Olá pessoal Voltamos com a terceira parte da aula de antivirais agora veremos os fármacos que agem para tratar gripe os antiinfluenza assim como os antihepatitis começando essa terceira parte falaremos sobre as pandemias de influenza que já foram registradas que são epidemias de caráter ou de amplitude mundial a primeira aconteceu na Rússia a influência na no ano de 1880 9 causada pelo vírus H2 n2 posteriormente nós tivemos uma pandemia em Hong Kong na verdade originada em Hong Kong que aí durou de 1900 até aproximadamente 1915 causada pelo vírus H3 N8 posteriormente veio a primeira pandemia do
H1 N1 hoje muito conhecido né causou várias pandemias atualmente o h o h11 cou a gripe espanhola em 1918 1957 O H2 n2 causou influenza asiática 1968 novamente Hong Kong dessa vez H3 n2 causou uma pandemia por influenza H1 N1 novamente causou uma pandemia em 2009 que é a mais recente pandemia causada pelo vírus H1 N1 e o que nós podemos observar obar aqui é uma semelhança entre eles que eles são formados aí por essas duas letras o h e o n e o que seria esse H E esse n então nós podemos observar aqui
na figura que o h representa as hemaglutininas que são glicoproteínas que tem a função de reconhecer uma molécula nas células do trato respiratório chamado de ácido siálico então o vírus da gripe ele tem tropismo e preferência pelas células do trato respiratório simplesmente porque ele consegue reconhecer a hemaglutinina do vírus e nós temos diversas hemaglutininas conseguem reconhecer o ácido ciário e o n representa uma enzima chamada de neuraminidase que também Existem várias neuraminidase e a neuraminidase tem a função de quebrar a ligação entre hemaglutinina e o ácido siálico para que ela para que o vírus consiga
se dissociar a infectar novas células Então como é que funciona esse ciclo então nós podemos observar aqui um vírus da gripe um vírus do influenza com sua neuraminidase com sua hemaglutinina então hemaglutinina vai reconhecer o ácido siálico como nós podemos observar aqui que é uma molécula de superfície celular lá das células do trato respiratório essa célula esse vírus vai ser reconhecido por essa célula vai ser endocitado vai se multiplicar e quando houver a eliminação do vírus esse vírus novamente vai ter sua ligação da sua hemaglutinina com ácido siálico e a neuraminidase é quem vai promover
a quebra dessa ligação entre hemaglutinina e ao siálico liberando o vírus recém sintetizado O que é que o inibidor toda neuraminidase que é a primeira classe de antivirais de antiinfluenza que nós veremos irá fazer irá inibir essa enzima promovendo a manutenção desse vírus ligado à célula dessa forma o vírus consegue até se ligar se multiplica dentro da célula do trato respiratório mas não consegue abandonar ou seja esse antiviral esse antiinfluenza é utilizado paraa manutenção do controle da da para que essa virose para que esse vírus não consiga se disseminar para outras células e quais são
os principais representantes dessa classe de inibidores da neuraminidase como nós podemos observar aqui nós temos dois tipos zamir zanamivir melhor dizendo que é utilizado por via inalatória e o mais conhecido o otav que é o Tamiflu que é administrado por via oral o que é que existe de semelhanças entre esses dois inibidores da neuraminidase semelhanças é que eles são análogos Ou eles são muito parecidos com ácido ciá Lico então a estrutura do ácido ciá na verdade é praticamente a estrutura desses antiinfluenza dessa forma os antiinfluenza conseguem enganar neuraminidase se ligando a ela impedindo que a
enzima consiga quebrar a ligação entre o ácido ciá e também a hemaglutinina outra classe utilizada para tratamento da influenza são os inibidores dos canais m2 amantadina e rimantadina são os dois principais representantes eles são a Minas tri cíclicas nós veremos no próximo slide a estrutura da mant Adina e também da rimantadina são fármacos que são ativos apenas contra influenza do tipo A então existem diversos tipos de influen a mant Adina e remant Adina agem apenas aqueles que são da Classe A Qual o mecanismo de ação eles vão bloquear eles vão interferir com o funcionamento dessa
proteína aqui m2 existente na estrutura do vírus e o que que essa m2 é essa m2 é um canal iônico que tem por função facilitar a entrada de hidrogênio promovendo o aparecimento ou a diminuição do PH para um PH ácido e esse PH ácido ele é essencial para que o vírus consiga se libertar do fagolisossomo da célula Então nós vamos ver na imagem posterior né No próximo slide que o vírus vai invadir a célula ele vai ficar dentro do fago lisossomo e ele precisa que esses hidrogênios entrem no vírus para que ele consiga se libertar
do fago lisossomo e utilizar maquinaria metabólica da célula para sua proliferação a amantadina e a rimantadina irá inibir essa proteína m2 impedindo que esses hidrogênios entrem e que o ambiente dentro do vírus se torne um ambiente ácido então esses dois fármacos eles têm uma biodisponibilidade por via oral a mant Adina o que ele se diferencia a mant Adina é excretada por via renal de forma inalterada então a mant Adina não sofre o metabolismo hepático eliminado por via renal de forma inalterada já a rimantadina sofre S efeito sofre S metabolismo hepático e os seus metabólitos é
que são eliminados por via renal com relação à sua toxicidade eles apresentam neurotoxicidade principalmente a amantadina já que ela atravessa a barreira hematoencefálica a rimantadina apresenta uma neurotoxicidade muito inferior à mant Adina pois ela ela não atravessa de forma significativa a barreira hematoencefálica Então como que eles funcionam então nós estamos vendo aqui o vírus da gripe o vírus da influenza ele já foi endocitado por uma célula respiratória ele está dentro de um fagolisossomo ele vai ser digerido pelas enzimas lisossomais dessa célula Tá aqui o vírus só que esse fago lisossomo ele apresenta uma bomba na
qual o próton consegue entrar para essa membrana para esse vacúo é lisossomal e essa diminuição do PH é extremamente importante para que as enzimas lisossomais funcionem na digestão do vírus entretanto como nós podemos observar aqui esses e esses íons h+ eles também vão adentrar o vírus e vão adentrar o vírus através dessa proteína aqui como nós podemos observar é a proteína m2 então quando esses h+ que estão dentro do fago lisossomo entram dentro do arcabouço viral isso vai contribuir paraa fusão entre a estrutura viral e a membrana lisossomal fazendo com que todo o material genético
do vírus seja eliminado para o citoplasma da célula e consequentemente seja utilizado para incorporação no DNA ou no na ou dentro do material genético da célula Hospedeira entretanto se houver administração de amantadina Ou rimantadina eles bloquearam a célula melhor bloquearam a proteína m2 impedindo a entrada e o influxo de h+ impedindo que esse vírus consiga escapar do fagolisossomo seja consequentemente digerido então diferenças básicas ent entre o inibidor da neuraminidase e os inibidores da proteína m2 os inibidores da neuraminidase eles não impedem a infecção mas eles impedem a proliferação já os inibidores dm2 eles impedem que
haja infecção que haja liga liberação do vírus para que ele utiliza a maquinaria metabólica da célula além desses dois componentes que são utilizados para tratamento da influenza nós temos também os agentes anti hepatites os agentes antihepatitis são utilizados com três objetivos o primeiro objetivo é impedir que haja evolução de uma hepatite aguda para uma hepatite crônica e a principal forma de hepatite crônica é a cirrose também tem o objetivo de impedir a transmissão da doença para pessoas que são susceptíveis e o terceiro objetivo é impedir que haja ocorrência de complicações e a principal complic ação
da Hepatite é o carcinoma hepático então esses são os três principais objetivos para se tratar as hepatites virais as duas hepatites virais que podem ser tratadas farmacologicamente hepatite b e também hepatite C a hepatite B é tratada com interferon Alfa que tem a função imunomoduladora e também é tratada com dois antivirais lamivudina e OVI que e também é utilizado no tratamento do HIV como nós veremos na próxima parte dessa vídeoaula lamivudina é um análogo de bases e o OVI é um inibidor de proteases Os dois são utilizados para tratamento do vírus da aides Assim como
para tratamento também das hepatites virais principalmente hepatite do tipo B Entretanto é que as dosagens para tratar a Hepatite viral são dosagens inferiores muito mais baixas do que aquelas utilizadas para tratamento do HIV hepatite C O que que é utilizado interferon alfa e também a ribavirina que também é um análogo de bases e como é que se sabe se o tratamento ele tá funcionando adequadamente como é que se faz o acompanhamento do tratamento o acompanhamento do tratamento se faz ao monitorar se a normalização das enzimas hepáticas Então essas enzimas hepáticas começam a reduzir começam a
normalizar e significa que a proliferação viral ela está diminuindo e que a infecção consequentemente também está diminuindo também é possível acompanhar o tratamento por eliminação da viremia então quantificação do DNA viral circulante é uma forma também de acompanhar o tratamento melhoria da histologia hepática então avaliação se o tecido hepático está voltando à sua normalidade assim como a ausência de detecção de antígenos circulantes também uma forma de acompanhamento do tratamento para Hepatite viral Qual é o mecanismo de ação do interferon interferon é o principal fármaco utilizado para tratamento das hepatites então o interferon ele tem basicamente
três mecanismos ele poderá induzir a proteína quinase poderá induzir a oligo adenilato sintetase e também poderá induzir a fosfodiesterase cada uma dessas proteínas cada uma dessas enzimas vai ter uma função Diferente ao induzir a proteína Quinas por exemplo ele vai inibir a síntese proteica do vírus ao induzir a oligo adenilato sintetase o objetivo é promover a degradação do RNA mensageiro viral e ao induzir a fosfodiesterase o objetivo éem inibir o RNA transportador do vírus e consequentemente inibir a tradução do vírus Então são três mecanismos três enzimas diferentes que o interferon irá promover portanto a redução
da infecção pelo vírus da Hepatite B ou da Hepatite C qual é a fármaco sinética do interferon então a biodisponibilidade por voral é baixíssima menos de 1% do interferon é biodisponível se ele for administrado por vi oral dessa forma e a administração do interferon é feita através de uma via intravenosa ou de uma via subcutânea então depois que o interferon chega a corrente sanguínea ele vai ser distribuído para todos os tecidos com exceção do sistema nervoso central e também dos olhos onde a distribuição é muito precária e a sua meia vida é muito baixa chegando
a no máximo 4 horas Entre uma e 4 horas seria a meia vida do interferon e quais as principais reações adversas do interferon então interferon pode causar febre dor de cabeça e prurido mas a mais importante das suas reações adversas é a anemia pois pode causar supressão da medula óssea Além disso como nós vimos ele pode ser neuro ou cardiotóxicos e também pode promover perda da fertilidade Então essa foi a terceira parte da aula an virais essa aula é composta de quatro partes na quarta e última parte nós veremos os antiretrovirais então não percam a
quarta e última parte da aula antivirais veremos o tratamento do HIV os antirretrovirais até lá
