Anticonvulsivantes 3

Olá pessoal! Bem-vindos de volta! Estamos falando então sobre fármacos anticonvulsivantes e agora  vamos ver a carbamazepina.

A carbamazepina foi inicialmente desenvolvida  para Doença bipolar em humanos e tornou-se com o tempo, um dos principais fármacos para  as crises tônico-clônicas generalizadas, focais a bilaterais, com o início  indeterminado ou somente focais. A carbamazepina ela tem uma ação  semelhante a fenitoína nos canais de cálcio, causando uma redução da  taxa de recuperação desses canais, impedindo que eles estejam então  recuperados e possam ser despolarizadas. Produz uma inibição diferencial das  descargas de alta frequência no foco epiléptico e adjacências e essa inibição  tem pouco efeito na função neuronal normal.

Não existe uma relação direta entre a dose  administrada e a sua concentração no plasma, então a farmacocinética da carbamazepina não permite que  se consiga prever a sua concentração no plasma a partir da dose administrada. 30% dela é excretada  na forma de epóxido, que é o seu metabólito ativo. Como efeitos adversos, a carbamazepina pode  apresentar sonolência, Vertigem, visão turva.

. . Pode haver um aumento na frequência das crises  caso ocorra uma superdosagem, anormalidades hepáticas ou pancreáticas, leucopenia que  geralmente pode ser leve mas transitório e que se resolveria com a interrupção do fármaco.

E interações: pode haver interações com fenobarbital, fenitoína valproato,  lamotrigina, tiagabina Topiramato, haloperidol. Todos esses podem causar interações  quando utilizados em conjunto com a carbamazepina. Um outro anticonvulsivante bastante  utilizado é o ácido valpróico, cuja indicação são convulsões generalizadas  e focais ou ainda também crises de ausência.

O mecanismo de ação do ácido valpróico se dá  devido a uma interação com os canais de sódio e possível acúmulo de gaba. Esse possível acúmulo  de gaba sugere-se que seja devido a um estímulo na atividade da glutamato descarboxilase e uma  inibição da gaba transaminase que são as enzimas responsáveis pela síntese e pela degradação de  gaba respectivamente, ou seja o ácido valpróico atua não somente na interação com os canais de  sódio mas especialmente causando um acúmulo de gaba porque estimula a enzima responsável pela sua  síntese ou formação e inibe a enzima responsável pela sua degradação e, assim, mais gaba permanece  intacto para se ligar ao seu receptor gabaa . Como características farmacocinéticas, o  ácido valpróico é totalmente absorvido após administração oral, alcança a concentração  plasmática máxima em torno de 1 a 4 horas, porém pode haver uma variação e ocorrer várias  horas após caso o medicamento seja administrado em preparações especiais para absorção  entérica ou juntamente com as refeições, apresenta também um metabólito ativo cuja  meia-vida é de aproximadamente 15 horas.

O ácido valpróico pode comumente ser associado  ao fenobarbital, então quando o fenobarbital seria a primeira escolha, o ácido valpróico pode  ser o fármaco de escolha para essa Associação. E como efeitos adversos possíveis  temos a sedação e hepatopatia. O próximo Fármaco é o brometo de potássio.

O brometo de potássio foi bastante utilizado em humanos, porém acabou sendo abandonado  devido aos seus diversos efeitos colaterais. Já na veterinária ele foi introduzido para uso  em cães e não foram observados esses efeitos colaterais que são encontrados no homem, então  ele se mostrou um medicamento bastante eficaz, diminuindo a frequência das crises convulsivas  e até mesmo causando o controle total. E alguns autores, de forma mais específica,  recomendam que inclusive ele seja o medicamento inicial em cães de grande porte, enquanto  que na maioria das vezes ele apenas é utilizado para crises que refratárias a outros  medicamentos como o fenobarbital por exemplo.

O brometo de potássio atua mimetizando  a ação dos cloretos nos neurônios, alterando dessa forma a excitabilidade celular  e promovendo hiperpolarização dos neurônios, não promove indução enzimática como fenobarbital e não  possui devido a isso interações medicamentosas. A sua meia-vida é de em torno de 16 dias e a  eliminação total em 25 dias, na maioria das vezes através dos rins. Como um medicamento apresenta  uma meia-vida muito longa ele pode ser utilizado apenas uma vez ao dia e essa é a vantagem do seu  uso em relação a alguns outros anticonvulsivantes Uma observação aqui que dietas ricas em cloreto  podem promover a não reabsorção do brometo diminuindo dessa forma a sua concentração  hepática por que haveria uma competição, então a ação do brometo também mimetiza a ação  dos cloretos, então dietas ricas em cloretos podem acabar competindo com ele diminuindo  a sua reabsorção e assim a sua concentração plasmática.

Nesses casos é possível que haja  então a necessidade de um reajuste de doses, já que ele não é reabsorvido então ele  vai ser administrado em doses maiores. E as indicações como eu comentei: convulsões  generalizadas refratárias a outros medicamentos ou que desenvolveram alguma hepatopatia que  é um efeito bem comum devido uso dos mesmos. Os efeitos colaterais vistos com o brometo de  potássio são uma possível ataxia locomotora e principalmente com membros pélvicos, essa ataxia  pode desaparecer com a redução da dose, então é um efeito que é dose-dependente, raramente favorece  desenvolvimento de pancreatite ou algumas vezes hiperatividade, pode aparecer dermatite alérgica  em pacientes que tenham histórico de atopia, em alguns animais podem promover aumento dos  níveis séricos de potássio, especialmente quando ocasionados por algum distúrbio renal.

Nesses  animais deve-se então substituir o potássio do brometo de potássio por outro cátion como por  exemplo sódio e administrar brometo de sódio para que se evite então esse aumento dos níveis  séricos de potássio a níveis muito elevados. Em a gatos em torno de 35 a 42% dos  animais podem desenvolver pneumonia. Como precauções o brometo ele deve  ser administrado com o uso de luvas evitando assim o contato com a nossa pele já que  a probabilidade de causar lesões cutâneas é alta.

E o outro fármaco dos mais recentes também  que já vem sendo utilizado é a gabapentin. A gabapentina é um aminiácico sintético muito  semelhante ao gaba, porém com a diferença que ultrapassa a barreira hematoencefálica  rapidamente, apresenta também uma ação similar a carbamazepina e a fenitoína e  em cães sofre biotransformação hepática, sendo que em torno de 30% são transformadas em  n-metil gabapentina, mas não ocorre uma indução das enzimas do citocromo, das enzimas microssomais  hepáticas, então essa seria uma vantagem. A absorção intestinal da gabapentina depende do  seu sistema de transporte de aminoácidos, já que ela própria é um aminoácido, esse sistema mostra  uma propriedade de saturabilidade ou seja ele pode ser saturado e desta forma o aumento da dose  não indicaria um aumento da quantidade absorvida por que ela não conseguiria ser transportada  para dentro do intestino através da ação do transportador de aminoácidos que é saturado.

Sua meia-vida é de em torno de duas a quatro horas, a administração por isso deve ser muito  frequente para que se alcance o nível sérico ideal e é indicada para terapia complementar  em cães, Em gatos também já foi utilizada mas não há muitas informações a respeito da sua  eficácia e segurança quanto ao uso crônico. Efeitos colaterais: a sedação a  principal efeito da gabapentina. O próximo fármaco então é o Topiramato, que em  canais de sódio voltagem-dependentes, bloqueando dessa forma disparos repetitivos de maneira  similar a fenitoína, ativa também a corrente de potássio hiperpolarizada e limita a ativação  de receptores de glutamato do subtipo ampa.

Então o Topiramato atua por diversas frentes,  tanto em canais de sódio, quanto promovendo a hiperpolarização a partir de potássio, quanto  ainda impedindo a ativação de receptores de glutamato, que é um neurotransmissor excitatório. O Topiramato é rapidamente absorvida após administração oral sendo excretado inalterado  na urina. Em cães a meia-vida é bastante curta e é indicado também como uma  medicação adicional no controle no controle das crises parciais e generalizadas.

Como efeitos colaterais pode apresentar alguns transtornos gastrintestinais e irritabilidade  com o principais efeitos colaterais. O Levetiracetam é um dos fármacos mais recentes,  um modelo farmacológico diferente dos demais e ele atua através de uma proteína que eu falei  lá no início das nossas aulas a proteína SVA2. Foi demonstrado então um local de ligação  seletivo nesta proteína vesicular sináptica, que é responsável por regular a transmissão  sináptica mediada pelo Calcio e o levetiracetam' ele é ele se liga então, consegue encontrar  este local de ligação seletivo e regular esta transmissão sináptica que envolve o cálcio. 

Além disso ele também inibe canais de cálcio e a liberação das suas reservas intercelulares. Tem um mecanismo bastante diferente dos demais mas novo, mas a ligação a esta proteína  específica poderia afetar a excitabilidade neuronal justamente por modificar a liberação  do glutamato e do gaba, então causando no final um efeito que seria a semelhante  os demais, porém Através de outros meios. Éindicado no tratamento suplementar de cães  com epilepsia refratária a fenobarbital ou brometo de potássio ou ambos.

Os efeitos colaterais que já foram descritos são andar cambaleante, sialorréia,  redução do apetite, vômito e sedação. E por último a imepitoína é um  agonista parcial dos receptores gabaa, também atua induzindo um fraco bloqueio dos  canais de cálcio, o que pode contribuir para os seus efeitos clínicos, então além de ser  agonista gaba, bloquear canais de cálcio, com o seu uso não se observou alteração  significativa na atividade das enzimas hepáticas em cães, o que seria benéfico  já que com o fenobarbital muitas outras enzimas estão alteradas. O tratamento crônico não leva ao desenvolvimento de dependência ou tolerância  como os BDZ levam, por exemplo, ou barbitúricos, portanto a suspensão abrupta abrupta do tratamento  não vai resultar em um efeito grave como por exemplo convulsões e estados epilépticos,  que seria comum com clorazepato por exemplo.

É utilizada como uma medicação suplementar e como  efeitos colaterais pode apresentar sonolência, sedação, polifagia transitória, poliúria,  polidipsia e hiperatividade, mas de certa forma esses efeitos eles são menos intensos o que  quando comparados aos efeitos do fenobarbital. Uma curiosidade é que a Imepitoína foi  inicialmente desenvolvida para o tratamento da ansiedade além da epilepsia nos humanos, mas  devido à grande variabilidade farmacocinética individual que foi relacionada então não  se conseguia ao certo acertar a dose ela acabou sendo suspensa e seu uso permaneceu  aprovado apenas para cães, baseado em alguns outros trabalhos pré-clínicos nessa espécie e na  Europa, inclusive, ela foi aprovada em 2013 e hoje é considerada um tratamento de primeira  linha para epilepsia idiopática em cães. E embora não seja então classificada como  um benzodiazepínico ela apresenta ações semelhantes às do Diazepam e outros  BDZ mas ela não causa dependência, então já mostra que ela não tem a mesma estrutura  ou estrutura igual, mas apenas ação semelhante.

Bom, e quando é que a terapia  anticonvulsivante ela pode não funcionar? Existem vários fatores envolvidos, vários  fatores que podem contribuir para o fracasso da terapia anticonvulsivante e podem contribuir  para o descrédito dos anticonvulsivantes, mas inicialmente o que é necessário? verificar o tipo  de convulsão para dessa forma escolher o melhor medicamento; escolher o medicamento adequado; a  posologia e níveis séricos do medicamento devem ser os corretos; dose subclínicas por exemplo  não controlam as crises e ainda podem piorar e podem favorecer as convulsões, um exemplo  é o fenobarbital, que em doses baixas ele acaba inibindo os sistemas inibitórios e  aumentando o número de crises convulsivas, então ao invés de tratar ele vai acabar aumentando  as crises e aí o tutor ele pode acabar achando que o fenobarbital não funciona e na verdade  o que vai estar acontecendo é que a dose que vai estar presente ela é na verdade  subclínico, então por isso que devem ser monitorados os níveis séricos do medicamento.

Algumas doenças progressivas como neoplasia ou metabólicas, como por exemplo e hipoglicemia  podem atrapalhar bastante o tratamento, podem acabar causando convulsões relacionadas  a essas doenças e não à epilepsia. A associação com outros medicamentos já que se sabe  por exemplo que o fenobarbital aumenta a biotransformação da Digitoxina, da Dipirona  e que o contrário também o cloranfenicol pode aumentar as concentrações de fenobarbital, entao  pode estar havendo alguma interação medicamentosa; tolerância medicamentosa que  se desenvolve principalmente com o o fenobarbital ou a primidona que  são potência indutores enzimáticos,e então podem se auto induzir, aumentar a sua própria  biotransformação hepática e causar tolerância, então vai ser necessária uma dose maior para  que apresentem efeito ou ainda alguma doença sistêmica que apresente vômito ou diarreia,  o que vai ser responsável muitas vezes por alterar a absorção desse medicamentos e  diminuir a sua concentração plasmática. E ainda anfetaminas, tranquilizantes  fenotiazínicos, organofosforados, esse medicamentos também podem estimular crises  convulsivas em cães e gatos epilépticos, então esses medicamentos não devem ser administrados  juntamente com os anticonvulsivantes.

Ainda, a ivermectina por exemplo, pode  exacerbar as crises em alguns cães; A obesidade pode ser um fator, como  a maioria dos medicamentos promove polifagia nos animais é comum que haja  esse aumento gradativo do peso que poderia levar à diminuição da concentração  plasmática e nos tecidos também. Por isso os cães obesos, que têm uma  obesidade justamente induzida pelos medicamentos podem necessitar de um controle  alimentar rigoroso ou monitoramento dos níveis séricos dos anticonvulsivantes. Por hoje  é só pessoal, bons estudos e até mais!