Impronta genómica

buen día a todos y todas bueno los casos clínicos que analizaremos el día de hoy estudiaremos mecanismos de expresión de los genes que integran nuestro genoma veremos que el fenotipo no sólo depende de la secuencia de ADN de un gen sino también del grado de expresión de esos genes expresión que está regulado por otros genes este comportamiento de expresión diferencial genética entra en el campo denominado epigenética o sea ustedes verán Es sobre los genes un mecanismo particular de la epigenética que veremos hoy se denomina impronta genómica y los casos clínicos que derivan de esta impronta

son prader Willis y Ángel vamos a estudiar entonces Nuestro objetivo de la clase de hoy es el concepto de epigenética que es la expresión diferencial por inhibición de genes en distintos tejidos definir un printing impronta genómica que es una marca parental de la procedencia de los genes y enfermedades humanas y síndromes relacionados con la alteraciones en los losis sujeto a la impronta los casos que vamos a ver se llaman síndrome de Willy y Ángel bueno para entender el concepto de la epigenética la pregunta que debemos hacernos es la siguiente como los muchos diferentes tipos celulares

que constituyen nuestro cuerpo pueden mantener patrones genéticos muy diferentes en su expresión cuando comparten el mismo genoma en la actualidad reconocemos que este tipo de proceso epigenómico se logra mediante marcaciones moleculares detectables es decir que existe un control molecular dichas marcas modifican la presión genética mediante la inhibición de la transcripción de esos genes estas embarcaciones son estables en el tiempo pueden perdurar generaciones pero hay que tener en cuenta que son modificables este actual término consiste en describir cambios heredables en la estructura molecular y la organización del ADN pero importante entender que no involucran en cambios

en la secuencia del ADN es decir son procesos muy alejados de las mutaciones Entonces cómo se inactivan los genes se han encontrado más de 20 mecanismos epigenéticos entre ellos vamos a mostrar las más importantes uno es la metilación del ADN por ventilación de la citocina que está seguida por guanina que son las cpg otra es la modificación postradoccional de la de lacitona que no permiten la apertura de las células de ADN durante la transcripción otro mecanismo es el silenciamiento génico mediante ARN no codificante nosotros lo hemos visto como ejemplo cuando se desactivan el cromosoma X

extranumerario vemos entonces un caso particular de la epigenética es la impronta genómica en este caso la marcación molecular de los genes nos brinda información sobre la procedencia parental de esos genes y esta procedencia parental también Define una expresión diferencial de esos genes según sexo hay que tener en cuenta este que en este proceso de impronta existe toda una maquinaria nuclear que se especializa en mantener estas marcaciones pero también o sea las marcaciones en el tiempo pero también hay que tener en cuenta que esta maquinaria también tiene la capacidad de modificar esas marcaciones habíamos dicho que

estas marcación epigenética lleva modificar se puede modificar y en el caso de la impronta esta marcación molecular se cambia a nivel de la gametogénesis si nosotros nos fijamos este en este cuadro podemos ver que por el lado masculino lo vamos a ver por este lado por el lado hemos podido Yo tengo una gameta con la impronta masculina que es la de color celeste Y tenemos la otra gaveta con un cromosoma con la impronta materna por supuesto estos cromosomas son homólogos no en un momento de la fecundación este se encuentran los homólogos uno improntado en forma

masculina y otro importado en forma femenina o paterna o materna la cigota a través de este sus múltiples este divisiones que van conformando nuestro cuerpo Van manteniendo esa situación de homólogos uno improntado paterno y otro encontrado materno el materno los genes que están con impronta materna en el hombre no se expresa esto están marcados solamente se expresan los alelos que están en el cromosoma paterno Entonces esto genera una situación que está descrito más abajo que los genes importados son funcionalmente haploides es como si estuvieran solo Ahora fijémonos qué pasa durante la gametogénesis los cromosomas que

estaban con la impronta materna cambian hacia la impronta paterna lo mismo pasa por el lado de femenino que también hay una impronta final que todas las gametas tienen en pronta materna derivados de este concepto de impronta que es natural o sea la impronta en sí mismo No es la que genera el cuadro clínico sino que son situaciones particulares que ocurren en los mismos locus de los genes improntados existen muchos tipos este de enfermedades que ocurren a partir de esta información y aquí nosotros vamos a ver ahora es el síndrome de prader-wily y el síndrome de

ángelman ahora una cosa interesante es que se ha visto últimamente que muchas neoplasias O sea la generación de células tumorales se debe a una pérdida en la impronta O sea se debe a una hipometilación de genes sobre todo de los oncogenes aquellos que se están mutados este pueden producir células tumorales vamos a ver entonces nuestro primer caso clínico que se llama prader win veamos primero la etiología genética de la patología de praderwin Existen varios casos vamos a analizar los cuatro que están en pantalla vamos a dejar Primero este la dirección de novo este que será

en el 70% de los casos el tema de praderwily es este son genes improntados que están en el brazo largo del cromosoma 15 Entonces vamos a ver el primer caso que lo vamos a indicar Qué es este una de eso acuérdense que una de elección de nuevo se da es la línea germinativa bien en este caso la persona hereda una un varón en este caso de hereda una elección en el brazo largo del cromosoma paterno que usted ven ahí indicados por la flecha negra entonces acordémonos que en el valor solamente se expresan los genes que

están en el 15 paterno si están direccionados no existen normalmente en la gran mayoría donde no existe la impronta el sistema recurre a los alelos que están en el cromosoma materno pero en este caso los alelos que están en el cromosoma materno están improntados no se expresa resultado final la persona esta no tiene genes de esa zona y esto genera la patología en otro caso que se llama disomía uniparental que está acá es cuando las gotas gota este recibe los dos quince materno y el varón ningún gel materno se expresa por lo tanto esta persona

no tiene genes disponibles en otro caso importante que es la alteración es el siguiente habíamos dicho que el imprime se cambiaban en la línea germinal existe toda una maquinaria enzimática que va cambiando esa impronta si esa maquinaria este falla por alguna mutación evidentemente no se van a poder cambiar el imprim de materno a paterno Entonces por más que se reciban el cromosoma paterno va a seguir teniendo la impronta materna qué es lo que ustedes están viendo en este recuadro por lo tanto el valor no va a tener este genes disponibles bien una cosa interesante es

que si esta mutación este perdura o sea en la en la maquinaria enzimática este perdura esta mutación se va heredando independientemente que sean varones o sean mujeres los que reciban esta mutación y el otro caso que sea es mucha menor proporción es cuando hay reordenamientos este cromosómicos ya sean tres locaciones inversiones duplicaciones todo eso que nosotros habíamos habido en las cromosomas de tipo estructural bien entonces fíjense vuelvo a repetir de elección de lomo el fragmento paterno no existe entonces hay ausencia total de genes porque el materno están improntados hagamos la extensión del cromosoma todos estos

genes que están acá tienen que ver con la patología de prader While Son son varios por lo tanto por eso también este el cuadro clínico son de muy variada este expresión Entonces tenemos acá los genes la expresión paterna fíjense que son todos positivos No es cierto se expresan todo este segmento se expresan los genes que son este de expresión paterna y los que son de expresión materna como ven no se expresa y atención una cosa interesante que los genes que tienen que ver con el síndrome de ángelman Está al lado es una continuidad en la

estructura del cromosoma veamos por qué sucede la disomía uniparental materna dejemos que la cigota genera una situación de trisomía recibe de la la meta femenina los dos maternos por una mala disyunción en la meiosis el espermatozoide viene normal se produce la cigota pero también por una disyunción anormal aparece una célula con los dos quince maternos o sea una disomía uniparental y el otro que es una trisomía no es viable por lo tanto el individuo tiene todo las células con una disomía uniparental El otro es la alteración del que es un error en el cambio que

habíamos dicho de la impronta a nivel germinativo por lo tanto este la cigota va a tener el equis paterno con esos alelos que no se le ha podido cambiar la impronta por lo tanto no están disponibles bien veamos la clínica ahora de Padre Willy ustedes fíjense este en la fotografía del chico es un chico este digamos obeso con tendencia a la obesidad vamos a ver que son las características tiene el pelo rubio cierto y también tiene los ojos claros vamos a ver que esas son las características una de las características fundamentales que tiene este síndrome

bien lo que hay que acordarse de Willy es la obesidad y también el hipogonadismo esto se empieza a desarrollar esta obesidad y este equipo voladismo en la época la pubertad o en la prepubertad Existen tres momentos importantes que desarrolla diferentes fenotipos o diferentes cuadros clínicos en el periodo fetal tenemos este problemas con la alimentación como lo podemos ver acá este tiene hipotonía este tiene una hipoplasia genital y puede presentar criptorquidia ahora para el lactante por tener problema de alimentación evidentemente tiene falta de medro un retraso en el desarrollo habíamos visto en la fotografía anterior que

tiene el pelo claro y tiene los ojos azules vamos a ver lo que sale en la época escolar o sea prepubertal empiezan a desarrollar un apetito voraz una hiperfagia esta hiperfagia Va a derivar en la obesidad que presentan estos chicos hay que asociarlo con obesidad por hiperfagia entonces también otras cosas que presentan talla corta este caries por esa Este apetito forás este también puede presentar este estrabismo que nosotros lo vemos en las fotos anteriores Y por supuesto un desarrollo sexual secundario o incompleto debido al hipogonal tratamiento para este esta persona los otros podemos tratarlos con

hormonas de crecimiento nosotros podemos tratarlo para este resolver el tema de la cripto orquídea con hormonas la hormona rúbrica colónica humana también para desarrollar digamos este el testículo y también sus caracteres sexuales secundarios la testosterona y en el caso este de el padre Willy en mujeres si lo pueden este resolver con estrógenos bien Por supuesto hay un tratamiento también este psicológico por problemas conductuales y cognitivos en estas personas bueno en cuanto a patrones hereditario evidentemente como están implicados muchos genes en ese segmento cromosómico del brazo largo cromosoma 15 evidente no tiene un patrón definido o

sea mendeliano bien veamos el otro síndrome es de ángelman que también tiene que ver con la impronta pero por el lado este femenino la etiología cambia en ciertas proporciones evidentemente la dirección en el brazo largo cromosoma 15 materno en este caso tiene una frecuencia en la prevalencia de un 70 por ciento la este disomía uniparental paterna O sea que las chicas tenga los dos homólogos paternos se da en el dos tres por ciento de los casos también hay defectos en el cambio de la impronta pero acá vamos a ver una cosa interesante que en el

segmento que afecta Perdón Ángel mal existe un gen que se llama v-3a que sufre una mutación vamos a ver qué en qué participa la proteína codificada por este gen bien una cosa interesante también que aparecen este en un 10 o un 15% de los casos de Ángel mal con estudios clínicos normales O sea que la situación procede de otros Campos genéticos acá vemos las causas genéticas vemos el caso normal que lo tenemos en el extremo izquierdo acá tenemos la de elección en el homólogo materno este tenemos la disomía uniparental paterna también el defecto en la

impronta esto ya lo habíamos visto en este willing y una mutación en este ejemplo en el V e3a que está en ese sector acá lo podemos ver todo este segmento que está acá de acá Acá está implicado digamos en la patología de Ángel qué proteína este codifica este ejemplo en biología habíamos dicho que este muchas proteínas citoplasmáticas tienen que ir a ser este degradada se tiene que degradar y existe una maquinaria proteínica muy particular que se llaman los propiosmas que se dedican a degradar proteínas en grandes cantidades pero esas proteínas que van a ser degradadas

tienen que ser marcadas por una molécula que se llama ubiquitina bien lo que va a pasar acá es que la proteína que tiene que ubiquitizar a la proteína hacer degradada está mutada por lo tanto este esa proteína se va a empezar a acumular en la célula porque no va a poder ser degradada y esa es la fuente de la patología de Ángel Cuáles son los rasgos clínicos que presenta esta persona primer lugar importante alteración en el movimiento o equilibrio produce ataxia acá un comportamiento muy particular de que tiene la cara siempre sonriente con una personalidad

bastante afable tienen una conducta hiperactiva problemas en el habla pueden presentar microcefalia pueden presentar una lengua protuberante sacan la lengua en el momento de tragar problemas en la alimentación boca ancha y babeo frecuente también pueden presentar estrabismo y también conductas anormales en la alimentación y también se pueden presentar obesidad veamos la fotografía del rostro como ustedes pueden ver siempre esa sonrisa También acá se pueden presentar en la mayoría de los casos mujeres pero también en hombres acordémonos en el defecto de la impronta que es heredable independiente de las mujeres y de los hombres y acá

está justamente el problema al caminar que es la ataxia fíjense la vegetación amplia la base es muy amplia tiene también un cierto este balanceo de brazos al caminar Estas son las figuras también son personas con el pelo rubio bien y acá terminamos Pero qué tiene que quedar claro de la clase del día de hoy la diferenciación de tejido surgen de la expresión diferencial de genes o sea existen distintos tipos celulares en nuestro organismo debido a una expresión diferencial de los genes de nuestro genoma también estudiamos la forma de inhibición de esos genes que son de

formas moleculares y hay que tener en cuenta lo siguiente el síndrome no se debe a este fenómeno de la impronta sino que a lo que pasa a genes que se ubican en el mismo locus o sea a los alelos eso es lo que tiene que quedar claro bien Eso es todo por la clase de hoy nos veremos en las próximas