Neurodegeneração - A Fisiopatologia da Doença de Alzheimer

Eu já posso começar é só um minuto bom então vamos lá pessoal boa noite meu nome é Cleiton Pinheiro e só farmacêutico não é formado pela Federal do Ceará sou de Fortaleza no Ceará e vou falar aqui um pouquinho sobre essa condição extremamente debilitante e infelizmente cada vez mais prevalente né fala de uma maneira geral sobre neurodegeneração Mais especificamente Nas condições da doença de alzheimer e na doença de Parkinson né Oi gente vai entender mais ou menos como é que se dá a fisiopatologia dessas duas condições clínicas né bom então vamos aqui só com uma

rápida revisão Zinho aqui em relação aos neurônios e Cérebro isso inclusive de falei na aula de ontem né como a gente sabe a principal linguagem do cérebro do tecido nervoso é a comunicação via potenciais de ação e sinais Neuroquímicos então eu tenho aqui ó a liberação de um potencial de ação sai do corpo celular até o terminal do axónio e esse potencial de ação nada mais é do que uma oscilação de cargas hora entre a carga positiva o que eu chamo de despolarização horas ai carga positiva que eu chamo de repolarização esse fenômeno elétrico ele

vai e se espalhando se difundindo até chegar no terminal do axónio e combina com a liberação de vesículas sinápticas que Contém o que a gente chama de neurotransmissores e o neuro transmissor é a linguagem básica entre um neurônio e outro então quando um neurônio quer mandar querem formar outro neurônio de alguma outra coisa ele o faz por meio da liberação de neurotransmissores porque a maioria das sinapses do sistema nervoso são sinapses elétricas tão que é uma sinapse só para nos referenciar cynips é uma zona de comunicação entre uma célula nervosa e outras ela numa cadeira

um Funcional só tem sinal dos entre células nervosas não você tem a sinapse imunológica entre uma célula dendrítica e uma sala ter por exemplo você tem outros tipos de interações no nosso contexto vou falar basicamente de tecido cerebral de neurodegeneração estão todas as sinapses que eu me referi aqui até que eu fale o ao contrário é uma sinapse química é uma sinapse entre uma um neurônio e outro neurônio Então é isso aqui é a Representação máxima das sinapses químicas tem um neurônio parece nada mas quando eu não posso final a fenda sináptica os receptores aqui

e os neurotransmissores fazendo essa comunicação E aí eu tenho a neurotransmissão Então se o potencial de ação é a linguagem básica dentro de um próprio neurônio ou seja para o corpo celular informar o que o terminal informar para o terminal do axónio o que se passa né lá nele a Neurotransmissão Como eu disse é a comunicação básica entre dois neurônios que mais uma representação só para mostrar uma de uma maneira um pouco mais detalhado essas vesículas sinápticas elas são levadas até o terminal do axónio por meio de microtúbulos elas não vão ao léu né E

como a gente vai ver mais para frente ou andar dessas vesículas como essas vesículas chegam até aqui é extremamente importante para fisiopatologia da doença de alzheimer Por exemplo porque um dos uma das disfunções neuroquímicas que eu vou encontrar na doença de alzheimer é a perda da integridade dos microtúbulos microtúbulos esse e carregam essas vesículas então um neurônio típico de um paciente com doença de alzheimer ele tem disfunções Gerais incluindo disfunções do dos microtúbulos e disfunções do metabolismo sináptico como um todo a sinapse são literalmente obliterados mortas são pó Dadas a uma pedra sináptica e como

as nossas memórias estão nas sinapses é por isso que uma das principais manifestações sobretudo na fase inicial e média da doença é um déficit de memória e sobre a todos os locais acometidos né como a gente vai ver o córtex entorrinal o giro hipocampal o giro parahipocampal próprio e para o campo são as áreas mais envolvidas com o processamento da memória de curta duração para memória de longa duração Que eu chamo de consolidação da memória e outras áreas mais temporais parietais vão à medida que a eu vou indo tão envolvidos mais com a Evocação da

memória então e eu tenho esses déficits sobretudo da memória declarativa que é sobretudo feita por essas áreas que eu citei já memória motor por exemplo dirigir um carro a pessoa não esquece então um pianista ele pode numa condição de Alzheimer ele pode até esquecer que ele Sabe tocar Pina não mas a partir do momento que ele sente em frente um piano ele começa a tocar aquela memória motora dele vem à tona e ele consegue dedilhar ali uma partitura no piano de maneira muito parecida com que ele fazia quando ele era é normal digamos assim quando

ele era saudável mesmo ele não sabendo fazer uma memória motor aqui sobretudo cerebelar tá ali no cerebelo até algum dado momento tá preservada então aqui ó Vesícula sináptica ela vai se fundir daqui são as snalis proteínas que eu citei ontem a vesícula se funde a uma liberação de neurotransmissores neurotransmissor é só citar e a comunicação é pode-se dar continuidade né são só outras proteínas desacopladoras para desassociar as Snipers são as proteínas INSS mais se a outra coisa só para começar essa nossa discussão Inicial uma vez conceituado Vamos para parte da doença em si Então Vamos

começar falando da doença de alzheimer lá em 1901 Alois Alzheimer tava é tô estudando uma paciência dele de meia-idade em torno de 50 52 anos nem era tão idosa assim Oi e ele viu que ela inicialmente relatou alguns problemas de oscilações de humor e ela também tinha crenças delirantes achava indubitavelmente o marido dela tava traindo ela não que não pudesse trair né Poderia estar mas no Caso não estava e ela tinha outras operações incluindo déficit de memória o aloysio Alzheimer ele passou acompanha essa paciente depois de uns 4 5 anos ela morreu e aí ele

fez foi fazer autópsia encontrou alguns achados interessantes achou alguns aglomerados ali não sabia direito ser a proteína nem nada né e ele chamou aquilo ali de placa 100.000 aglomerados de de um de fibrilas e ele chamou de placa 100.000 ele viu que essas placas se acumulavam sobretudo Nessas áreas que eu citei áreas do córtex entorrinal áreas do giro parahipocampal do hipocampo a parte mais tempo Oi Gi ao ali que a área que ficou especializada evolutivamente para consolidar a nossa memória para lidar com as informações que a gente adquire do meio está e fazer elas serem

armazenados no que a gente chama de cortes então ele relatou isso e isso foi estudar outros pacientes com os mesmos Sintomas e fez outras autópsias até que ele juntou esse conjunto de sinais e sintomas e ele chamou de doença de Alzheimer Oi e aí foi conceituado a doença de alzheimer se a pessoa continua viva né continua ela não morre por algum motivo ela vai ter o que a gente chama de demência demência não é uma característica única e exclusiva das doenças neurodegenerativas não na esquizofrenia Você pode ter demência Você pode ter demência pelo uso de

medicamento Você pode ter demência por causa de um acidente vascular encefálico você pode de demência por n motivos traumatismo craniano demência é quando a nossa cognição são ela diminui ao ponto das funções de cada dia das funções do dia a dia ficarão prejudicadas então eu não consigo mais viver sozinho eu vi um eu me torno uma pessoa dependente eu não sei mais ir no mercado não sei mais fazer uma compra eu não sei mais tomar Conta da minha vida por que demência é um estado de diz conexão da eu não entendo mais a realidade a

cognição não é um conjunto de funções corticais que geram várias coisas por exemplo a linguagem a minha capacidade de me comunicar capacidade de resolver problema a minha imaginação a minha memória o meu intelecto tão tudo isso é o que eu chamo de comissão é comum à medida que a gente envelhece a nossa comissão dá uma diminuída até porque os Neurônios vão morrendo vão envelhecendo se a pele envelhece por quê que o tecido nervoso não envelheceria se a pele quando eu tenho 80 anos ela não já não está mais a mesma de quando eu tinha 20

e 30 porque que o cérebro estaria Então eu tenho uma perda normal um prejuízo normal de comissão E aí dependendo da vida dos hábitos eu posso ter um um prejuízo moderado que ainda não não vou dizer que Beira à normalidade mas ainda é tão no estado patológico ou eu gostei Um declínio grande dessa função cognitiva até eu tenho um prejuízo das funções do dia a dia da minha qualidade de vida como eu falei e aí eu vou depender de outras pessoas e aí eu tenho um quadro de demência então partição pode dar de mim se

é usar minha pode dar demência acidentes vasculares encefálicos podem da demência esclerose múltipla esclerose lateral amiotrófica em várias dores qualquer doença que resulte em alterações morfofuncionais no Cérebro que eu não entenda mais a realidade e eu tenho uma demência é um várias doenças podem combinar com isso e é justamente o desfecho final das doenças neurodegenerativas Geralmente as doenças neurodegenerativas sempre vão começar cursar com demência porque o nome já diz doença neuro-degenerativa o que é uma doença neuro-degenerativa é uma doença que eu tenho uma degeneração de neurônios uma morte neuronal que ela é Progressiva algumas vezes

ela é mais lenta ou no próprio caso de Alzheimer demora 10 15 20 anos Geralmente as vezes é um pouco mais rápido Parque São tende a ser um pouco mais rápido às vezes ela é bem mais rápido como a doença de Randy então por exemplo ou a própria esclerose múltipla só que é uma doença desmielinizante neuro-degenerativa também e que cursa com uma rapidez maior aí os tratamentos eles podem atenuar em algum grau a progressão da doença mas a Maioria dos tratamentos hoje disponíveis eles não atuam na progressão da doença o exato no alívio dos sintomas

da uma pessoa não vai deixar de sofrer neurodegeneração eu posso sofrer um pouquinho menos porém eu melhoro algumas capacidades cognitivas ou motoras que a doença foi tomando por exemplo um tratamento do Parkinson pode restaurar um pouco a função motora do paciente diminuir os tremores e o mesmo pode acontecer com a própria Doença de Alzheimer é alguns tratamentos como inibidores da acetilcolinesterase a donepezila por exemplo ela pode atuar e melhorando o déficit de memória as alterações de humor enfim mas é um tratamento paliativo e cedo ou tarde ele vai ser ineficaz porque a doença vai continuar

progredindo mas dá algum grau de melhora da qualidade de vida então doença neurodegenerativa Isso é uma doença que em que os neurônios vão morrendo e essa doença vai se espalhando Ela não é como uma se a pele que eu corto aquele corte fica ali aquela lesão fica ali delimitado depois ela cicatrizes e Vida que Segue não a lesão inicial da doença neuro-degenerativa ela tem um componente infeccioso infecções no sentido em que ela se espalha e a gente vai entender um pouquinho por quê que ela se espalha porque existem algumas proteínas alteradas proteínas com uma uma

certa semelhança com os príons não sei se Vocês já ouviram falar de príons Praião é uma partícula proteica que é infecciosa ou seja uma proteína que infecta célula aí ela destrói aquelas ela e aí ela estimula a replicação demais a síntese de mais proteínas para Unix E essas outras proteínas infectar outras células por exemplo uma doença que tem uma partícula pra ironicamente estabelecida a doença da vaca louca em ain cefalopatia espongiforme bovina o nome técnico da doença da vaca louca Essa do em a praia único a encefalopatia traumática do pugilista que foi retratada no filme

com Will Smith lá da do futebol americano também é uma doença como componente para o único eu tenho várias doenças com o componente para iônico O que é uma doença com acompanhante para o único novamente é uma doença na qual eu tenho alterações em proteínas eu tenho uma proteína empatia e essa proteína empatia vai espalhando essa doença vai Amplificando essa doença são duas grandes proteínas que estão por trás dessas doenças neurodegenerativas como Alzheimer partes a primeira abro de Natal e a segunda é a proteína alfa-sinucleína eu vou falar dela delas mais pra frente e momento

pertinente só tô dando uma introduzida Então é isso que é uma doença neurodegenerativa é mais voltam daqui especificamente para o Alzheimer eu tenho na célula uma proteína chamada de proteína precursor Amiloide essa proteína precursora me loja ela é um receptor transmembrana lá que tá envolvida na adesão celular logo nas interações entre neurônios e neurônios Então tá relacionado com a sinaptogénese neurogenesis quer função que advém de uma interação neurônio neurônio então a função normal dos neurônios está envolvido com essa proteína precursora amiloide normalmente ela é curvada por duas proteases uma Alfa secretária e uma gamma-secretase Mas

por alguns motivos que envolvem desde estresse oxidativo neuroinflamação até resistência à insulina até problemas metabólicos e a beta-secretase ativada e aí a partir da beta-secretase é uma outra enzima de processamento resulta na produção de um peptídeo anormal um peptídeo anômalo que é o chamado peptídeo beta-amiloide esse peptídeo beta-amiloide ele vai se juntar com outros e vai ser neurotóxico como a gente vai ver mostrando aqui o que eu Falei de uma maneira mais representativa hack app o app essa proteína grande aqui é uma proteína transmembrana ou seja atravessa a membrana Você tem uma porção extracelular e

um possam ingressar aí normalmente Alpha secretarias e vem e a gamma-secretase vem e eu tenho alguns produtos partir de com os normais que ou são digeridos pelo sistema de ubiquitina-proteassoma que é o sistema que degrada proteínas ou vão fazer funções fisiológicas normais Bom então é uma vida normal é uma vez que a gente chama de constitutiva ou seja ela faz parte da função neuronal normal saudável agora por esses motivos que eu tinha aceitado essa vida app ela segue uma via amyloidogenic ou seja vai formar grumos vai formar fibrilas de peptídeo beta-amiloide aí eu tenho uma

outra secretária que entra no jogo que essa beta-secretase aí Alpha secretase corta no ponto aberto a secretária e vai cortar no outro e aí eu vou formar esse Peptídeo beta-amiloide E aí ele como ele é levemente o hidrofóbico Ele vai tentar se ligarem ou um outros peptídeos beta-amiloide então ele é um peptídeo que sofre oligomerização e consequentemente polimerização E aí ele vai formar aquilo que o Aloísio Alzheimer viu lá em 1901 são as chamadas placas senis e é basicamente isso o começo dessa disfunção não é por esses motivos que eu citei neuroinflamação então qualquer Condição

que custa quando eu informação por exemplo obesidade obesidade leva uma leve neuroinflamação e por exemplo restrições exacerbadas de comida de alimento de nutrientes também inflamam é uma alimentação desregrada alterações da função da microbiota excesso de estresse oxidativo ativação exacerbada da micróglia que é ah são as células da glia são os macrófagos do cérebro né dizendo de um termo didático Então tudo isso vai resultando no perfil Fenotípico tem teorias que dizem que as alterações em certos Rios por exemplo por exemplo um excesso de ferro um excesso de cobre isso também vai alterar a função redox das

células e vai fazer com que a beta-secretase sejam mais ativada e isso vai formar mais perto de diabetes e aí a as consequências das nossas desse processo mas como é que eles pediu aberta causa problemas no e no cérebro no microambiente ali dos neurônios que tá mostrando uma assinar Normal tradicional eu tenho um neurônio conversando com outro neurônio pré-sináptico eu não posso nada esse processo aqui ele escreve o que a gente chama da ltp a RTP é a potenciação de longa duração essa potenciação de longa duração é um fenômeno de fortalecimento sináptica ou seja os

neurônios que se comunicam eles precisam sofrer este Fenômeno neuroquímico Para que a sua sinapses sejam fortalecidos mas a Cleiton todas as sinapses elas precisam Ser fortalecidas em algum grau sem óculos senão elas não se não não duram né mas não se mantém porém as sinapses que mais precisam sofrer plastificações são assinados que carregam informação da do mundo do meio ambiente que aquele justamente o que a gente chama de memória declarativa Então esse e aqui que sofrem RTP são os neurônios que precisam guardar informações vocês não são os neurônios que são responsáveis pelo nosso aprendizado Quando

eu leio uma informação Alzheimer é uma doença neurodegenerativa Alzheimer é causado por uma alteração neuroquímica essas informações que eu acabei de estar por exemplo elas entram por um caminho sensorial no caso o seu estou falando estão entrando pelo ouvido você também tá vendo a imagem Então tá sendo um qual estímulo um estímulo duplo tanto audição orientando uma informação quanto à referência visual isso tudo converge para o hipocampo o hipocampo ao ser Ativado ativa a potenciação de longa duração e essa informação ela vai entender a ficar na sua memória de mais longo prazo se ela vai

ficar ou não vai depender de outros fatores da sua da sua própria base no assunto que eu tô falando então quanto mais o assunto você sabe mais fácil é você contextualizar contextualização é muito importante é por isso que até pra gente aprender coisas em geral é mais fácil quando a gente tem base se eu tenho uma Boa base em fisiologia do sistema nervoso então quando eu leio qualquer informação nova eu vou repeti-la mais facilmente porque eu consigo é ancorar digamos assim aquela informação e outras informações que já estão lá então por isso que a base

é a coisa mais importante de qualquer aprendizado se você pular etapas você não vai correlacionar e aquela informação você vai acabar esquecendo aqui representa por exemplo neurônios do hipocampo E esse neurônio por exemplo ele liberou tomato bdnf como vocês viram na aula passada que é uma neurotrofina e aceite o Colina Eu geralmente preciso de esses três neurotransmissores e o que que o PEP tio aberta faz esse peptídeo aberta os olhos bombeiros aberta e eles vão alterar a função dessa assinados como é que eles alteram eles podem antagonizar os receptores nicotínicos eles podem antagonizar os receptores

nmda entendeu E isso vai Diminuir a comunicação entre esses neurônios não tem que eu preciso aqui no fenômeno da RTP normal eu preciso de cálcio para esse fenômeno acontecer se o anime de ar não é aberto ou em ideia é o principal canal de cálcio operado Por ligante que Medeia essas ações dltp se eu vou ter um antagonismo nmda o antagonismo dos receptores nicotínicos ou antagonismo de canais de cálcio dependente de voltagem no total eu vou diminuir a ltp E aí eu diminua ltp e eu Aumento a ltd aí ele entender justamente o oposto neuroquímico

o app é a depressão de longa duração e é justamente por aí que a sinapse são diferentes Então essa sinapses Em presença de peptídeo Beta anthem and que ela tem que morrer porque ela não está mais recebendo os sinais neurotróficos do próprio bdnf e nem de neurotransmissão que ela tem que sobreviver quando um neurônio se comunica com outro é como se ele Realmente tivesse mandando outro sobreviver Ele tá dizendo olha para nós somos importantes nós devemos existir nós devemos ficar seus neurônios já não consegue mais comunicar com ele com o pós-sináptico direito porque ele tá

sendo porque essa comunicação está sendo exibida pelo acúmulo de diabetes aqui na sinapse a esse neurônio começa a achar que ele tem que morrer de fato ele pode sofrer uma pode e vai sofrer uma pupitose Então eu tenho uma destruição Dessa sinapses esse essa sinapses carregar a formação de uma memória declarativa essa memória vai ser perdida E aí eu vou ter quadros de esquecimento e é basicamente isso uma das funções e Resumindo nesse aspecto aqui o péptido aberta atrapalha o principal evento neuroquímico de formação das memórias a ltp a potenciação de longa duração fazendo com

que surja o seu oposto neuroquímico a ltd a depressão de longa Duração E aí você tem a perda de sinais outra coisa que o peptídeo aberta leva é uma disfunção mitocondrial o péptido aberta ele consegue interferir na função dos complexos da cadeia transportadora de elétrons a cadeia transportadora de elétrons serve basicamente para eu para eu quando eu oxido um macronutriente quando eu óxido uma glicose quando eu óxido um ácido graxo ácido palmítico por exemplo eu o que é oxidar oxidar é o retirar elétrons dessas moléculas e Esses elétrons eu não é diretamente na forma de

ATP ou utilizar esses elétrons para produzir energia diretamente para gerar energia diretamente o que é que eu faço eu faço esses elétrons irem ao longo de um complexo na membrana interna das mitocôndrias e a partir dele eu vou bombeando h mais vou criando um Gradiente joga mais e como jogar mais quiser voltar para a matriz mitocondrial a parte interna da mitocôndria ele ele é Uma produção de ATP só que quando o réptil aberta chega lá ele afeta a função desses complexos logo e há uma dissociação entre o carregamento de elétrons EA produção de energia no

qual eu vou gerar muito mais espécies reativas de oxigênio é porque eu vou processar esses elétrons de uma maneira disfuncional isso vai levar o quê peroxidação lipídica produção de outros mediadores a própria hiperfosforilação da proteína tau que eu Vou falar mais dela e tudo isso quando a função mitocondrial fica prejudicada Ou seja quando a mitocôndria não consegue mais produzir energia ou mesmo a função geral porque a função da mitocôndria não é só produzir energia quando há a função mitocondrial fica prejudicada a célula também entende que ela tem que morrer porque é Como as células Elas

têm um sentimento é como se fosse lá nos japoneses na segunda guerra mundial ou do Japão Imperial quando eles acham que Não são mais dignos ele se matam então a célula quando ela percebe que as mitocôndrias dela estão comprometidas em algum grau Elas Pensam seguinte Olha aí eu posso perpetuar essa disfunção eu vou me matar e aí a célula tem já se matar no caso tô falando que eu não acho e o neurônio é uma célula que consome muita energia entre 20 a 25 porcento de tudo que a gente come de toda a energia que

a gente consome vai para alimentar a função cerebral o cérebro tem dois por Cento da massa corporal e ele consome 20 a 25 porcento da energia ou seja ele come muita energia então ele produz muito Radical Livre e de maneira normal imagina de maneira disfuncional estão as mitocôndrias elas também estão aí no centro dessa disfunção promovida dessa alteração neuroclínica produzida pelo acúmulo de peptídeo Beta que porque isso é um ciclo vicioso quanto mais disfunção mitocondrial eu tenho mais estresse Oxidativo eu Gero quanto mais estresse oxidativo eu Gero mais acúmulo de partir de um beta 10

então é uma coisa que se retroalimenta é por isso que é uma doença progressiva algumas doenças elas não são progressivas elas são resolutivas em algum tempo elas acabam elas se resolvem no tempo as doenças neurodegenerativas elas a partir de um certo. A causa EA consequência se retro alimenta então a causa é consequência da sua própria causa É como eu falei a disfunção mitocondrial acumula Radical Livre o acúmulo de Radical Livre gera maior produção de repetir de aberta o péptido aberta leva a uma maior disfunção mitocondrial E aí vai até chegar um ponto que o tecido

morre o tecido praticamente fica inutilizado são os estágios finais da doença de alzheimer o tecido cerebral fica enviável E aí eu evoluir porque a gente chama de demência né com alguém missão fica comprometida e eu também Tenho a neuroinflamação lembrando que tá tudo relacionado não são eventos distintos na neura informação ele tem uma disfunção mental condrial na disfunção mitocondrial eu posso precipitar no informação eu só tô separando para falar dos eventos específicos mas está tudo ligado Então os péptidos já já foi bem definido que os sobretudo os oligômeros dos péptidos vai tá me longe ou

seja três ou quatro aglomerados de parte de Beta eles podem Eles a criativa uma micróglia micro E como eu falei são as células de defesa são os fagócitos do sistema nervoso central e esse fa gosto quando ele percebe aquele bebe gilberta primeira coisa que ele tenta fazer essa água citar Ele vai tentar digerir aquilo para proteger o microambiente do sistema nervoso central e aí quando ele faz isso ele é ativado E aí ele produz citocinas pró-inflamatórias sobretudo Interleucina-1 Beta entendeu senão seis tnf Alfa interferão gama as principais citocinas pró-inflamatórias o apoio é a po é

uma apolipoproteína também muito importante tanto com a função dos astrócitos quanto a função neuronal como um todo e apoiar foi uma das primeiras proteínas ou nos primeiros genes relacionados com alguma forma era editaria da doença de alzheimer também não sei se vocês sabem mas a doença de alzheimer também pode ser precipitada Não vou dizer causada por que causa toda causa tem um efeito fumar causa câncer não fumar não causa câncer se fumar causar se câncer todo toda pessoa que fumava toda a pessoa que fumasse ela teria câncer e não tem fumar aumenta o risco de

Câncer em ciência em fisiologia e patologia gente tem que trabalhar com probabilidade pontas coisas têm relações de causa e efeito absolutas uma mutação no Gene da ranitidinas vai gerado durante esse a causa e efeito toda a Pessoa que tivesse a mutação vai ter O que é determinado mais pressa os grandes doenças Alzheimer Parkinson até diabetes hipertensão eu não tenho relações causa-efeito Fora as condições genéticas mesmo literais né eu tenho doença de alzheimer genética tenho também mas a maioria dos casos as são doenças idiopáticos ou seja são multifatoriais então voltando as disfunções da apohair elas prédio

elas ao apoio é é uma apolipoproteína que tá Envolvida com o metabolismo lipídico dos neurônios e dos astrócitos Bahia como um todo sobretudo metabolismo do colesterol o colesterol Como você sabe ele está relacionado com função da membrana Quem é que tá ali na membrana app a proteína precursora me longe então uma alteração na distribuição do colesterol da membrana da função lipídica da membrana tanto dos fosfolipídios enfim tá função lipídica do metabolismo lipídico do Sul e repercute na alteração da função de Proteínas de membrana então a beta-secretase é mais ativado por essas condições então pessoas que

têm essa mutação da poeta também são mais susceptível a terem Alzheimer outra coisa interessante também não sei se vocês sabem mas a a cada dia que passa várias infecções estão sendo relacionadas com várias condições clínicas que assistir minhas aulas quando eu por exemplo fala de esquizofrenia é eu falo que a Esquizofrenia tá relacionada com alguma infecção sobretudo Quando a mãe está grávida sobretudo ainda no primeiro entre o primeiro segundo trimestre de gravidez e bom então se a mãe seu as infectar com o vírus influenza a ou seja ela gritou pegou uma gripe essa resposta imunológica

do corpo da manhã o vírus da gripe gera um microambiente inflamatório que vai interferir na função neuronal do feto que tá na barriguinha dela tá no Embrião KC desenvolvido ali isso pode alterar certo circuitos neurais a epigenética desses circuitos e fazer com que lá na frente na adolescência quando for quando a puberdade né o estirão da puberdade e o aumento dos hormônios sexuais alterarem a função cerebral alterarem a a morfologia do cérebro eu posso ter ali uma esquizofrenia por exemplo eclodindo bom então a as infecções elas alteram muito o microambiente da função neural e Com

Alzheimer não é diferente estabeleceu-se uma relação muito grande entre infecções pelo hsv o vírus da herpes simples um é que sabe ao mesmo então aqui então quem tem herpes labial tem mais chance de ter Alzheimer sim tem a teoria Diz que esse vírus Ele fica dormindo né como a gente sabe e ele é Cloud e ele aparece ele é expresso ele é reativado sobretudo em em momentos de estresse ou momentos de imunossupressão aí que você tem que se você tem herpes Labial se aparece aquelas para pouquinhos no lado né só que geralmente o vírus da

herpes o herpes-zoster né Ele é mais relegado ao sistema nervoso periférico e fica mais é uma neuropatia periférica de Camocim Só que os meus estão conectados aonde estão conectados no encéfalo ou na medula vocês no sistema nervoso central sistema nervoso periférico tá conectado o sistema nervoso central e esses vírus eles podem Ir subindo e chegar no encéfalo chegar no córtex E aí eles ficam reativados E aí sobretudo na idade e no final da idade adulta lá na velhice mesmo esse vírus se ele encontrar um ambiente ele foi reativado por isso motivos que eu citei stress

imunossupressão enfim e ele encontrar um ambiente susceptível Por exemplo essa pessoa tem uma mutação no Gene da apohair da apolipoproteína é aí esse essa pessoa que tem esses dois padrões Fenotípicos tem o foi infectado pelo vírus da herpes labial que tem uma mutação do Gene da apoia ela aumenta muitas vezes a chance de ter Alzheimer isso já tá bem estabelecido em estudos científicos né só para mostrar que é uma interação realmente de vários fatores a doença de alzheimer como todas as doenças é um fenótipo e esse fenótipo ele pode ter vários caminhos combinando a ele

a infecção é um dos alimentação de Informação estresse oxidativo obesidade resistência à insulina quem tem diabetes têm mais chance de ter Alzheimer porque o alteração do metabolismo da insulina alteração da função da insulina no cérebro ao em geral neuro informação também Altera a função da própria Apple é a própria função do metabolismo lipídico aumentando a ativação da beta-secretase que a principal enzima relacionado com a produção do tapete aberta Resumindo quem tem condições Metabólicas pode ter um aumento da produção de peptídeos meta e é como se fosse assim só de maneira didática a doença de alzheimer

como se fosse um problema no processamento de proteínas que isso aparece por exemplo no envelhecimento normal então não estaria tão errado eu dizer assim que a doença de alzheimer como se fosse uma envelhecimento precoce bem acelerado e no qual você tem uma um componente de disfunção mitocondrial uma Neuroinflamação isso é exacerbada no ponto máximo É como se você tem um cérebro de 50 anos e aí você começa até Alzheimer seu cérebro passa a ter como se fosse um servo de 80 anos de 90 anos de 100 anos É como se você tivesse uma aceleração do

envelhecimento normal E aí vários genes de susceptibilidade os genes da presi n Lina e da própria a pô é que eu tô citando aqui isso tudo vai conversar com que a alteração da função neuronal neurotoxicidade e morte tudo Isso vai fazer com que os neurônios sejam mais suceptíveis ou a sofrer apoptose ou sofrer necrose e Geralmente os neurônios são mandados são ordenados Para Morrer então é uma morte mais organizadinha pelo menos isso né E aí eu tenho as placas neuríticas fala ó o que o PEP Gilberto é amor chorou não como eu já havia falado

aqui é um resumo de todas essas Dias os receptores Reis p-75 exemplo de neurotrofina tnf Receptor glutamato glutamato metabotrópico E aí vai tudo isso vai combinar com que alteração de algumas vias intracelulares a vida janus kinase jmk que é uma via para inflamatória ela ativa quem as caspases caspases são sinais intracelulares de morte celular então quando as as pazes são ativadas as ela entende que tem que morrer é a proteína a janus kinase também fosforila proteína tau como a gente vai ver isso leva a uma disrupção da função Dos microtúbulos isso por si só já

mata a célula ou ltd induzida de maneira aumentada aquele fenômeno que eu falei a 2 slides atrás a ltd não mata diretamente o neurônio mas desconecta um neurônio de outro então Você nota que você tanto ataca os neurônios o péptido aberta tanto ataca os neurônios quanto ataca as sinapses as comunicações dos neurônios Estão realmente toda a função neuronal ela é prejudicada em algum grau em algum nível você tem esse tipo de Afecção patológica mesmo se os neurônios permanecerem vivos e entre aspas impactos quando eles são desligados eles ficam ao léu E como eu disse e

se manterem vivos neurônio sozinhos não se mantém Ah entendeu neurônios que permanecem juntos sobrevivem juntos disparam juntos ficam juntos neurônios solitários definham e morrem é uma premissa da neurociência aí E aí eu tenho peptidil aberta formando Esses grumos o que a gente chama de placa cem mil e o emaranhado de peptídeo beta-amiloide tá aqui novamente o app aberta secretária gamma-secretase você vai produzindo os partidos beta-amiloide eles vão se juntando vão se juntando E aí eles formam os olhos gomer US depois eles formam as fibrilas e as híbridas se juntam numa coisa maior chamado de placa

outra coisa interessante e digna de nota que ele descobriram ao longo do tempo é Que no início vai 1991 194 por aí eles descobriram essa Cascata né da proteína amiloide e eles achavam que o que matava de fato e os neurônios o que prejudicava de fato a função neuronal seria essas placas zonas grandes você tem essa placa grande aqui ela que é neurotóxica ela que mata de fato os neurônios e e vai levando a doença para frente assim errado não tá óbvio que uma dessa no meio extracelular entre um neurônio e outro Entre as células

gliais entre uma crosta isso vai tá usando informação isso vai ativar microbl Isso vai ser neurotóxico é claro porém é que nem a própria obesidade Eu costumo dizer que o maior problema da obesidade não é nem a hipertrofia dos adipócitos a hipertrofia dos adipócitos Na verdade é um processo compensatório bem México se os adipócitos não pudessem hipertrofiar a gente tinha muita mais problemas metabólicos do que eles podendo você Pode só pegar um exemplo clássico a lipodistrofia lipodistrofia é uma condição Clínica no qual os adipócitos não conseguem crescer e uma pessoa dessa ela não é saudável

então problema não é hipertrofia dos adipócitos usar de impostos crescem com a espera com a esperança de acumular esse excesso de nutrientes que estão sendo dados E se eles não e a gente não pode esquecer que nutriente caloria é o que é energia então usar de impostos eles são Tampões energéticos eles acumulam energia e é por isso que ele se inflamam se os adipócitos não pudessem acumular energia a gente inflamava muito mais rápido muito mais uma maneira muito maior a gente morreria muito mais rápido então usar de postos inflamam primeiro para todo o corpo não

inflamar tá dando para entender então essas placas elas são mecanismos de defesa porque o que mata de fato e o que é essencialmente neurotóxico já está bem estabelecido são Esses esses cidadãos aqui ó os oligômeros são os primeiros os tetrâmeros os pentâmeros então o corpo na esperança e no ar essa toxicidade vai aglomerando até formar as placas Então as porcas elas são tóxicas Óbvio assim como um tecido adiposo extremamente hipertrofiado ele também é tóxico ele também libera citocinas pró-inflamatórias ele também inflama Porém se não tivesse essas placas os Neurônios morriam muito mais rápido porque os

olhos Gomes porque teria muito mais oligômero tu tá entendendo o paralelo que eu fiz com tecido adiposo se não houvesse gordura acumulada no lá depósito haveria muito mais ácido graxo no sangue hipertrigliceridemia mata muito mais rápido porque os ácidos graxos livres são extremamente inflamatórios e bom então é isso só para deixar claro que não é a placa em Sic é da nossa Quem são os oligômeros a placa é apenas um tipo de defesa Óbvio o corpo tá tentando uma compensação que não é fisiológico é óbvio que isso vai ter um dando mas isso aqui tem

um dando muito maior do que isso aqui é uma pessoa que não pode formar a placa e ela morre muito mais rápido ela evolui muito mais rápido por um quadro demencial do que uma pessoa aqui Pode formatar lá só para deixar esse quarto aqui ó um neurônio normal bonitinho Seria um neurônio unipolar normal os dendritos corpo celular aqui bonitinho no Google Cone de implantação axônio e aqui é um neurônio já todo mazelado todos sequelado pela doença de alzheimer neurônio nada que pesar de dependência de Parkinson é uma doença de alzheimer aí você tem os dendritos

também mas encostados não sei se dá para aparecer mais neurônio tá todo degenerado até a própria minha linda tacar comida aqui ó disfuncional muito difícil ele tem Alguma função aparente que eu sou uma representação dessas placas o que tem os neurônios aí você nem as placas são chamadas de placas senis são fibrilas agrupadas do peptídeo beta-amiloide Só para deixar bem claro E aí a gente chega na pronta em Natal onde posso falar um pouquinho da proteína tau só tu falar Em qual contexto assim sério isso aqui é um neurônio normal aqui ó com o celular

do neurônio essa região Zona grandinha que Cabeção aqui aí eu tenho núcleo retículo endoplasmático rugoso e o complexo gosto quando o neurônio está produzindo essas vesículas sinápticas Essas vesículas são produzidas aqui pelo complexo de golgi Kim pakota proteínas e substâncias que o retículo mandou tão o núcleo sintetizar as proteínas no núcleo manda a informação perdão da síntese de Proteína ou RNA mensageiro ele vem aqui ó chega nos ribossomos do retículo eu sintetiza as proteínas específicas empacoto essas Proteínas tanto proteínas como neurotransmissores né e os que são peptídicos ou derivados de aminoácidos claro que nem todos

os neurônios seja Colina não é sintetizado assim por exemplo e outros como proteínas de membrana como é que o receptor de membrana como é que uma proteína de membrana colocada ela colocada também por função vesicular por transporte vesicular tem como eu disse essas vesículas elas não vão aqui Escoando pelo citoplasma não elas são transportadas elas são transportadas por ferrovias essas ferrovias celulares é o que a gente chama de microtúbulos são os microtúbulos e eu tenho os vagões que transportam elas que são as proteínas motoras que a gente vai falar nos próximos slides Então eu tenho

esse arcabouço aqui e aqui já dá para mostrar a melhor que eu esses filezinhos aqui azulzinhos aqui ó são os microtúbulos aqui já dá para Mostrar melhor tem um zoom aqui ó microtubo esses microtubos eles transportam as vesículas as organelas então a mitocôndria é transportado aqui um peroxissomo é transportado aqui no lisossomo é transportado aqui e eu tenho tanto fluxo anterógrado ou retrógrado anterógrado é que vai do corpo celular para o terminal do axónio e o movimento retrógrado ele vai tanto do do terminal da Sony quanto para o com celular e são duas proteínas que

fazem Esse tipo de transporte tão os microtúbulos equivalem a Trilhos possam Trilhos são Trilhos são treinos e que proteínas motoras vão transportando isso quem são essas mocinhas transportadoras de vesículas e organelas são as cinesinas e as meninas a cinesina tá aqui ó você quer a estrutura dela muito parecida com a minha Usina bem parecida e também a parte motora e eu tenho a Dina e Ina ou Edna aqui também relativamente parecido dois pés uma Cabecinha aqui o microtubo só para referenciar a cinesina é a proteína responsável pelo transporte anterógrado ou seja do corpo para o

terminal do axónio que a Janaína pelo transporte retrógrado do terminal axônico para o consolar só isso que a gente precisa saber para referencial que é só mais uma representação para a gente ver mais ou menos como é que elas atuam ó Então ela literalmente vai andando nessas nesses pés aqui ó nessas cabecinhas se Comunicam com os os microtúbulos eu tenho uma atividade até pease então o ATP é quebrado e aí eu Gero um movimento e aqui ó vai literalmente andando e carregando a vesícula como se fosse uma perna quebrei ATP joguei para frente que abre

até joguei para frente e assim vai assim vai é uma proteína motora que gera o movimento das vesículas Note que vai se movimentando sobre quem sobre os microtúbulos aqui é um microtúbulo microtubo microtubo E aqui tá mostrando só uma levando mas às vezes pode ser duas três Nossa Senhora mente é só uma literalmente levando não como é que tá mostrando na representação para você pode ter duas levando uma que leva a outra É mesmo é Oi e a própria poeta também está relacionado com esse tipo de metabolismo que vesícula tem o que tem lipídios na

membrana por isso que a poema para ter essa apolipoproteína é uma planta Extremamente relevante e importante para a função neuronal o principal local de produção de apoio é no e no corpo em geral é o fígado fígado produz né grande quantidade de apoio é plasmática mas ela é muito produzido no cérebro segundo local em que ela é mais produzida é o cérebro então astrócito produz micro é produz próprio neurônio pode produzir EA função da apohair é importante aí eu tenho a proteína tau a proteína tau essa mocinha aqui eu tinha Mostrado os microtúbulos são os

microtúbulos Como eu disse são os trilhos mas se você lembrar que os trilhos eles precisam de pinos e para ficar em conectado porque senão trilho vai descarregar né e com os microtúbulos a a premissa é a mesma Eu preciso de uma proteína que grude os microtúbulos que mantenha a integridade estrutural dos microtúbulos E para isso eu tenho a proteína tau proteína tau faz isso O que é o novamente bom e quando essa proteína tau fica disfuncional ou seja quando ela é no caso aqui hiperfosforilada algumas quinases hiperfosforilação ela a gsk ACD cá a jmk todas

essas quinases glicogênio-sintase quinase quinase dependente se inclina todas essas quinases e a janus kinase ao fosforilar em a proteína tau fazem fazem com que ela se desprendam e quando ela se desprendem do microtúbulo microtúbulos Se desfaz como um colar de contas que vai que perdi aquele friozinho ali e se desfaz né as contas do Colar se desfazem as contas de microbuses fale e aí as proteínas tau hiperfosforilada ela se agrupam e informam aí ó uma uma entidade que a gente chama de placas neurofibrilares ou emaranhados neurofibrilares o basicamente isso daí que a gente tem também

o que a senhora para mostrar a mesma Coisa E à medida que essas proteínas tau vão se juntando elas vão se acumulando e formam esses emaranhados neurofibrilares Oi aqui é só para dizer que isso essa formação é está relacionado com a atividade das quinases as quinases levam a fosforilação e as fosfatases as desfosforilação balanço como tudo na célula é um balanço entre quinase e fosfatase aí mutações no Gene da tal modificações covalentes estresse oxidativo vários fatores que eu citei né A própria atividade da proteína aberta isso faz com que a proteína tau fica disfuncional que

é uma outra representação mostra onde a maneira pouquinho mais detalhado microtúbulo estar estável a proteína tau fica aqui mantendo a integridade em quando ela hiperfosforilada ela faz o que ela se desliga quando ela se desligam e o micro tomou se desfaz ia se desfaz se desintegra digamos assim perde a integridade E aí os filamentos de Proteína tau fosforilada se agrupam e formam os emaranhados neurofibrilares que é uma outra representação neurônio normal como é que tá a proteína tau dele tá bonitinho mantenha a integridade do microtúbulo neurônio doente não como uma doença de alzheimer a proteína

tau tau hiperfosforilada E aí a integralidade do microblog é vendida aí o as podem natal se agrupam e eu tenho a formação dos emaranhados neurofibrilares aqui ó é um emaranhado neurofibrilares neurônio Degenerado né dentro dele tem foi maranhando e eu chego lá o e aquilo que eu havia falado apronta aí Natal já não bastasse uma vez que ela foi hiperfosforilada ela simplesmente se soltar dos microtubos ela tem uma uma característica de Praião ela parece um prédio porque ela vou dar até um zoom aqui ó ela se solta ela sai da célula ela ligou merisa da

sai da célula do neurônio então esses neurônios podemos que esse nononi sofreu a primeira Alteração a alteração esse nononi ainda tava íntegro aí esse neurônio tem a tau hiperfosforilada uma parte dessa Type funciona e lá da forma os emaranhados neurofibrilares e outra parte sai essa parte que sai só legumes aqui é a parte polimerizada grandona que forma os emaranhados aqui a parte mais oligomérica Menorzinha que a parte mais tóxica que eu falei Aí ela sai o som oi e ela vai para outra outro neurônio neurônio pós-sináptico ela ainda o Citada E aí ela chega aqui

e ela consegue promover a hiperfosforilação de outras tal e ela também vai se aglomera com as tal do próprio neurônio né Desse novo neurônio e isso gera outros nft esqueçam os emaranhados neurofibrilares ou seja ela causa uma propagação autocatalítica da agregação das falsas ou seja ela vai aumentando é como se fosse a cascata de coagulação o fator um fator específico corta outro esse fato novo corta mais 10 que cortam mais 10 Você tem uma amplificação amplificação da cascata Oi e aí por fim só para a gente entender melhor eu tenho uma animaçãozinha aqui ó para

mostrar como é a Doença de Alzheimer de maneira mais detalhada e aqui ó são os emaranhados as placas sem esperam Você quer um neurônio normal você que já é um neurônio degenerado estão mostrando como se fosse um cérebro né já com essas duas coisas placa os neurônios Parando aqui é app eu tenho A proteína precursor amiloide tá que ela maiorzinha eu tenho duas outras proteínas que eu não tinha citado são duas secretases e a beta-secretase Ea gamma-secretase que eu tinha falado você quiser é uma condição patogênica o normal é a gamma-secretase Ea Alfa secretase é

isso aqui não é o peptidil aberta né para chegar até esse cidadão aqui ó Então você quebra pediu aberta O que é extremamente amyloidogenic Ou Seja pode formar aglomerados beta-amiloides aí ele ele vai torcer hidrofóbico que que ele vai fazer ele vai se ligar com outros e quando um se liga com mais dois né no caso aqui é um trímero isso aqui é o que a gente chama de oligômero então levamos não é o grandão grandão é um Paulinho Hero fibrila grande e o mais danoso mais mortal mais neurotóxico mais neuroinflamatório o maior Maio maior

promotor de estresse oxidativo são os Oligômeros porque são eles que vão interagir com outros receptores são eles que vão causar a disfunção mitocondrial Então esse só legumes aqueles de fato são os mais ativos e termos de neurotoxicidade e eu e alguns outros vão se polimerizando como eu disse essa polimerização não é de todo ruim é até uma defesa é melhor do que esses cidadãos aqui olha o médico esses primeiros é melhor que eles se polimerize na verdade e aí você tem a Formação das placas placa é quando vários bichos desses aqui várias fibras bicho ser

ótimo se ligam e formam essa estrutura amorfa aí Oi Ó aqui tá mostrando os oligômeros indo numa sinopse Você quer um dendrito você quer uma Snap axo dendrítica um dendrito e com vários outros dendritos menores Oi e aí os péptidos Beta vão ficar aqui ó viçando em droga eu vou party Eu sem querer cliquei e acelerei animação um Oi ó a e os peptídeos Beta eles vão ficar aqui ó embaçando é a função e neuronal normal a função sináptica Então aquela figura lá que eu tinha mostrado o neurônio tentando trabalhar aí né aí velho deixa

o homem trabalhar e os péptidos não deixa que tá mostrando a Relação da da glia tanto um astrócito uma sala de sustentação e Nutrição quanto uma micróglia com as placas maiores né as portas e ninja aí você tem o astrócito aí as placas senis também causam reatividade astrocitaria criatividade as testar é um fenômeno que você faz com que os astrócitos liberam também está se inspirarem formatorio fique mais fragilizados é aumentem o a concentração de cálcio dentro deles ativem outras que nas umas repercussões Na função astrocitaria normal ou é a microbiota vai Opa quem é você

para placa 100 mil né Muito parte do Beto tem naturalmente ela vai tentar fagocitar né é o que ela faz E aí quando ela faz isso quando ela falou cita o que que ela vai fazer ela vai ser ativo e ela tá de boa aqui então antes antigamente antes do contato com a placa é como se essa micro ela quer como se fosse uma prova diferenciado tivesse um fenótipo m2 que é um fenótipo mais Anti-inflamatório né quando essa micro obra entre em contato com a placa ela vira um fenótipo mais em nenhum que é um

fenótipo mais pra inflamatório E aí meu amigo a micróglia ativada vai lascar vai poder mesmo com os neurônios vai produzir citocinas vai interferão Gama tnf-alfa entendeu senão Umberto entendeu se não sei se vai chamar mais uma crosta vai então vai liberar Mc pq a proteína que meu tática de mão nós vai causar uma verdadeira neuroinflamação aqui Como Diria o poeta é um cabaré de citocinas no meu irmão e não é intuitivo isso aqui viu você clica fora ele volta totalmente é só isso vai inflamar todo o córtex cerebral tem que ficar mexendo não Oi ó

aqui ó várias placas vários neurônios e aí o cérebro como um todo vai ficar sofrendo vai ficar sofrendo um pouquinho aí e tal inflamando né nele informação vai se espalhando novamente aqui uma placa o neurônio E os oligômeros passeando por aqui o que já é um como eu falei um neurônio neurodegeneração eu não sei se dentro dá para ver direitinho mas aqui tem algum tapete de Beto aqui ó nós temos emaranhados também eu fibrilares já tem algumas coisinhas e as placas isso é proteína tau aqui E aí ó e os microtúbulos e aqueles Trilhos que

eu havia falado é Isso aqui a proteína tau em amarelo microtúbulos normais E aí você quer montar o normal né na doença de alzheimer essa tal a hiperfosforilada E aí ela se desprendiam nesse caso aqui quando ela se desprende ó se desprendeu e o microtúbulo ainda fica íntegro por alguns segundos e aí ele vai obviamente ser desintegrado você vai perder a função e paralelo a isso as proteínas Tau vão se agrupando é uma proteína tau que seriam essas presilhas linhas aqui para os microtúbulos vão se juntando vão se aglomerando e formam os emaranhados neurofibrilares estrutura

aqui como eu falei é tóxica é top fica mais isso daqui é muito mais tóxico os monômeros e os oligômeros de proteína tau são muito mais tóxicos E aí as contas de microtrombos vão se desfazendo o e aquilo que eu tinha falado a proteína tau ela é b****** né Ela é Vagabundo ela vai vai para lá para o outro neurônio vai para o neurônio pós-sináptico e ela chega lá e essa outra proteína tau que tava boazinha ela chega rapaz tem uma parada ali vamos vamos se juntar vamos fazer revolução E aí Ó toca na outra

impressora e a outra não é bem assim né ela ativa vi sinalização que resulta nisso aí esse neurônio foi como se fosse só para ficar debaixo infectado como se fosse um zumbi que morde outro e transforma Então esse Neurônio aqui que ficou disfuncional liberou proteína tau para o outro como se fosse uma mordida infectada de um zumbi faz com que a esse neurônio vai e a neurodegeneração vai se espalhando vai se espalhando e vai Car comendo o cérebro e novamente começou onde naquela região que eu falei região temporal mais Medial que é o córtex entorrinal

que o quanto quiserem torre na área de entrada no hipocampo desistimos eles não entram Eles quando eles querem sofrer o processo de memorização eles não vão direto para o hipocampo eles vão primeiro no córtex entorrinal sofrem grau de processamento de informação aí vão para o giro parahipocampal e depois vão para o campo bom então eu tenho processamento o amido que é o hipocampo ó e aqui é o sistema límbico e núcleos da base aí depois na frente no córtex pré-frontal e vai tudo e o corta que se Ele vai murchando murchando porque ele tá sendo

desde generado o que é murchar os giros são essas regiões aqui ó vão ficando menores e o sucos que são as depressões os buraquinhos vão ficando maiores então mais sucos e menos giros isso é um achado fenótipo característico morfológico né da neurodegeneração sério vai ficando menor vai atrofiando atrofia cerebral mesmo e olha micro-ondas aqui ainda está tentando endocitar consegue comer um Pouquinho mas mesmo assim não dá conta Então essa é basicamente a fisiopatologia animado né dos processos que eu escrevi da doença de alzheimer aqui é uma outra representação só para mostrar ao do lado esquerdo

Eu tenho um meio de Cultura tratado com beta-amiloide do outro com Salina mesmo solução Salina Olha a quantidade de conexões que esse neurônio tem com esse outro aqui olha a quantidade de conexões que existem E nada vocês estão vendo aqui é diferença e as que tenham notem que eles ele vai perdendo algumas tem sinapse sendo desfeitos essa daqui tá para ser desfeito aqui tá para ser desfeito vai ser desfeita já esse outro aqui tá normal várias interações dendríticas outros neurônios se conectando aqui ó eu tô perdendo sinapi ou vai ser vai sendo desfeita e o

neurônio vai no chão vai morrendo a arborização dendrítica de normal óleo De um neurônio em meio com beta-amiloide então o peptídeo beta-amiloide ele é extremamente neurotóxico né e vai degenerando e eu tenho os estágios aqui ó estágio um estágio 2 e é começa acompanhada de memória confusão desorientação ansiedade agitação de confiança que eu tô até usei o exemplo da primeira paciente de Alzheimer ela desconfiava do do marido dela né E aí ó olha os primeiros locais que vem aqui ó Corta aqui para afrontar A parte mais Medial e os emaranhados neurofibrilares Então posso ver que

os o as alterações beta-amiloides ela se espalham muito mais rápido do que as alterações nas proteínas tau Zé maranhando neurofibrilares são de proteína tau as placas beta-amiloides são do peptídeo beta-amiloide E à medida que os estágios vão progredindo agravamento de sintomas da fase inicial dificuldade em reconhecer familiares e amigos ou seja o déficit de memória aqui E já é bem maior já é bem mais considerável alucinações inapetência então eu já tenho aqui ó alterações e em outros sistemas que não são tradicionalmente associadas ao Alzheimer seja a demência já tá progredindo eu já tô quase demente

praticamente já tá na linha que entre a já tô perdendo a conexão com a realidade alucinações perda de peso incontinência problemas com ações rotineiras enfim Olha o partiu as alterações parte de baixo tá melhor Já tão quase que no cérebro todo e é aqui e já estão a as alterações no perfil a proteína tau também já estão se espalhando já afetou símbolo aqui já foi mais para o córtex pré-frontal está indo aqui para o hospital conta que São Miguel já foi totalmente tomado Então os déficits de memória que já são muito grandes mesmo por isso

que eu já tenho uma dificuldade já conhecer a família né no caso estágio 5 e 6 seria fase final Novamente parte de Beta já tomou Praticamente tudo que eu tenho a proteína tau também praticamente no cérebro todo incontinência urinária e fecal tendência a assumir posição fetal e por fim e a morte né e por fim a morte seria o final a pessoa já tá numa cama deitada já depende de de uma outra pessoa para tudo para comer para tomar banho Então realmente a demência que chegou nesse nível Além de debilitar totalmente a pessoa e aqui

a densidade de placas amilóides aí de uma pessoa normal à medida que ela vai envelhecendo Como eu disse é normal você tem placas beta-amiloides é só que é uma pessoa com doença de Parkinson ela tem muito então é um processo que tá extremamente acelerado aquilo que eu até usei como didático né é um exemplo de envelhecimento precoce Não é só isso mas você tem isso e para encerrar é a comparação né entre o Cérebro normal e o Cérebro com Alzheimer a diferença uma visão que posterior sim superior perdão o algiros bem mais robostus em mesmo

e o sucos bem menores os sucos bem maiores então é como se fosse um cérebro mesmo atrofiado carcomido degenerado a visão aquele transversal você tem ao tamanho dos ventrículos aqui meu Deus do céu os ventrículos eles aumentam quando a massa cinzenta diminui você tem uma perda de substância cinzenta uma perda De tecido cerebral do que a gente chama de massa encefálica né Realmente é perdido ou a parte média aqui para o campo cadê então a memória aqui meu amigo já foi para o Beleléu há muito tempo Ah pois é pessoal é eu era basicamente isso

que eu ia falar eu ia falar também de Patos mas realmente o tempo não vai deixar não vai fica aí para uma outra oportunidade mas detalhe é bem Alzheimer Espero que tenha dado a entender vou só Por aqui só para fazer o merchandising Zinho aqui é que a minha plataforma quem quiser ver os meus cursos são basicamente nessa pegada Inclusive tem curso de psicofarmacologia neurofisiologia lá também nesse nível de detalhe para cima e aqui são os canais Você tem o a fisio aqui no YouTube só botar lá a físico você tem várias aulas lá você

pode ver mais ou menos também várias aulas gratuitas e o canal telegram também que eu tenho colocado Muito conteúdo e as minhas redes sociais no Instagram só eu colocar a professora clerton você me encontra lá ou colocar a página da fisio e é basicamente isso e aqui o contato né Gmail para quem tiver interesse também mandar um e-mail aí para conhecer o Hotmail contato a frigia rebote mesmo mas prefiro mesmo que se for falar alguma coisa pode falar no Direct do Instagram mesmo tanto faz era basicamente isso que eu tinha para falar E foi um

prazer em cinzas alto em Lisboa não é a integração deixe alguma e olha eu não vou saber te dizer controlar não dá mais óbvio que se vocês se alimentar de maneira saudável ingerir mais vegetais mais frutas menos alimentos ultraprocessados - fast food isso também ajuda porque todas essas essas esses alimentos ditos não saudáveis eles são quase todos para mim formatorio ovos Você comeu uma bugão aqui duas semanas de duas em duas semanas não tem problema agora se você faz um consumo de 2 nos dias de 3 em 3 dias alimentos como miojo os alimentos realmente

ultra-processados rápidos e tal refrigerante a todo dia né Aí é complicado mas você se exercitar dormi bem a ingerir álcool também mãe gestão extremamente habitual vai eu bebo de 3 em 3 dias eu bebo de 4 em 4 dias e o álcool ele é depressão do sistema nervoso central ele é um modulador Alostérico dos receptores gaba e faz a mesma coisa de cãozinho tomando as devidas proporções do que os benzodiazepínicos só que ele tem uma potência menor preço que ele não deprime tanto quanto um clonazepam por exemplo mas ele a longo prazo está associado com

demência demência senil com Alzheimer com Parque São também o etilismo crônico né mas é óbvio que isso é mais para quem é um alcoólatra inveterado que deve praticamente todo dia falou Deus Complicações do álcool né como cirrose filho tô falando só não pode investir nele durante o casamento ter bons hábitos e a impedir você não vai se você já tiver susceptibilidade mas você pode retardar atrasar mas é aquela coisa a gente não sabe ainda quem tem quem não tem entre aspas é uma loteria até como como outras doenças como diabetes hipertensão que o que que

você pode fazer ter hábitos saudáveis tem uma alimentação saudável Mas como eu falei também não impede você vez enquanto uma pizza as coisas tranquilo só não pode é todo dia mais um alimento específico que combata neurodegeneração não saberia lhe dizer que também não sou nutricionista mas alimento que tem propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias com certeza I don't dare um bucheira mas também não sai não sei dizer basicamente os tipos de alimentos porque como eu falei não Trabalho com isso nunca pesquisei sua fundo não o Raí e Leonardo oi ó como eu disse E como eu tinha

dito né os fatores genéticos são também não não pesquisei a fundo mas o principal a principal alteração Genética é na apolipoproteína é você tem as isoformas de apoio é é a principal para predispor ao Alzheimer Apple é quatro é o esôfago está relacionado com o aumento do Metabolismo do colesterol lá nos neurônios e isso leva como eu falei tanto a neuroinflamação a diminuição da depuração do peptídeo beta-amiloide e a síntese do peptídeo beta-amiloide por conta do aumento da atividade da beta-secretase mas tem outras proteínas acessórias a preso em Lina por exemplo alterações nela você tem

isso E são essas duas alterações genéticas que eu mais vi E aí E aí E aí se você bastante por favor É massa né e foi benção o show só lembrando que não deu para botar tudo né algumas coisas eu só citei eu não coloquei como como slide por exemplo tem gente que diz que a doença já usar e não é um tipo de diabetes o diabetes tipo 3 mas eu falei lá da Resistência à insulina do impacto falei Da relação do ferro também paciente que tem hemocromatose que é um estudo de acúmulo de Ferro

eles predispõe-se a ter mais auzaime pacientes com Síndrome de Down é porque ogenir alguns genes do processamento da APP proteína proteína precursora me longe elas estão no cromossomo 21 e o que é a síndrome de Down não atriz úmido para 21 né devido a uma não-disjunção meiótica e das cromátides na divisão celular e você tem então se você tiver várias cópias da APP Você consequentemente vai produzir mais a beta-secretase perguntaram em relação do ômega 3 ômega 3 como vocês estão vendo no metabolismo lipídico ele tá muito envolvido o por exemplo nas membranas celulares a gente

tem os fosfolipídios aí você tem o ácido palmítico o ácido linoleico e linolênico esses fosfolipídios eles podem ter duplas ligações e podem ser ômega 3 ômega 6 Ômega 9 Geralmente os ômega-6 Eles produzem metabólitos lipídicos mais Pró-inflamatórios e os ômega-3 Eles produzem metabólitos lipídios mais anti inflamatórios e uma realidade que rápida seria isso os ômega 3 substituem alguns ócio lipídeos de membrana próprio as araquidônico por exemplo o ácido eikosi até trouxe enoico né a equipa disposta a continuar são todos metabolismo de Picos metabólitos você também tem isso então seria um pouco diminui a nele informação

de maneira geral E mais alguma pergunta E aí E aí E aí E aí o show de amanhã pois é meu amor ai é exatamente pois até amanhã então Ah vá