Quimioterapia contra o câncer (Parte 1): Agentes antitumorais com ação direta sobre o DNA

E aí pessoal beleza aqui quem fala pelo celular série certamente Você já ouviu falar sobre o câncer acho que saber um pouco mais sobre seu tratamento principalmente que eles chamam de cartão sobre o nosso DNA Bora lá vamos começar a aula de hoje fazendo uma breve revisão sobre o câncer é um grande problema de saúde pública mundial o câncer abrange um grupo de cerca de 200 tipos de doenças que podem começar em quase qualquer órgão ou tecido do corpo quando células anormais crescem de forma incontrolável e vão além de seus limites atuais para impedir parte

de adjacentes e ou se espalhar para outros órgãos os termos de câncer maligno idade tomou maligno ou neoplasia maligna são frequentemente utilizados como sinônimos independentemente se for maligno ou benigno as células envolvidas apresenta uma proliferação Descontrolada sim mas no caso dos malignos muitas vezes é se elas perdem as características especializadas originais O que é conhecido como desde diferenciação e pode ocasionar perda de função tecido ou órgão em questão Além disso as células passam a ser capazes de invadir outros tecidos e os espalhar para outras partes do corpo o que é conhecido como metáforas o aparecimento

dessas características anormais reflete padrões alterados de expressão genética nas células cancerosas resultantes de uma ou mais mutações no DNA que podem ser herdadas ou adquiridas geralmente mutações adquiridas podem ocorrer através da exposição a gente carcinogênicos ou cancerígenas que podem ser de origem física com a radiação solar que pode causar câncer de pele química com as substâncias presentes de cigarros que podem causar câncer de pulmão ou biológica com alguns vírus como o HPV papiloma vírus humano ou é bv vírus depto Oi e o hcv vírus da Hepatite que podem causar alguns tipos de câncer como colo

de útero sarcoma de bronquite e fica respectivamente no entanto a carcinogénese é um processo bastante complexo normalmente promovido por mais de uma alteração genética bem Como pode ser influenciada por fatores epigenéticos que por si só não são capazes de causar câncer mas aumenta a probabilidade de que mutações genéticas resolvi no mesmo as duas principais alterações genéticas que levam ao câncer envolve a ativação de protocolo gente Saul gente com representado em amarelo e ativação de genes de supressão tumoral como representar de vermelho ambas alterações fazem com que o controle do ciclo celular seja perdido o que

resulta no Vale de idade os próton cogenes normalmente Pode ficar proteínas envolvidas no controle da divisão e diferenciação celular se eles foram montados se convertem em 1co gente os quais induzem alterações malignas decoração e o carcinogênica o gênio supressão tumoral codificam proteínas que são envolvidas nos processos de verificação reparo do ciclo celular e apoptose portanto a inativação de se gente que detém aplicação celular quando Adão DNA só nascer lá em capaz de suprimir a propagação de alterações ocorridas durante o ciclo celular esses dois tipos de alteração podem levar à proliferação descontrolada ao produzirem alterações em

Sistemas celulares faz como fatores de crescimento seus receptores e vias de sinalização dos transdutores de sinais de ciclo celular como por exemplo a disciplinas as quinases dependentes de ciclina é chamada a ser letais ou inibidores de ser letais no mecanismo apoptótico Na expressão da enzima telomerase e nos vasos sanguíneos resultando em angiogênese direcionado ao tomou e Existem três tipos principais de tratamento para o câncer são eles a cirurgia a radioterapia EA quimioterapia mais recentemente tem-se usado também a terapia de foto radiação hemoterapia e Terapia genética vacinas terapêuticas dentre outras abordagens seja ele qual for o

objetivo de cada um desse tratamento é erradicar o câncer porque normalmente Pode acontecer por meio de terapia combinada onde mais de um tipo de tratamento está associado a remoção cirúrgica embora seja uma técnica invasiva pode levar a remoção de tomate com eficácia se não houver metástase a radioterapia geralmente feita por radiação de Raios Gamas radioisótopos raio-x dentre outros pode ser usado em conjunto com a cirurgia ou isoladamente sendo útil na redução de tumores grandes além de diminuir a recorrência EA chance de metais no entanto mesmo que sejam usados a gente sente zadores para diminuir os

efeitos adversos esse tratamento é sujeito a o ano passado um terço dos pacientes consegue ser curado através de tratamentos locais cirurgia e radioterapia todavia nos demais casos quando ocorrem micrometástases a necessidade de se adotar uma abordagem sistêmica que na grande maioria dos casos é realizado por meio da quimioterapia que será abordado mais detalhadamente nessa aula o objetivo primário da quimioterapia é destruir as células neoplásicas preservando Os Normais Entretanto a maioria dos agentes quimioterápicos não atua de forma seletiva lesando tantos células de maneira inadequada normais particularmente as células de crescimento rápido como as gastrintestinais as capilares

e as do sistema imunológico o que está relacionado a maior parte dos efeitos adversos da quimioterapia náuseas alopécia e maior suscetibilidade às infecções resultantes da mielossupressão os agentes quimioterápicos podem apresentar diferentes modos de atuação tais como ação direta sobre o DNA sobre enzimas e quando como um antimetabólito sobre proteínas estruturais como inibidores de virtualização dentre outras contudo Nesta aula trabalharemos com os fármacos que atuam diretamente sobre o DNA o modo de atuação bastante comum entre os fármacos que atuam sobre o DNA se refere a sua capacidade de atuar como agente intercalante são exemplos de fármacos

intercalantes do DNA os antibióticos citotóxicos Latina medicina EA d'oxido pertencente à classe das tetraciclinas como é possível observar na estrutura desses fármacos existe um sistema de anel aromático ou heterocromatico planar a cada em laranja que pode entremear na dupla hélice do DNA e distorcer a sua estrutura uma vez ligados ao DNA podem prevenir processo de replicação e transcrição por impedirem a ação de enzimas importantes como a hérnia polimerase e a tops ou menos de 2 hoje à noite na medicina é um antibiótico antitumoral que foi isolado de ser pois extensionistas Árvores em 1953 ela se

liga fortemente ao DNA através da intercalação do anel é ter o mate coplanar como destacada em rosa no suco menor do DNA entre pares de bases adjacente de guanina citosina por meio de interações de Van Der woude acima e abaixo do Plano A molécula ainda é mantido em posição por interações e ligações de hidrogênio entre as bases e ácidos nucleicos DNA e os pentapeptide cíclicos como destacado em amarelo que estão posicionados do lado de fora da s e o complexo resultante é muito estável e evitam desenrolamento da dupla-hélice isso por sua vez evita que a

reinar polimerase independente DNA catalisa a síntese de RNA mensageiro e portanto impede a transcrição outros agentes intercalantes são as antraciclinas que são a relevante classe de antibióticos antitumorais cuja substância Líder é a doxorrubicina destacado em vermelho que foi isolado em 1967 de uma seca de streptomyces positivos esses fármacos que contenham sistema tetracíclico onde três anéis são planares como representadas em azul o que permite a intercalação com o suco maior da dupla hélice do DNA Oi Kauane o açúcar destacado em verde são atribuídos efeitos adversos cardiotóxicos atribuídos a esses cargos o grupamento Amino carregado ligado o

açúcar destacado em laranja é importante para a atividade pois forma uma ligação iônica com os grupos fosfatos carregados negativamente na estrutura do DNA isso é reforçada pelo fato de que as estruturas sem o açúcar aminado apresentam baixa Atividade a intercalação desses fármacos como o DNA pode ser vista nessa figura Olha a doxorrubicina está representada como scared vanderwalt destacadas em rosa O que impede a ação normal de uma enzima chamada top isomerase dois que é crucial para o processo de replicação e mitose como veremos a seguir a todos homenagem 2 a 1 em cima de mamíferos

crucial para replicação e ficar de DNA essa enzima se liga a parte do DNA onde duas regiões dupla eles estão próximos como representado em um Então é isso uma se liga a uma dessas duplas hélices do DNA a fazer representado em vermelho como demonstrado no estágio 2 em seguida no estágio 3 os resíduos de tirosina da Top Summer Ásia são utilizadas para cortar as duas fitas do DNA acontece então o ataque nucleofílico da hidroxila fenólica da tirosina ao grupo fosfato da caderno riot diz que resulta em uma ligação covalente temporária entre enzima EA extremidade cinco

linha resultante de cada fita estabilizando assim o DNA nos estágios 45 as fitas agora são puxadas em direções Opostas para formar uma lacuna através do qual DNA Impacto representado em verde pode passar por fim a enzima então une novamente as fitas e parte a intercalação da doxorrubicina está beleza o complexo DNA enzima formada no Estágio 4 e paralisa o processo a gente como a doxorrubicina são referidos como envenenadores da falta de homenagem 2 em vez de inibidores pois não impede o funcionamento e lá em cima um segundo mecanismo pelo qual a doxorrubicina pode ser prejudicial

o DNA envolve a proporção hidroxilona que pode que ela Ferro para formar o complexo doxorrubicina DNA e ferro espécies reativas de oxigênio Então são geradas levando a quebra de fitas simples da cadeia de DNA esse mecanismo é considerado menos importante do que interação contatos homenagem dois mas tem sido implicado na cardiotoxicidade da doxorrubicina no terceiro mecanismo proposto envolve a doxorrubicina intercalada que mídias helicases que decompõe o DNA e fitas simples além dos antibióticos existem fármacos que são análogos sintéticos simplificados das entrasse climas como é o caso da mitoxantrona na qual o anel tetracíclico foi limitado

ao sistema triciclo e coplanar necessário para intercalação como representado em azul existem ainda duas cadeias laterais idênticas representada O que torna o molécula simétrica e mais fácil de sintetizar Além disso anel açúcar em verde existente na estrutura das antraciclinas está ausente porque é considerada responsável pelos efeitos adversos cardiotóxicos no entanto o substituinte ali no está carinha amarelo que está novamente presente no açúcar ainda é encontrado na cadeia lateral uma vez que é importante para a atividade agora veremos alguns fármacos que atuou por envenenamento da toca isomerase dois mais que não se intercalam com a estrutura

do DNA os principais fármacos são o etoposídeo e o teniposídeo que pertencem a um grupo de compostos chamados podem vê-lo toxinas e são derivados semi-sintéticos dapoxetina que tem ocorrência natural sendo isolada de raízes de plantas do gênero podófilo e o teniposídeo mais prontamente absorvido pelas células do que o etoposídeo e tem uma hora efeito citotóxico acredita-se que isso seja porque o teniposídeo é menos Popular devido à presença de uma Nelson fênico no lugar da Medicina presente no topo Giggio representada em azul e com isso pode atravessar as membranas celulares com mais facilidade o etoposídeo e

sofre de baixa solubilidade em água mas isso pode ser melhorado usando pro-farmaco de ésteres de fosfato oito pose de 80 presídios são potência agente anticâncer que estabilizam o intermediário covalente formado entre o DNA topoisomerase dois e também acredita-se que produzam a quebra da fita pela produção de radicais livres originados pela oxidação do grupo 4 linhas renoli EA produção de radical e Vicente nona essa hipótese pode ser suportado ainda pelo fato de que as estruturas quatro linhas detox estão inativas os medicamentos demoram seletividade para células cancerosas apesar do fato de que a top do Brasil de

hoje e está presente tanto em células cancerígenas contém células normais acredita-se que esse seja resultado de níveis elevados de enzimas ou atividade enzimática nas células cancerosas podemos observar como acontece o mecanismo de ação molecular essa classe por meio da representação que mostra a inserção de duas moléculas de topodidio em amarelo em dois locais onde as fitas de DNA foram privadas pela própria isomerase dois nessa figura é possível observar a grande distância 8.33 anos Elas abrem Verde existente entre o fosfato cindível ligado a tirosina 821 e o grupo 3 linha hidroxila o que inviabiliza a regeneração

da vida privada é possível observar também que o etoposídeo estabiliza o complexo por meio de uma rede de ligações de hidrogênio entre os oxigênio e do anel benzênico destacados em verde com resíduos de aminoácido Colombo ensina 478 aspartato 479 é bem como com DNA cadeia apresentada em azul Além disso o anel glicosidico também interage por ligação de hidrogênio com contamina 788 e metionina 782 bem como com as bases DNA como destacado em rosa outros fármacos que podem atuar diretamente sobre o DNA são os agentes alquilantes que são compostos altamente eletrofílicos que reagem quando próximos para

formar ligações covalentes forte e esse em vários núcleos de presente nas bases de ácido nucleico DNA que podem reagir com eletrófilos em particular o nitrogênio sete da Nina a base guanina geralmente existe como tal número certo permitindo que ela parei como citosina em azul no entanto quando alquilada por algum falo como representar em rosa a guanina prefere o tal tonner doll e é mais provável que parei com timina em vermelho esse erro decodificação leva em última análise a uma alteração na sequência de aminoácidos de proteínas em última análise a uma alteração na sequência de aminoácidos

das proteínas que por sua vez pode levar à ruptura da estrutura e perda de função da proteína falam com dois grupos alplant podem reagente diferentes de modos formando ligações cruzadas com DNA por exemplo quando os grupos eletrofílicos do Faro reage com bases nitrogenadas na mesma fita que compõem a hélice do DNA essa ligação é denominada entre a fita caso a gente vai ser o físicas reajam com bases presentes efeitos diferentes na mesma dupla hélice essa ligação é denominada Inter fita uma outra possibilidade é quando as porções eram proferidas se ligam as duas fitas sendo que

cada uma está em uma dupla hélice diferente caracterizando uma ligação cruzada Inter eles todos esses modos vão impedir de alguma maneira a atuação de enzimas necessárias para a replicação ou transcrição do DNA e infelizmente os agentes alquilantes também podem alterar grupos nucleofilicos em proteínas O que significa que eles têm baixo ser utilidade Além disso deve-se observar que esses fármacos podem ser muita gênicos e carcinogênicos por si mesmos isso resulta dos danos que eles causam no DNA das células normais e saudáveis no entanto de medicamentos alquilantes têm sido úteis no tratamento do Câncer pois as células

tumorais frequentemente se dividem mais rapidamente do que as células normais e portanto a interrupção da função do DNA afeta essas células de forma mais drástica do que as células normais vejamos então alguns exemplos a seguir a primeira classe de Agentes alquilantes descoberta foram as mostradas nitrogenadas que receberam esse nome porque estão relacionados aos gases mostarda que contém enxofre que foram utilizados como armas químicas durante a Primeira Guerra Mundial o gás mostarda tem ação visitante poderá e isso é forma na pele vesículas ou bolhas com muita gravidade Além disso devido às suas propriedades alquilantes também é

mutagênico carcinogênico e provocam mielossupressão grave e1942 for Medina foi o primeiro agente alquilante a ser utilizado medicinalmente trata-se de um derivado de uma estrada nitrogênio ou seja onde o enxofre Central representada em vermelho na estrutura do gás mostrada foi substituído por um átomo de nitrogênio em azul na molécula da corrente na trata-se de um farmaco extremamente tóxico que deve ser administrado por via intravenosa ou utilização tópica e pode ser empregado no tratamento de diferentes tipos de linfoma devido à sua alta toxidade vários análogos da forma e Tina foram projetados para melhorar a seletividade e reduzir

os efeitos adversos dando origem à classe das mostradas nitrogenada a estrutura geral apresenta o átomo de nitrogênio Central ligada é diferente substituintes representados em rosa que podem ser de características aromáticas e ter o Matias fosforados dentre outras com relação ao mecanismo molecular desse classe pode-se observar na estrutura das mostradas que o átomo de hidrogênio Central é capaz de deslocar o erro cloreto por meio de uma substituição nucleofílica bimolecular intramolecular para formar um intermediário aziridínio altamente eletrofílico Esse é um exemplo de participação de grupo vizinho também chamado de assistência química foi uma dirigindo então sofre um

ataque nucleofílico de uma base no DNA normalmente guanina que representada ou adenina promovendo assim a abertura do anel de três membros e gerando o intermediário aqui lado e como processo pode ser repetido dessa vez por um ataque nucleofílico ao carbono ligado ao cloro como representado em azul a ligação cruzada entre diferentes fitas ocorrerá além disso a mão na operação de unidade de guanina de DNA também é possível caso segundo a letra de alquila reaja com água no entanto a ligação cruzada é a principal forma pela qual esses fármacos inibem a replicação e agem como agentes

antitumorais a Correntina é altamente reativa e pode reagir com água com sangue e tecidos o que reflete na soma de toxicidade além disso ela é muito reativa para sobreviver a uma administração por via oral consequentemente deve ser administrada por via intravenosa portanto para diminuir os efeitos adversos é preciso diminuir a atividade do agente alquilante uma estratégia interessante acrescentar ao anel aromático planar no lugar da mochila como os representados em verde na estruturas numa o Edu clorambucil isso diminui a reatividade pois o par de elétrons livres do hidrogénio interage com sistema Sap do anel e ficar

menos disponível para deslocar o cloro assim o intermediário azedinho é formado menos rapidamente e apenas nucleófilos forte como a guanina ele é um regime com ele o agente alquilante Mel Falando tem a vantagem adicional de ter uma porção que imita o aminoácido fenilalanina como resultado é mais provável que o fármaco seja reconhecido como um aminoácido e seja introduzido nas células pelas proteínas de transporte o aumento da estabilidade também significa que o medicamento pode ser administrado por via oral a fenilalanina é um precursor viu sintético da melanina esperava-se que isso ajudasse a direcionar Fala logo para

melhor nome espontâneos Infelizmente esse direcionamento não foi particularmente significativo Oi boa tarde é semelhante tem sido anexar um bloco de construção de ácido nucleico ao grupo alquilante por exemplo a mostrado uracila contém a base uracila ligada ao mito a gente Central e mostra uma certa seletividade para as células tumorais em relação as células normais ou mais células tumorais geralmente dividem mais rapidamente do que as células normais a síntese de ácido nucleico é mais rápida importante as células tumorais precisão demais blocos de construção de ácido nucleico Infelizmente essa abordagem também não atingiu os altos níveis de

seletividade desejados para a erradicação eficaz de todas as células tumorais relevante assim que eu for chamada elas agentes alquilantes mais utilizados na terapêutica ela pode ser administrada por via oral uma vez que é um pro fármaco não tóxico que é convertida em sua forma ativa no fígado pelas enzimas do citocromo p450 que oxidam o anel na posição adjacente ao nitrogênio esse anel oxidado então o hidrolisado não esmate camente liberando uma molécula de a creolina e gerando agente citotóxico alquilante ativo a nucleofilicidade de nitrogênio controlada quando ele faz parte do Círculo Entretanto acroleína é tóxico auge

onde pode alquilar resíduos de cisteína das proteínas outros agentes alquilantes são os complexos de platina que na verdade são agentes de metalom antes a Cisplatina substância Líder essa classe é um dos agentes Morais empregados com maior frequência na terapêutica em nosso organismo os grupos de cloretos São substituídos por água então os derivados hidratados se liga fortemente a regiões do DNA que contém meninas inibindo assim a transcrição assistir Latina pode formar então uma ligação cruzada entre a fita como circulado em azul por exemplo a internação e pra fita aqui representada fica ainda mais claro nessa outra

imagem O que é possível observar a interação da Cisplatina com os duas bananas LG sente 6 e 7 que estão pareados com e citocinas correspondente se 19 ecr-18 existem alguns derivados da Cisplatina que são importantes como por exemplo a carboplatina que apresenta em sua molécula o grupo de carboxilato que a torna mais estável do que assiste Latina a sua ligação com proteínas plasmáticas é menos e reversível do que assiste Latina e a sua excreção também é mais rápida uma alternativa útil para assistir Latina uma vez que apresenta menor toxicidade gastrintestinal e renal a outra nada

o importante é a oxaliplatina que é útil em casa e tomou de resistentes aos outros dois carros felicidade a falta de resistência cruzada é devido à presença do anel de a menos ciclo-hexano que é ruim para solubilidade em água o que pode ser melhorado pela introdução de um gigante Oxalato como eu pe saído outra classe de agente alquilante importante são as nitroso ideias dentro de nitroso áreas utilizadas clinicamente estão a carmustina e a longos Tina esses agentes antineoplásicos são altamente lipossolúveis portanto ultrapassa a barreira hematoencefálica torná-los úteis no tratamento de tumores cerebrais são agentes at

Morais que sofrem decomposição espontânea gerando derivados alquilantes como representar em azul e cabo amarelante como representado em vermelho o isocianato orgânico gerado representado em vermelho Bom vamos lá resíduos de lisina em proteínas o que pode inativar enzimas de reparo do DNA Além disso sal de diazônio formado representada em azul é altamente eletrofílico e reage com o DNA promovendo a alteração o mecanismo de ação molecular das Letras ureia começa então com a formação do sal de diazônio tomada a partir da decomposição da retrovisor é correspondente esse sal de diazônio representado em vermelho reage com uma guanina

representada em azul presente uma fita de DNA por meio de uma substituição nucleofílica bimolecular uma vez que nitrogênio molecular é um bom grupo de saída gerando o intermediário correspondente esse intermediário sofre uma substituição nucleofílica bimolecular entra molecular somando o intermediário específico de cinco membros esse segundo intermediário bastante eletrofílico reagir por é como uma citosina representado em rosa presente na outra fita da dupla-hélice dando origem ao intermediário Joke lado por fim esse intermediário de outro lado sofre uma reação de hidratação com eliminação de uma molécula de amônia gerando a ligação cruzada interfitas como representadas no círculo

pontilhado e vermelho é bem pessoal na aula de hoje nós estudamos algumas classes de Agentes antitumorais que atuam sobre o DNA que um alvo importante pois as células cancerosas perdendo seus mecanismos de controle estão se dividindo descontroladamente os agentes intercalantes possuem sistemas planares que permitem a sua intercalação por entre os pares de base que compõem a estrutura do DNA deformando-a e assim impedindo a ação de enzimas importantes para transcrição e aplicação já os agentes não intercalantes podem atuar com envenenadores da enzima topoisomerase dois que é essencial para o processo de replicação do DNA esses fármacos

estabilizam complexo DNA enzima formado após a clivagem da dupla hélice e pedindo com que o processo continue já os agentes alquilantes são espécies altamente eletrofílicas que reagem com as bases nucleofílicas do DNA por meio de ligações cruzadas que podem ser entrar os interesses ou interesses prejudicando assim o processo de replicação do DNA tem pessoal por enquanto é isso espero que vocês tenham gostado e até mais