Os anticonvulsivantes utilizados na medicina veterinária se classificam em barbitúricos ou hidantoína, cuja Fenitoína é a representante; o Etossuximida, os benzodiazepínicos especialmente Diazepam e Clonazepan; As oxazolidinedionas também são utilizadas e alguns outros como o valproato e a carbamazepina que não tem uma classificação específica. Nós iniciamos então falando do fenobarbital já que ele costuma ser mais utilizado, ele foi o primeiro anticonvulsivante orgânico eficaz, possui uma toxicidade relativamente baixa, o custo dele é baixo e por isso ele também ainda é um dos mais eficazes e amplamente usados com essa finalidade. Lembrando Então que o Fenobarbital pertence à classe dos barbitúricos e alguns barbitúricos são utilizados como anticonvulsivantes enquanto que outros podem ser utilizados como anestésico.
A ação do anticonvulsivante é diferente daquela do anestésico porque ela suprime a convulsão mas não causa perda de consciência. A maioria dos barbitúricos possui propriedades anticonvulsivantes também, porém, apenas alguns desses como o fenobarbital mais precisamente, tem ação anticonvulsivante máxima em doses que não chegam a causar efeitos hipnóticos, por isso esse ponto é o que acaba determinando as utilidade Clínica como um anticonvulsivante ou antiepiléptico, indicado então para convulsões generalizadas e focais ou quando o custo da terapia é o fator a ser considerado, já que o medicamento é de baixo custo. Ele atua limitando a disseminação da crise e também elevando o limiar> Pensem bem, se limiar é baixo ele é alcançado com mais facilidade e se o limiar é alto é mais difícil então alcançar o Limiar é mais difícil que ocorra uma crise convulsiva.
O mecanismo de ação dos barbitúricos então ocorre através do aumento e da ação do gaba, alguns estudos demonstram que ele atua de forma a causar uma modulação alostérica um receptor gaba a fazendo com que o gaba tenha uma ação mais Intensa, fazendo com que haja um aumento da frequência e do tempo de abertura, levando a um maior influxo de íons cloreto para dentro dos neurônios. A sua farmacocinética então: concentração máxima ocorre várias horas após uma única dose e isso explica então porque ele não é sozinho o fármaco de escolha para o tratamento do mal epiléptico. Os níveis plasmáticos que estabilizam entre 7 e 10 dias e a meia-vida ocorre em torno de 47 a 74 horas nos cães, porém como o fenobarbital é um potente indutor enzimático, isso faz com que ele aumente a sua própria eliminação e pode então variar entre 30 e 102 horas nesta espécie.
Através da via intravenosa Ele pode demorar 20 e 30 minutos para alcançar o efeito como anticonvulsivo, por isso muitas vezes o que se utiliza inicialmente não é o fenobarbital e sim um benzodiazepínico, como veremos depois, e se ele for então associada ao Diazepam, quando o Diazepam é utilizado por via intravenosa para ter esse efeito rápido, o fenobarbital ele deve ser administrado por via intramuscular para evitar a depressão respiratória e cardiovascular que aconteceria. Lembrando gente que a depressão respiratória e cardiovascular é um dos efeitos adversos mais graves e que ocorrem com relativa facilidade dependendo do aumento da dose tanto com benzodiazepínicos quanto com barbitúricos mas especialmente com barbitúricos como fenobarbital. Essa depressão respiratória é dose dependente, então o aumento da dose poderia levar a ela.
Sozinho, em doses conhecidas ou em concentrações conhecidas, o fenobarbital não chegaria a isso, porém se utilizado um benzodiazepínico em associação ao barbitúrico e ambos fossem utilizados pela via intravenosa seria muito perigoso. Por isso o Fenobarbital tem o seu uso via intramuscular e assim ele vai ter ação depois ou mais tardia em relação ao benzodiazepínico, que já vai estar sendo eliminado do organismo. Os efeitos colaterais mais comuns são a sedação também dose-dependente né pessoal, o uso de barbitúricos como hipnóticos sedativos hoje já não é mais indicado, devido ao seu potencial de efeitos adversos muito graves nesse sentido; Poliúria, polidipsia, polifagia, raramente pode ocorrer anemia, o que se percebe é uma alteração hepática particularmente se as concentrações plasmáticas estiverem próximas ao nível terapêutico máximo, se estiverem lá no Limiar da janela terapêutica e essa pode ser uma sequela potencialmente letal do tratamento a longo prazo, então por isso, os níveis devem ser mantidos dentro da janela terapêutica e de preferência também não tão próximos assim do nível máximo.
Caso seja utilizado então em doses controladas e a concentração plasmática esteja controlada, e mesmo assim se observe alteração nas enzimas como as transaminases séricas ou a fosfatase alcalina, essa alteração das enzimas por si só ela pode não indicar dano hepático, mas simplesmente pode estar refletindo a indução enzimática causada pelo fenobarbital. As interações medicamentosas relacionadas a ele são: com anticoagulantes, corticoides, antidepressivos e alguns antimicrobianos. Na sua maioria justamente se referem ao metabolismo, a enzimas do citocromo, sendo ele um indutor enzimático potente, todos os medicamentos que tenham a ação destas enzimas no seu metabolismo podem acabar apresentando algum nível de interação medicamentosa e por isso deve-se então avaliar a possibilidade de troca para outros dentro da classe que não tenham esse metabolismo ou então um ajuste de idosos.
o outro fármaco que também é utilizado é a primidona: mecanismo de ação é similar ao fenobarbital, ela é rápida e completamente absorvido após administração oral, apresenta a biotransformação hepática e através da biotransformação são formados os dois metabólitos ativos: fenobarbital e a FEMA, que nada mais é do que um precursor do fenobarbital. E se os seus metabólitos são ativos torna-se necessário inclusive monitorar da mesma forma que com o fármaco, monitorar os níveis do fenobarbital aqui como metabólico, para garantir que não ultrapasse a janela terapêutica. A primidona é indicada para convulsões generalizadas e focais em cães, mas atualmente tem demonstrado uma baixa vantagem ou quase nenhuma vantagem em relação ao fenobarbital, além de apresentar um alto risco de efeito colateral, especialmente hepatotoxicidade.
Não é recomendada para gatos e os seus efeitos colaterais acabam sendo frequentemente maiores do que fenobarbital, por isso não é a primeira escolha nesse sentido, causando, então sedação, hiperatividade, polidipsia, poliúriae polifagia, além de atividade enzimática hepática mais aumentada do que com fenobarbital se observa, por isso causando uma frequência maior de hepatotoxicidade. O outro fármaco, fenitoína, apresenta um efeito estabilizador de membranas excitáveis nas células, incluindo neurônios e nas células musculares cardíacas ela pode diminuir o influxo de sódio durante o repouso, bem como o influxo de sódio que ocorre durante o potencial de ação ou polarização por substâncias químicas. Ela atua reduzindo o potencial pós tetânico e limitando a atividade das convulsões ou seja se a convulsão ocorrer Ela será menos grave, não será tão grave.
Após a ingestão oral a fenitoína é absorvida lentamente, se distribui por todos os tecidos, na maior parte ela é biotransformada no fígado e seus metabólitos formados são inativos então não há necessidade de monitorar os metabólitos. A meia- vida do medicamento é em torno de quatro horas nos cães e muito maior: 24 a 108 horas não sei nos gatos e a fenitoína ela tem sido utilizada também em equinos talvez vocês encontrem esse uso em alguma referência. Esse não está relacionada à sua propriedade anticonvulsivante, é mais comum então na pista de corrida para equinos que participam de competições e já foi observado, inclusive, que altas doses poderiam levar a decúbito e excitação desses animais, a sedação inclusive, poderia ser o sinal inicial da alta concentração plasmática da fenitoína e o problema é que a farmacocinética dela é muito variável em equinos, então torna-se difícil manter uma concentração plasmática ideal ou consistente, é necessário muitas vezes, o monitoramento da concentração plasmática para ajustar a dose individual, a fim de manter uma concentração terapêutica ideal afim de evitar as possíveis reações adversas.
Além dos barbitúricos e fenitoína, nós temos também os benzodiazepínicos que, em geral, são fármacos mais seguros que os barbitúricos, mas pensando no caso do Fenobarbital como um anticonvulsivante, ele também é considerado um medicamento bastante seguro então não é uma diferença considerável para este uso. O primeiro dos diazepínicos que nós vamos ver é o Diazepam. O Diazepam ele é absorvido por via oral, rapidamente também biotransformado pelo fígado e os seus metabólitos são predominantemente ativos.
Tanto o Diazepam quanto o n desmetildiazepam, que também é o metabólito ativo dele, são lentamente hidroxilados depois, então a biotransformação no fígado da original n desmetildiazepam que depois é lentamente hidroxilado em outros metabólitos ativos, como por exemplo, o oxazepam. Quando os benzodiazepínicos são utilizados com outros fins, na medicina humana, por exemplo, o mais indicado seria a utilização desses metabólitos do Diazepam, o oxazepam, por exemplo, é um medicamento comercializado nesta forma, porque ele já teria passado por toda essa etapa e não seria necessária a metabolização, que nos idosos geralmente está diminuída, assim como em pacientes com insuficiência hepática, então só uma observação quanto a isso. Da mesma forma, se os animais talvez necessitassem poderia se pensar nessa troca o que não é tão comum mas para um perfil específico poderia ser vantajoso.
A meia-vida plasmática do Diazepam é de um a dois dias, enquanto que a do n-desmetildizepam é de cerca de 60 horas, menos de 1% do medicamento é eliminado de forma inalterada, o restante então a metabolizado. Ele também é administrado por via intravenosa, penetrando rapidamente no sistema nervoso central e esta é a forma de escolha em casos de emergência, em caso de status epilepticus, como comentado antes, convulsões generalizadas e focais, convulsões mioclônicas e crises de ausencia, mas especificamente no estado epiléptico, como ele atinge rapidamente o sistema nervoso central, ele é o fármaco de escolha nesses casos de emergência, por ter ação em apenas alguns minutos. O Diazepam não é utilizado como um anticonvulsivante único em cães, geralmente ele é associado a outros como fenobarbital.
Já em gatos ele mantém a sua eficácia e costuma ser o segundo medicamento de escolha depois do fenobarbital e pode ser administrado de através da Via retal, com soluções injetáveis ou via nasal, então geralmente no controle emergencial das crises quando não é possível administrar por outras vias pode-se utilizar a administração por via retal tanto na medicina humana quando tem animais ou também dá através da Via nasal. A dose varia de acordo com o tamanho do animal, pela via IV, a dose recomendada lembrando é bem menor do que a dose através da via oral, já que vai atingir 100 % de biodisponibilidade. Toda a dose vai vai estar diretamente sendo administrada na corrente sanguínea.
Os efeitos colaterais são sedação, polifagia e em gatos, a administração oral pode levar a um efeito que é a necrose hepática fulminante aguda, que pode ocorrer então devido a um tempo mais intensivo de uso mas não é assim um efeito tão comum. E o desenvolvimento de tolerância pode ocorrer em uma a duas semanas com Diazepam. Inclusive essa é a razão pela qual ele não é utilizado como único anticonvulsivante em cães.
Geralmente em uma em uma a duas semanas se observa o desenvolvimento de tolerância e o fármaco não tem mais efeito se for utilizado sozinho. Em Associação esse efeito é menos visível. Um outro BDZ (benzodiazepínico) é o Clonazepam.
O Clonazepam apresenta uma meia-vida plasmática de aproximadamente um dia, também é utilizado para Estados epilépticos, convulsões generalizadas e focais, crises de ausência ou convulsões mioclônicas em cães. Também leva ao desenvolvimento de tolerância em cães e é mais efetivo quando utilizada, por isso, em combinação com o fenobarbital e, quando associado ao fenobarbital, sua dose deve ser diminuída, lembrando que na Associação benzodiazepínicos e barbitúricos a dose diminuída poderia ser uma alternativa. e os níveis séricos efetivos e tão entre 0,02 e 0,08 microgramas por ml, então são níveis baixos e em concentrações baixas que já é bastante efetivo.
Como efeito colateral apresenta sedação e quanto ao uso em gatos, ainda não se tem muitos relatos dessa utilização, ele acaba sendo mais utilizado mesmo em cães. No caso do Estados epilépticos, ele também poderia ser administrado por via intravenosa, diferente das das outras convulsões ou em associação com Fenobarbital, quando geralmente ele é utilizado por via oral. Bom e um outro BDZ é o clorazepato, o qual pode ser utilizado em pacientes com convulsões refratárias a outros medicamentos porque, Aparentemente a tolerância não parece se desenvolver tão rapidamente quanto com os outros benzodiazepínicos.
Porém né por outro lado a minha vida dele é tão curta que ele precisa ser administrado várias vezes em um dia para se alcançar o efeito desejado. Em torno de a cada três horas ele deve ser administrado, o que pode dificultar um pouco o tratamento ou adesão ao tratamento dos animais. Ainda observou-se que há um desenvolvimento de dependência física tão grande com o clorazepato, que quando ele é retirado abruptamente os cães podem apresentar convulsões, levando Inclusive à morte.
Os benzodiazepínicos em geral podem apresentar dependência quando são utilizados por longos períodos, porém fármacos como o Diazepam e clonazepam têm uma meia-vida mais longa e geralmente fármacos com meia-vida mais longa têm menos tendência a causar essa dependência ou efeito rebote tão grande. Já fármacos que são administrados muito rapidamente e não tem metabólitos ativos que os anteriores tem, isso funciona como se o efeito fosse abruptamente cortado enquanto com os demais por exemplo, no Diazepam, nós temos metabólitos ativos, então por mais que o Diazepam Pare de ser utilizado, por alguns dias ainda o oxazepam e desmetildiazepam que são seus metabólitos ativos, vão permanecer na circulação e vão continuar tendo efeitos então o organismo. Então o organismo tem mais tempo para se adaptar com as doses menores, já com o clorazepatao, com uma meia-vida curta e sem metabólito ativo essa essa retirada ela pode ser muito mais Severa, por isso os cães podem apresentar esse efeito.
Não deve dessa forma ser retirado de forma abrupta jamais. Quando utilizado em Associação com o fenobarbital ele se torna mais efetivo mas, aqui é o contrário deve-se aumentar a sua dosagem porque ele é um dos fármacos que pode ter o seu metabolismo aumentado pelo fenobarbital como indutor enzimático, então nesse caso ajuste de dose deve haver, deve haver o aumento na sua dosagem, porque ele estará sendo muito mais rapidamente metabolizado e eliminado do organismo. E como efeito colateral alguns pacientes apresentam ataxia e sedação transitórias e hepatotoxicidade também pode ser um efeito colateral em potencial.
E aqui só para ilustrar então de forma melhor como funcionam os benzodiazepínicos ao se ligarem ao receptor gaba a. que nada mais é do que um canal de íon cloreto. Quando os benzodiazepínicos se ligam, eles vão se ligar a um local diferente do sítio de ação do gaba, fazendo com que os canais de íon cloreto permaneçam por mais tempo abertos, então eles têm uma ligação em Sítio diferente do sítio de ligação do gaba e potencializam a ação do gaba, sendo o gaba o principal neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central.
