tendrían gamma verdad que está activada y en diálisis y después tenemos la gente que la gente también tienen la característica está o sea que tienen el receptor es digamos sus clásicos sobre la superficie mejor dicho reconoce Antígenos presentados por las moléculas de tipos c de 1 entonces puede ejercer también funciones citotóxicas y a su vez fíjense que tiene una capacidad o sea de expresar distintos tipos de citocinas o sea el planteo

es que también hay distintas poblaciones de células nk se que puede ejercer desde una función anti tumoral hasta una función permisiva y de acuerdo al tipo de citocinas que secretan a nivel de órgano linfoide drenante También pueden inducir que el seco de la respuesta inmune sea hacia un ph unos empleados porque fíjense que está expresando desde el y l4 y l5 y en este día 13 el interferón a mantenerse alfa se llama bueno y también tienen funciones fíjense que tiene ligando de fase o sea que si una célula tumoral expresa fácil la llevó a la

muerte lo mismo en el caso del receptor traer Y también puede liberar hacia necesito tóxica por esa forma liberando perforina sí gracias bueno este un esquema de presentación de antígenos que es más o menos lo mismo que hablamos al principio así que no no tienen no tiene sentido si es otra representación de cómo las células dendríticas y ambos van a activar las poblaciones de 4 c de 8 y después la población es de 8 regresan a dónde está la célula y es Gracias a su función bueno este es también para recordarle que independientemente de que

yo tenga un patrón te folicular que lo pueda utilizar para generar el cambio de clase de anticuerpos y demás del linfocito en la proliferación despositar ya puedo generar otro tipo de plan de patrones como es el caso del th1 que le hemos dicho th2 th17 y te foliculares fíjense que si yo hablo de sesgos de amor Que se come conviene de acuerdo al antígeno que tengo ya que si yo tengo patógenos el microorganismo intracelular como puede ser un virus o una bacteria celular o en el caso de tumores o en el caso de autoinmunidad donde

la célula esté generando también antiguo antígeno a mí me conviene tener un th1 porque yo lo que hago es destruir esas células en el caso de th 2 generalmente es una inmunidad que se da contra los elementos Que es efectiva contra eso pero también se me dan la enfermedad alérgica que no es muy conveniente el th o sea es para el caso de patógenos extras celulares y en el caso de bacterias es fundamentalmente ahora en el caso de tener un incremento o sea esto puede conducir a fenómenos de cronicidad como son los procesos autoinmunes oa

patologías también crónica infecciosa como puede darse tb en tuberculosis bueno y después Tenemos el caso del folicular bueno qué es importante porque esto genera la cooperación tv para obtener una respuesta también que sea efectiva no siento en esa colaboración tv en el caso de una respuesta oral por ejemplo y también me refiero a la generación de anticuerpos convenientes y demás bueno con respecto a la respuesta inmune celular volvemos de nuevo más o menos a lo mismo donde yo tengo a nivel de Ganglio la célula dendrítica que va a estar presentándose lo presentando el antígeno al

linfocito pero recuerden que yo tengo en el medio otras poblaciones cebra como son la gineta que están influenciando hacia el seco de esta respuesta acá está puesta justamente la única que le comentaba ni producir pero en gamma en presencia de l 12 l 27 que es producida por la será presentadora esto hace que se genere un seco de la respuesta o sea de ese es el linfocito Knife o parental asia un tipo de th hacia la generación de discos y todo tipo de chicos donde después de h1 para generar su función y después en el

caso que tenemos este th1 a través del interferón gamma y en este caso esta interleuquina 2 que bueno está de positiva de un poquitito antigua pero vamos a darle fundamentalmente interleuquina 2 que tenemos tenemos la posibilidad permanente programa Activación de macrófago este macrófago activado puede eliminar me ósea aquellas células o sea si por un lado si él es la célula parasitada como puede ser el caso de micobacteria en tubérculos o de clamidia al activarse por interferón gamma puede destruir la bacteria o la tragedia estamos qué sería lo más conveniente y por el otro lado puede

liberar una serie de Mediadores que como les dije previamente también activan por ejemplo a inducen la activación hacia la popa tos y de una cerda tura bueno en el caso de la célula nk también está citocinas la activa que ya le comenté lo mismo que el cd 8 y esto es importante en el caso de las inspecciones contra ellos por ejemplo o caso de tumorales también o sea en aquellos antígenos células que están Generando antígenos endógeno y estamos acá gente se ven dormidos o no bueno con respecto a ahora vamos a los linfocitos t citotóxicos

estuvimos hablando que es ver si su función biológica demasiada recuerden ustedes que los linfocitos t citotóxicos a diferencia de los n k tienen restricción por complejo mayor de Histocompatibilidad o sea que un linfocito t citotóxicos solamente va a destruir aquella célula que le esté presentando antígenos a través de la molécula del complejo mayor de histocompatibilidad propia o sea que él también posee estamos que esta es la restricción o sea yo reconozco lo propio lo mío modificado por el antígeno hacia el tr el receptor linfocito te va a reconocer a ese antígeno presentado por la Molécula

de complejo mayor de histocompatibilidad propia así que ustedes ven acá la presentación ustedes ven que también el cde 8 la interacción el cd 8 se une hay otra serie de moléculas de activación bueno todo el proceso de activación donde un reordenamiento de las de la gran cima y perforin ansia que serían como lisosomas modificado dentro de la célula de tal manera de que el Núcleo se va hacia el polo opuesto y las vesículas que contienen gran cima y perforina se van hacia el sitio de interacción de la célula del linfocito con las células blanco y

se va a activar y se van a producir la liberación de las grandísimas y perforadas bueno aparentemente las células tienen receptores para esto por eso algunos dicen que la liberación a través de dos o más como fuere la célula blanco termina captando esa gran cima si Perforina que generalmente las personas van a paul y mary zar pero sobre las membranas de los organelos y tras celulares y esto va a permitir liberar las gran cimas y esa gran cimas se van a activar y van a comenzar a unirse con las proteínas care más para dar activación

a las caspasas y generar apoptosis pero este linfocito citotóxico no sólo destruye de esta manera o sea a través de cita toxicidad directa restringida Por completo mayor de esta compatibilidad sino que también lo puede hacer por otros medios porque porque en general todas las células expresan faz de la proteína faz pero sobre las células activadas expresan el ligando de rush entonces si las células tumorales no se modificaron de tal manera de no expresar paz osea si expresan la proteína más el linfocito cd4 cual cd8 da lo mismo al activarse o sea Todo este proceso de

reconocimiento de proliferación y demás y después de ejercer su mecanismo efector está expresando el ligando el ras de una faja ligando de fase activa todo este estas moléculas fat bueno de tal manera que se activa el aca terminado activando caspasa 8 y toda la cascada de activación hasta acá pasa 3 que un activador de endo nucleasa y lleva a la célula la apoptosis o sea que este otro metal El otro mecanismo que ejerce después vamos a ver qué es lo que pasa bueno esto es para para plantearle qué es lo que pasó hacia la capacidad

yo esto lo voy a pasar pero es la capacidad que tiene la célula tumoral de ir modificando su fenotipo de acuerdo al medio ambiente donde está porque se da esto esto se da porque quiere decir que esa célula que tiene una gran capacidad de división cuando encuentra un medio ambiente Hostil se divide tan rápido que se van generando selecciones se va se sigue modificando van a sobrevivir aquellas células seleccionadas que han superado ese factor de estrés que la elimina entonces si nosotros vamos a ver un tumor en dos tiempos distintos y bien desde el punto

de vista teológico lo podemos definir como el mismo tumor si vamos a analizar el fenotipo en membrana de esa célula tumoral la expresión es distinta A la expresión antigénica es distinta entonces eso se dice 1 edición o sea la capacidad de ir cambiando qué sé yo un oncólogo podrá decir se me generaron planes de resistencia al tratamiento estamos a eso me refiero o sea que se va generando nuevos nuevas variantes que no típicas con una expresión fenotípica distinta que es la que le conviene a la célula para sobrevivir y para una porque lo haga Inteligentemente

sino porque es el ex se seleccionan los mismos que la bacteria aquella que sobreviven al estrés que le presenta el medio ambiente entonces la respuesta inmune para una célula que se está transformando es una situación de estrés la que salva los mecanismos de instrucción esa es la que sobrevive y esto es para hacerle un parangón la semana que viene vamos a hablar de respuesta inmune en contra contra Bacterias hongos e contra patógenos y proceso inflamatorio usted debe o sea un parangón entre lo que es la exacerbación tumoral o sea los pasos que siguen tumor desde

la situación de rechazo al inicio de un equilibrio donde el sistema inmune responde y va controlando a esa zona tumoral está mal y hasta un momento en qué el sistema inmune ya no puede más controlar se acelere todo mal y tenemos Escape y que sería mejor que lo que pasa con un proceso inflamatorio o sea si entre un patógeno dice patógeno el registro del destruido inmediatamente en una bacteria eso baja estamos eso fue una eliminación y eso fue conveniente pero si me queda germen y se produce algún tipo de modificación o sea ese esos gérmenes

han mutado han cambiado han encontrado una forma de evadir al sistema al después ninguna hilera destructiva y se va generando un proceso Crónico o sea un proceso inflamatorio que nos pinta de resolver y eso va generando daño y se van generando modificaciones en la respuesta inmune que no son efectivas para la destrucción y voy a tener más inflamación entonces qué ocurre con ese patógeno ese patógeno termina generando un ambiente que para el inconveniente porque no lo termina de destruir y sin genera un proceso inflamatorio crónico de la consecuencia ese inflamatorio de ese Proceso son una

serie de mediadores demás que van en detrimento del pp generalmente del parénquima normal entonces con el paso de los tumores ocurre lo mismo o sea la respuesta inmune primero genera la eliminación que es lo que nosotros no vemos en el diagnóstico después se llegó en la etapa de equilibrio que generalmente tampoco lo vemos en el diagnóstico estamos lo podemos vislumbrar un poco Después de un tratamiento de un tratamiento que tiene una quimio o de una cirugía importante que a lo mejor pasan diez años y al cabo de diez años aparece una metástasis ya que el

primario o sea que quiere decir que en toda esta etapa esas células estuvieron en un estado de equilibrio porque no fueron totalmente eliminadas si hasta algún momento es que la respuesta inmune por más que estarán Responden y no es efectiva entonces tenemos el mecanismo de captura eso está un poco para para carmona la situación bueno el caso de la imm una vigilancia esto después lo mira nos pide con detenimiento porque es más o menos lo que estuvimos diciendo lo único que está muy bien explicado en sueños modelito del ratón en ensayos que se hicieron para

llegar a la conclusión de que eso sí existirá Bueno y esto es la síntesis de lo que vengo diciendo asia y cómo van actuando las distintas células del sistema inmune estamos en las distintas etapas cuando o sea que qué moléculas son las que se van expresando y cómo va el sistema inmune actuando para las distintas etapas estamos la eliminación le vamos a dar el dibujito creo que ustedes también ahora entonces si nosotros llegamos a esta etapa y es la etapa generalmente Donde hacemos el diagnóstico así que nosotros estamos diagnosticando un cáncer un tumor maligno en

la etapa de exacerbación entonces que hace que lleguemos a esa etapa lo que se denomina en los mecanismos de escape tumorales entonces qué son estos mecanismos de escape tumoral son varias o sea tolerancia frente a ti genomas tumorales cómo se da esto por ejemplo por Alteraciones en la maquinaria de procesamiento y presentación antigénica que quiere de este asunto quiere decir que durante la carcinogénesis se fueron generando también mutaciones en genes que hacen de que la maquinaria de presentación no esté funcionando como forma entonces si no está funcionando como corresponde puede ocurrir varias cosas por ejemplo

que no se lleve ese nuevo antígeno sobre la superficie con las moléculas complejo Mayor de histocompatibilidad aunque directamente por ejemplo las moléculas compren una suite o combatividad no se están expresando correctamente y no pueda llevar el antígeno que se generaron mutaciones a nivel del proteasoma a nivel de la proteína está posea de cualquiera de los intermedios o sea de todo el sistema que lleva una última presentación entonces de esa manera el sistema inmune no reconoce la Antígeno y queda ausencia se toleran que sean tijera puede haber defecto al que señalización intracelular y que también tiene

que ver con este con estos procesos que por ejemplo que esté disminuida en la proteína así del complejo receptor cd3 ustedes recuerdan que tienen las dos las las dos cadenas del receptor de linfocitos del tcr pero la realidad es que la señalización intracelular para que se active el linfocito no está dada por esa proteína Sino que está dada por las cadenas así del complejo tcr que está siempre próximo a dónde está el receptor específico entonces si esas proteínas se montan no sea si la cola intracelular desaparece o su densidad es baja no va a haber

activación o sea que esa célula puede reconocer el partido extraño presentado por la manera de comprar con mayor esta compatibilidad pero no se va a quiere los tumores en general Se cree así docenas o sea secretan sus propios factores de crecimiento por ejemplo se ha visto que en general los tumores generan un ambiente un supresor secretando y l10 se cree tanto prestar la misma 270 cndh o factor transformando de crecimiento beta que a su vez es un factor de crecimiento para propios ojos entonces en este medio ambiente si todo funciona bien pero están estos mediadores

como bien Les transforma factor es tan grande nuevos las tres son inhibidores de la activación de linfocitos t y son inhibidores de la proliferación de los depósitos después tenemos también la activación de vías inhibidoras se acuerdan el 27 s de 28 12 de 80 en en este caso en vez de generarse de 28 se expresa la molécula ctl a 4 la molécula ctl a 4 es un inhibidor hace que la segunda señal que tendría es de Inicio lo mismo si está en la expresión de las moléculas pd1 pdl ligando del pdl de una que también

da señales en biogás entonces esto favorece el desarrollo tumoral la otra es el catabolismo de triptófano o sea el depósitos que para funcionar necesitan de mucho tito humano y la célula tumoral consume triptófano entonces está el linfocito t pero hay uno que bueno en el caso del contraataque Tumoral o sea entre todas las las mutaciones y demás que se van generando la célula tumoral o sea todas las células dijimos expresan fase pero solamente las entidades prestan ligando de france las células y la célula tumoral tiene expresa fácil yo sea fácil fast liga no se tiene

capacidad de hacerlo cuando interacciona con el distrito como el linfocito t también fandi funk ligando o sea hay un integrante entre Los ligandos de las dos células y lleva a la puntos is al linfocito así alguna manera de estar tan encima a la célula que va a terminar con ella bueno después le había dicho yo que la interacción sea el microambiente tumoral es una microambiente o sea se generan muchas proteínas pero muy unidas con mucho glúcidos entonces el microambiente tumoral el lic o cali es muy extensa y dentro de ese microambiente entre osea se encuentran

[Música] los receptores para galectina o sea social y dan esas proteínas y se unen la galectina 1 y la galectina 1 es inhibidora o sea que induce la inhibición de la respuesta y después por otro lado tenemos la o sea el signo de la respuesta hacia la generación de t reguladoras porque fíjese en esos mediadores si yo tengo en el medio ambiente que se están produciendo Se están activando los linfocitos que este tipo de éxitos y nash voy a inducir a que en vez de generarle un ph 13 genere células t reguladoras e acá le

plantea esto es para que ustedes recuerden o sea como tiene que estar la presentación o sea las distintas características o sea si se hace la presentación técnica a través la molécula completo más suelta de papatín Que voy a tener una respuesta del linfocito citotóxica si no la molécula de histocompatibilidad no puede ser cargada el 12 no haber reconocimiento sino el reconocimiento no hay respuestas y no tóxicas bueno y así cada uno le va dando distintas características no es cierto la liberación citó sin ninguna supresores el que más o menos lo que acabo de decir pero

como digo y esto A mi gusto está muy bueno lo único porque les expresa en un dibujo todos los mecanismos de escape tumoral que se puedan dar estamos esta interacción membrana membrana y yo le había dicho que si el pse de 80 interacciona cuando ese que el a4 va la señal va a ser inhibidor a lo mismo en el caso de pepe dl una base de inhibidor a en el caso de los trail buenos y todas estas moléculas son inhibidoras y aparte habíamos dicho que interaccionan Y llevan a la célula a la apoptosis o sea

que termina llevando a la segura efector a las prótesis acá también es o sea un mecanismo por el cual que lo que hace es consumir triptófano en este caso también deja en desventaja al depósito y después de acá le va mostrando los distintos puntos donde se han visto modificaciones a nivel de todo lo que es el sistema de procesamiento de tal manera que no pueda llegar a la Superficie ese antígeno ya sea porque no es procesable antígeno porque está mal empezar la molécula con que con mayor compatibilidad y eso también llega obviamente a la falta

de capacidad de activación y por el otro lado acá también les da hacia las moléculas necesaria para la activación después de la interacción con el tcr que como se encuentra dividida y eres acaso le está planteando a las Distintas posibilidades que se dan asiento o sea acá también tenemos en el caso de de la producción por ejemplo de estas células de friday la idea o sea factor de solubles y mimbres entonces esto va a hacer que estas células se transforman en una célula dendrítica supresora estamos porque voy a contar toda aquella vía intracelular que nos

llevan a la supresión en vez de la buena presentación [Música] Después está esto acá mecanismo a este caso de la inec ate que también puede producir ya habíamos dicho en cuenta que la gente yo le había comentado que tiene mucha versatilidad o incluso pueden ser sus poblaciones bueno el caso de telenica de productoras transforming o faltó además también se inhibe la inducción o sea los mediadores producidos por tumorales hacen que se induzca en los 'swaps' ya tener células T reguladoras o sea que son células que son porque 3 positiva y positiva es tan buena síntesis

de los mecanismos y por último en este pantallazo negativo así todos ustedes se habrán dado cuenta de que cada vez hay más tratamientos o sea más ninguno pero también tenemos los demás cáncer hay situaciones en las que realmente funcionan bien por ejemplo en el caso de los tumores de sangre de los libros y demás hay muchísimos tratamientos Ecológicas siempre se tiende a esa capa grande más sano pero hay muchos tratamientos que se basan en la línea involucra tres son muy efectivos y también se está gustando bastante para los tumores sólidos y cada vez más vamos

a charlar un chiquito de algunas posibilidades y tanto éste debe pensar un poquito en el mecanismo intermedia por ejemplo citó así más la situación es que le doy el 12 se han utilizado y se utilizan en la terapia Antitumoral porque porque llevan a la activación de las células nk entonces se ha visto por ejemplo que en tratamientos de melanoma puede ser efectivo no es el efectivo en tratamiento de cáncer de pulmón cuál es el problema de esto o sea la inoculación de il-2 genera una activación tan importante que individuo le da de la hormona talento

usted el individuos 7 que se agita demás entonces en este momento se están utilizando Nanopartículas que las cargan con estos peleadores esto es la cantidad de dosis que se le da es mucho menor de hecho digamos estos son tratamientos que se han probado para distintos cáncer en el caso de las células nk se había pensado para cáncer de pulmón ahora el tratamiento más tratamiento de cáncer de pulmón la sobrevida un poco mayor pero unos años atrás con el cáncer de pulmón era decir la Muerte entonces se pensó de que si se sacaban del paciente las

células nk se las activaba en vivo in vitro que la ósea primero se le hacía proliferar frente a de dos ya se induce una mayor cantidad y es esa se la inoculaba y se la sostenía con dosis de baja de il-2 no eran tan baja en su en su momento que entonces se podía inducir la citotoxicidad a nivel de donde estaba el porno al tomar 7 acá que se observó que justamente la célula De nk no iban hacia el pulmón entonces empezó a analizar hacia dónde iban y bueno y se vio que de todos los

tumores probados por ejemplo en melanoma y cáncer de riñón metástasis y cáncer de riñón el tratamiento era físico de ahí entonces se entró a bajar la dosis estas células que son depósitos que son activados con [Música] con citocinas se llaman depósitos Bueno lo pensé en el momento pero watson son leucosis linfocito activado por citosina pero la sigla en inglés después de otro tratamiento los interferones que de eso yo me olvide a hablarme la semana próxima vamos a ver que digamos si nosotros tenemos que elegir un mediador que es efectivo contra virus por ejemplo son los

interferones Internacionales tenemos a ti son éticos los de tipo 2 ya saben que interferón gamma o se integran de la respuesta inmune las steffen o de tipo 1 son secretas por las células hay mosquitos específicos o sea dentro de las poblaciones plasmocitos hay plasma citó que se activan y son seis grandes inyectores de interferón gamma y también los fibroblastos Y los fibroblastos bueno se ha visto que cupcake característica tienen los interferones ahora después vamos a ver más adelante el demuestra ahora diapositivas cuál es la función que tienen pero fundamentalmente los interferones son primero antiproliferativo o

sea que frenarían la división celular y segundo activan mecanismos implan celulares que llevan el casco de los virus a la destrucción viral y en el casi sino la célula entré En apoptosis y lo mismo ocurre con el test del dato moral cuál es la característica del tratamiento con interferón bueno que se agrava todos los síntomas que tenemos cuando comienza una gripe o sea en el estado gripal ustedes ven que tienen grandes dolores oculares decaimiento bueno eso se agrava muchísimo más con un dolor intenso muscular incluso en algunos Casos también han producido de madonna entonces digamos

las dosis iniciales que se daban que eran muy altas se han bajado también se hacen preparaciones de estas donde se van poniendo el micro vesículas de tal manera que la dosis es más baja este tipo de tratamiento fue muy efectivo y sigue siendo más efectivo en el caso de la leucemia de células vellosas o peludas y también en cáncer una paciente renal y También se han visto se ha visto en el caso de patitos es bastante duro para el paciente pero digamos efectivo bueno yo le dije que actúan como antiproliferativa y tienen la capacidad de

activar en ica ahora vamos a ver un chiquitito otra o sea las funciones de los interferones jefe y ventas sobre sistemas y fíjense que prácticamente están tocando todas Las células del sistema inmune estamos ya tiene la capacidad de activar o no a las células dendríticas favorecen el graf trimming aumenta la relación del dedo hacia delante sobre las células que el problema que tiene bueno disminuyera del apoyo así que no es muy interés no muy bueno pero también se ha visto que disminuye la proliferación se incrementa la cinta torcida pero disminuye la proliferación e Favorece bueno

está bien desarrollo de ser vaciado de ayuno en el caso de los más grupos por ejemplo aumenta la expresión de hilos de la enzima denuncio óxido nítrico ya que tiene una actividad de microbicidas importante como aumenta la producción de il-12 aunque dice que la disminuye pero los modelos que ya viste las aumenta y fíjense quién lo que ocurre disminuye la expresión de las moléculas del complejo mayorista o compatible de clase 2 Espero favor si la clase 1 [Música] los macros después aumenta en el caso de la genética yo les comenté que aumenta la citotoxicidad de

la profesión interferón gamma bueno lo mismo que pasaba cuando esté disminuyendo el info por el project sí pero favorece la diferenciación hacia plasmocitos y hacia un plan músico es el productor de ig Y bueno ahí vamos con la interfaz entonces digamos que tiene justificativos brazos otro de los factores son los factores estimulante de colonia con mas factor estimulante de colonias gran recetó macrófago macrófagos o lo que favorece la maduración la diferenciación esto se utiliza mucho en trasplante de médula ósea [Música] y en los pacientes que ven quimio Quimioterapia también se le da este tipo de

factor para que favorecer la producción de glóbulos blancos a nivel de triple otro también es la inmunoterapia pasiva con anticuerpos monoclonales o sea anticuerpos dirigidos contra proteínas obviamente levantinos que están expresando sobre la superficie de tu posición no tiene sentido y en General estos monoclonales acompañados de alguna sustancia tóxica o radioactiva que destruye a la célula tumoral estos tratamientos se dan dice que son misiles dirigidos y la ventaja que tiene es que por ejemplo así se carga con un radioactivo se carga es muy poca la tierra del radiactivo con la que se carga a diferencia

de siempre tratamiento de radioterapia que destruye gran cantidad de tejidos Se utiliza mucho para el caso de la leucemia por ejemplo las células michael eufemia serían informan del tipo de célula inmadura por ejemplo expresándose de 22 entonces se utilizan un anticuerpo monoclonal anti 722 cargado con alguna sustancia radiactivo tóxica y la otra es la estimulación de la inmunidad celular y un ejemplo es la vacunación estamos contra el htv o contra el virus De la hepatitis bueno que eso ha favorecido se ha disminuido mucho la generación la generación de este tipo de tumores a esta formación

en el plástica la otra es la inmunización con células tumorales o sea hay distintas formas demonizar con células tumorales enteras ya sea tratada con radioactivo pero en general uno de los problemas es que son poco inmunogénicas o sea yo las trato Por ejemplo con vitamina c freno toda la división de la célula no plástica expresa expresa todos los antígenos yo la puedo inocular y generar un anticuerpo no es muy efectivo entonces lo que se hace muchas veces este tipo de célula transportarla sea transitable es ponerle un gen que produce por ejemplo una citocina que yo

quiera y que me sirva para la destrucción estamos por ejemplo en este caso se usa dos Células de melanoma irradiada junto con bcg la bcg actúa como un adyuvante y aparte induce escena la respuesta a 7h una esto parece medio ridículo pero no es tan ridículo si ustedes piensan que la ong se estilan se instala en el cáncer de vejiga o sea es uno de los tratamiento de cáncer de vejiga o sea que favorece una respuesta inmune y específica de tipos de h1 que sirve para contener después de la otra forma por ejemplo Hubo un

planteo en un momento como puede ser que un tumor esté infiltrado por linfocitos y que si yo os traigo esos linfocitos estos linfocitos tienen capacidad ósea son imposible específico contra antígenos del tumor y sin embargo ejercen su función citotóxica esos son los tilos los mismos y los que incitan los tumores que están sometido a un estado de inmunosupresión ya sea por mediadores o por el hecho como les comenté yo de la De privación de triptófano entonces lo que se puede hacer es sacar el tumor poner en cultivarlo ese tumor poniéndole por ejemplo intel empinado o

algún otro mediador que haga que la probar población de esos linfocitos que tendrá el tumor siga viviendo y tenga capacidad dividirse o sea de mantenerse entonces van destruyendo las células tumorales in vitro entonces llega un Momento que yo tengo una población muy amplia de linfocitos que realmente están activado contra ese tumor en contra ese es el tumor entonces eso es linfocito que infiltra el tumor después yo se lo vuelvo a inocular al paciente y se los lo sostengo con por ejemplo interleuquina 2 estamos para que esas células no mueran y como tienen una tendencia irá

hacia el sitio del tumor es una forma de hacer una inmunoterapia A celular que funciona el problema de esto es que yo tengo que hacer esto para cada individuo o sea que voy a sacarle el tumor y los linfocitos individuo cultivar eso que me requiere un gran insumo de equipos y dinero en materiales hasta obtener una cantidad abundante de células como para que se justifique que yo lo utilice en la inmunoterapia esto sería algo así como terapias personalizadas Esto lo vieron funciona bien en que los llevaban adelante unos investigadores americanas en cáncer de forma la

otra es la estimulación de células que adoptiva o sea yo saco los linfocitos del individuo circular saco células tumorales estimulo in vitro esas células los linfocitos con las células del tumor lo hago una re estimulación colocando los mediadores correspondientes y eso es Bueno y después también lo que puede hacer el tratamiento cargando células dendríticas del paciente con el antígeno específico y favorecer de esa manera la presentación para que se active todo el sistema genera la destrucción tumoral bueno estos son mecanismos son diapositivas que ustedes le están mostrando la interacción pd pdl y como utilizando anticuerpos

específicos monoclonales Anti pp y pnl yo puedo obstruir esto y entonces de esa manera es el linfocito que estaba como congelado digamos inhibido o suprimido por esta interacción pd pdl y ahora puedo cumplir su función biológico lleva a la celda fotos este tratamiento y un tratamiento muy efectivo contra el cáncer y se está llevando bueno y otros son también con células adoptiva en este caso del kart son células a las que yo le hago un receptor Quimérico que tenga la capacidad de reconocer el antígeno tumoral y de esa manera activar la célula que de alguna

que digamos está de alguna manera paralizado su dignidad y con respecto a su respuesta de tomar y eso es para los médicos o sea que vamos a ir avanzando cada vez más en el mundo terapia hecha realmente es muy interesante todas las opciones que hay esto es muy sencillo pero la realidad es una que la única manera de De pensar una excelente terapia antitumoral y es pensar desde todas su visión o sea lo primero es extirpar la masa tumoral porque porque tanto la quimio como la inmunoterapia o la radioterapia funcionan bien en pequeñas masas tumorales

estamos después la es la elección dependerá del sitio de tipo de toma entonces lo primero es la extracción quirúrgica y eventualmente Genial después viene reciben y el uso de inmunoterapia y la inmunoterapia puede llevar a distintos blancos distintos blancos puede ser por ejemplo si se sabe que se están generando siendo este reguladora el inhibir la generación de esas te dice luna este reguladora por ejemplo utilizando o osea anticuerpos contra 925 ciclofosfamida embajadas y que elimina células t supresoras dije Regulada pero me refiero a las células que suprimen la respuesta tumoral y así bueno distintas alternativas

que de acuerdo al blanco más conveniente para el tipo de tumor se pueda llegar osa y después bueno vienen ya la inmunoterapia más más específicas digamos más ser complejas donde se utilizan digamos la inoculación de células transfer está abajo de células activadas in vitro Sostenida generalmente con cinta seca pero digamos que este espectro de combinación es el más efectivo para poder eliminar un propano bueno creo que hemos llegado al fin muchísimas gracias no sé si quedó alguien vivo si quieren hacer alguna pregunta encantará muchas gracias profe muy buena la clase gracias acción porque bueno nos

vemos nos vemos la semana que viene sigue aquí