Marcelo e a doença de Huntington - Podcast Segredos de Família | genomaUSP

Olá todo mundo, esta aqui é mais uma edição do  podcast Segredos de Família. O assunto aqui são as histórias sobre nossas famílias que podem ser reveladas pela análise de genes do nosso DNA. Meu nome é Mônica Teixeira e eu sou jornalista.

Comigo estão Regina Mingroni Netto, do Centro de Estudos do Genoma Humano e Células-tronco, sediado no instituto de Biociências da USP. - Oi Regina. - Olá, tudo bem Mônica?

- Tudo bem. . .

. e Rodrigo Mendes, professor de genética no ensino médio. - Oi Rodrigo.

- Oi Mônica, oi Regina. A história de hoje é uma história que nós também criamos mas que poderia perfeitamente acontecer. É a história do Marcelo, um rapaz de 26 anos  que estuda medicina, já está se especializando em neurocirurgia.

Tem um filho de dois anos, o Caio e um segundo que já está encaminhado. A mulher dele está grávida de seis meses. Marcelo acaba de receber a notícia de que o pai Jonas tem a doença de Huntington.

Ele está com 48 anos (o pai). E há alguns anos começou a apresentar problemas de coordenação motora e movimentos involuntários. No começo ele achou que não era nada, mas os problemas se intensificaram.

Marcelo percebeu os sinais no pai e levou-o para um especialista. Depois de um exame clínico e genético, veio o diagnóstico. Eu acho que a gente podia começar contando o que é a doença de Huntington.

Não é Regina? A doença de Huntington é uma doença hereditária, de herança autossômica dominante. E ela é uma doença de caráter neurológico, é uma doença progressiva.

Os primeiros sintomas, por exemplo nesse caso, aconteceram, por volta dos 40 anos de idade, movimentos involuntários, que depois vão ficando incontroláveis, problemas com coordenação motora. . .

Com o passar dos anos, o quadro pode evoluir para demência e a perda, por exemplo, de funções respiratórias. Então realmente é uma doença muito grave e que causa muito sofrimento às famílias. Rodrigo, deixa eu te perguntar.

A doença é genética e hereditária. O Marcelo pode ter herdado a doença ou não? E os filhos do Marcelo: o Caio que já tem 2 anos e a criança que está para nascer?

Mônica, a doença de Huntington tem um padrão (como a Regina falou), ela é autossômica dominante. O que significa isso? Que ela está em um par de cromossomos que não tem relação com a determinação do sexo.

Então tanto meninos como meninas podem  herdar essa característica do pai ou da mãe. E por ser dominante basta uma cópia da versão alterada desse gene para que a pessoa já tenha a doença. Então vamos pensar no pai do Marcelo tendo duas cópias, uma delas alterada - causadora da doença.

Ele tem cinquenta 50% de chance de ter mandado essa cópia alterada para o Marcelo. Então apesar do Marcelo atualmente não ter nenhum sintoma ele pode sim ter recebido essa cópia, ou seja ele pode vir a desenvolver essa doença. E mesmo antes de saber se  ele tem essa cópia ou não, o Caio, o filho dele e o bebê (que ainda está na gestação), também podem ter herdado  essa característica.

Então supondo que o Marcelo tenha recebido essa cópia alterada, ele pode ter sim mandado essa cópia alterada para os seus dois filhos. E Regina, em um caso como esse. .

. Você acha que essa família vai procurar o aconselhamento genético? A partir do momento que for feito  o diagnóstico clínico da doença de Huntington, o caso vai estar sob os cuidados de um serviço de genética.

O Marcelo vai tomar conhecimento dessa informação de que ele tem 50% de chance  de ter herdado a versão alteradado gene que causa a doença de Huntington. Também no serviço  de genética pode ser discutido com Marcelo e oferecido um teste genético molecular, que permitiria informar se ele herdou ou não a cópia do gene alterado. Se por acaso Marcelo herdou a cópia do gene que confere a doença de Huntington, é possível quando ele tiver por volta dos 40, 50 anos, ele venha a desenvolver também os sintomas da doença de Huntington.

Aqui tem uma questão interessante, que o Marcelo é bem jovem, né? Assim, é um homem adulto jovem  e poderia esperar mais. A doença de Huntington não tem cura, né?

Pode amenizar os problemas da doença,  mas não tem cura. Só que aqui entra uma questão interessante. Ele tem duas crianças.

Ele está para ser pai de uma segunda criança. E viver com essa dúvida pode ser algo muito perturbador. Será que eu tenho essa doença?

Será que eu passei essa doença para os meus filhos? Além disso, ele escolheu uma profissão em que um movimento descontrolado pode provocar um dano muito grave, né? Então os primeiros sintomas da doença, a gente não sabe muito bem.

. . Eu não sei se foi um movimento meu que  "Ah, me embananei aqui.

", deixei um negócio cair, fiz um movimento involuntário, ou é um sintoma mesmo da doença. E ele não pode vir a descobrir isso no meio  de uma cirurgia muito grave em outra pessoa. Então aqui ele tem um dilema bem grande para resolver, né?

Como paciente. . .

O que você sugeriria Regina, para um paciente que procurasse o serviço? Olha, a doença de Huntington juntamente com outras doenças principalmente de caráter neurológico e progressivas, são um exemplo de um dos dilemas  mais complicados relacionados aos testes genéticos e ao aconselhamento genético. Antes da gente ter testes moleculares bons e precisos, que identificavam a doença de Huntington, um jovem como Marcelo viveria a vida toda dele em um suspense, sabendo que ele teria 50% de chance  de desenvolver a doença.

No entanto, agora a gente tem testes moleculares eficazes, que poderiam ser  oferecidos ao Marcelo. E cabe a ele nesse momento decidir a respeito desse dilema. Ou ele não se testa e vão passando os anos, ele vai aguardando.

. . Talvez esperando se sintomas vão se manifestar ou não.

Ou ele desde já toma uma decisão, faz um teste com 26 anos, que pode dizer a ele que daqui a 20 anos ele vai desenvolver um quadro, uma doença muito grave que pode comprometer sua vida profissional, que vai comprometer sua vida familiar. Então existem muitos prós e contras em relação  a fazer esse teste molecular em uma pessoa com a idade do Marcelo. Eu tenho uma dúvida.

Porque quando, Regina, você fala isso: "Que talvez daqui há 20 anos ele venha a desenvolver uma doença. ", dá uma sensação de que a gente precisa descobrir com certeza o que vai acontecer com a gente em 20 anos. Se a gente fizer um exercício, fechar os olhos agora e voltar 20 anos no tempo, será que a gente sabia tudo que viria a acontecer com a gente?

Como a gente está hoje? Porque essa ideia de que "Olha, talvez eu venha a desenvolver uma doença daqui há 20 anos. " é atormentadora.

Mas será que a gente sabe tudo o que vai acontecer com a gente? Tudo que aconteceu com a gente nos últimos 20 anos? Então é um exercício interessante para a gente tirar um pouco essa ideia de que a gente sabe tudo o que aconteceria conosco, né?

Tem um um fator aqui que são os filhos. Eu poderia fazer um exame. Caso o Marcelo fizesse esse exame e descobrisse que herdou o alelo da doença, ainda existe a possibilidade, caso ele tenha herdado, dos filhos não herdarem a versão alterada do gene relacionado à doença.

A gente poderia fazer logo o teste tanto pré-natal quanto no Caio para resolver logo essa dúvida? É importante destacar que o Marcelo é um adulto de 26 anos, ao qual pode ser explicado todas  essas implicações a respeito do teste genético. No caso das crianças isso é muito complicado.

Você pegar uma criança de 3 anos, 6 anos, fazer um teste desse e esse teste der positivo, você tá estigmatizando uma criança muito cedo na sua existência. Acabou se chegando a um consenso entre geneticistas no mundo todo, que essas doenças progressivas e de manifestação na idade adulta, não devem ser testadas em crianças até que atinjam uma idade (a idade adulta) onde todos os prós e contras de fazer ou não o teste serão explicados a esse jovem adulto e aí esse jovem adulto muito esclarecido da situação vai decidir se ele quer ser testado ou não. Mas nunca uma decisão tomada pelos  seus pais contra sua própria vontade.

Então esse é um dos assuntos, do ponto de vista de ética de testes genéticos, que hoje em dia praticamente é um consenso. Não se testar crianças, mas somente adultos  que tenham sido devidamente esclarecidos sobre todas as implicações de fazer ou não fazer um teste genético dessa natureza. Essa é mais uma  dificuldade então pro Marcelo.

Na decisão dele de se faz o teste genético ou não. Porque se ele fizer e ficar sabendo que ele tem o gene, a possibilidade de ele transmitir o gene passa a existir. Então tanto o Caio quanto o bebê que vai nascer, podem ter a doença e ele a mulher vão ter que viver com essa impossibilidade de saber.

O que já é um problema, né? Saber dessa dúvida já causa um problema. Então a gente fica angustiado, né?

Falando "Ah eu poderia logo resolver isso e talvez ficar aliviado de um ou dos dois não terem herdado essa versão alterada. ", mas na impossibilidade de fazer esse exame com as crianças viver com essa dúvida também é uma tormenta, né? Porque se a criança cair, por mais que a gente saiba que não tem relação nenhuma com a doença, eles já vão desconfiar.

Vem o "fantasma da doença". E tendo um pai passando por toda essa  perda de autonomia que o paciente começa a ter, então eu consigo me alimentar tranquilamente,  me movimentar tranquilamente e passo a perder  a autonomia desses processos. Olhar a criança que vai adquirindo autonomia já vai angustiando a família, né?

Falando "Olha, logo mais ela vai perder tudo isso. " E tem também uma fantasia talvez, dos pais, em olharem os filhos e saberem que na velhice eles vão ser cuidados pelos filhos. E nesse caso eles começam a olhar as crianças como "Olha, também não vão poder cuidar de mim, eu vou dar muito trabalho para eles.

". Porque ele está passando por isso, né? Ele está vendo como o pai está perdendo a autonomia e o trabalho que ele vai ter em ajudar esse pai. 

É um dilema grande esse. Uma dor grande para toda a família, né? Agora Regina, vamos admitir  que o Marcelo vá fazer o teste.

O resultado do teste poderá dizer a ele com que idade ele vai ter, ele vai começar a ter os sintomas da doença? Não é tão precisa essa previsão. Existem algumas correlações entre o resultado do teste  e a idade mais provável de manifestação.

Mas isso não deve ser visto como uma bola de cristal dizendo assim: "Olha, a doença vai começar a manifestar quando você tiver 46 anos e meio. ". Não.

Não é bem assim. Existem padrões na família. Existem famílias  e indivíduos em que se manifesta mais cedo.

Existe nessa doença, infelizmente, um fenômeno chamado de antecipação, por meio do qual com o passar das gerações, os indivíduos costumam manifestar a doença cada vez mais cedo. Mas isso não permite fazer uma previsão com muita precisão sobre que idade o Marcelo  desenvolveria os sintomas. Qual é a característica dos genes dessa doença?

Como é que o defeito genético produz a doença, Regina? O gene relacionado à doença de Huntington codifica uma proteína que foi chamada de Huntingtina, justamente por causa do nome da doença. Ela foi descoberta em função dessa doença hereditária.

E a Huntingtina é uma proteína importante, principalmente no sistema nervoso. O que acontece nessa doença é que a sequência do DNA nas pessoas que tem o gene alterado é aumentada. A sequência nucleotídica do DNA é maior do que nas pessoas que não têm a doença.

E é justamente uma sequência repetida de nucleotídeos, de "letrinhas C A G" que acontece, repetida muitas vezes nas pessoas da população normal, mas que fica normalmente crescida ou expandida nas pessoas que tem a doença de Huntington. Então as pessoas com a doença de Huntington, que tem essa sequência de DNA expandida, produzem a proteína Huntingtina com muitos aminoácidos a mais do tipo glutamina. E então é uma proteína diferente.

Uma proteína mais comprida; com muito mais aminoácidos glutamina  do que a proteína normal. O resultado disso é que essa proteína tem um comportamento anormal, principalmente nos neurônios. Ela não é devidamente processada.

E ela começa a formar acúmulos de proteína dentro dos neurônios. Esses acúmulos, esses agregados de proteína nos neurônios, acabam também atraindo outras moléculas, outras proteínas. E aparentemente o resultado disso é a morte dos neurônios.

Daí então decorrem esses sintomas neurológicos, seguidos de perda de capacidades. Como por exemplo, uma perda cognitiva muito importante, perda de capacidade de deglutir e outros sintomas  que vão, progressivamente, surgindo nessa doença. Essa é uma doença então (como a Regina acabou de falar), dominante.

A gente acha que as doenças dominantes são muito mais frequentes que as recessivas. E isso é um erro, a gente imaginar que tem uma relação com frequência, a característica dominante ou recessiva. Essa doença é uma doença rara que a gente não vai ter uma grande frequência na população, assim como várias doenças recessivas.

O que vai determinar ser dominante ou recessiva é isso: o Marcelo herdou uma versão normal desse gene da mãe dele, que não foi suficiente para que ele fosse talvez normal. Se ele herdou uma versão do pai com essa expansão que a Regina conta, essa proteína alterada que vai ser produzida por esta versão herdada do pai, já é suficiente para causar a doença. Então a doença é dominante.

Porque bastou uma cópia alterada para já causar a doença. Diferente das recessivas, que eu precisava ter recebido a versão, tanto do meu pai quanto da minha mãe, as versões alteradas, para daí sim ter a doença. Né Regina?

Correto. Nessas doenças recessivas que a gente aborda nos outros podcasts, a doença, por exemplo hemofilia e a distrofia muscular de Duchenne, foi o resultado da falta de uma proteína funcional. A hemofilia decorreu da falta de fatores de coagulação.

A distrofia muscular decorreu da falta de uma distrofina no músculo. Aqui, a doença decorreu da produção de uma proteína anormal, que causou impacto no funcionamento das células e causou a doença. E isso não é um padrão para as características dominantes.

Nesse caso da doença de Huntington, produzir essa proteína anormal em uma única versão já é suficiente para causar a doença. Mas tem outras doenças dominantes que também são causadas pela falta da proteína normal. Na verdade o que vai definir se é dominante ou se é recessivo é uma questão muito específica.

Cada caso é um caso. Então vai depender do tipo de proteína, de qual é a sua função, do quanto a célula, o organismo, tolera a falta dessa proteína. O quanto o organismo tolera modificações, da quantidade de produção da proteína, ou se a proteína que está sendo produzida é completamente não funcional, ou se ela é uma proteína com comportamento anormal, que é o caso da Huntingtina na doença de Huntington.

Regina você mencionou que a doença está  relacionada com o número de repetições desses nucleotídeos C A G, né? Quem tem mais repetição é quem vai ter a doença. Mais repetição também quer dizer  mais gravidade da doença?

Este é um mecanismo de transmissão de doença muito peculiar. Chama a atenção dos geneticistas há algum tempo. Então, infelizmente, quando um indivíduo ultrapassa um certo número de cópias dessas sequências C A G, parece que essa sequência vai ficando instável.

E à medida que ele transmite essa sequência alterada para gerações seguintes, essas trincas C A G tendem a aumentar de número. À medida que o número de cópias de trinca C A G vai aumentando a cada geração da família, porque os indivíduos com sequência expandida tendem a passar para os seus descendentes sequências ainda mais longas,  o reflexo na família pode ser a antecipação da idade de manifestação da doença. Então é frequente que se observe nas genealogias com a doença de Huntington que a idade de manifestação dos primeiros sintomas vá ficando cada vez mais precoce com o passar das gerações.

E existem alguns casos extremos em que pessoas jovens já manifestam sintomas da doença. Mas de um modo geral, é uma doença em média  da quarta, quinta década de vida. A gente não sabe muito bem do ponto de vista molecular, por quê se manifesta principalmente na idade adulta.

Mas se supõem que com o passar do tempo, vá se acumulando cada vez mais uma quantidade maior de proteína Huntingtina anormal nos neurônios e esses neurônios vão sendo progressivamente destruídos com a evolução da doença. Tem alguma maneira de ao saber que a pessoa vai ter essa doença, de minimizar ou de atrasar, retardar os efeitos  do defeito genético? Não existe de fato um tratamento, o que existe é um manejo dos sintomas da doença quando eles aparecem.

Então, por exemplo, uma medicação neurológica pode atenuar os problemas motores, uma medicação psiquiátrica pode amenizar, se houver sintomas psiquiátricos. Mas de fato, não existe um tratamento que impeça a doença de  progredir ou que reverta a doença. Daí o dilema do Marcelo aos 26 anos.

Se a gente pudesse dizer para o Marcelo que se ele se testar, souber tem doença de Huntington, que ele vai tomar uma medicação, que ele vai fazer uma terapia gênica, alguma coisa que impeça a manifestação dos sintomas, não haveria dúvida para o Marcelo de que talvez valesse a pena fazer o exame genético que dissesse se ele herdou ou não o alelo alterado. E o avô do Marcelo? Nós não falamos dele, né?

Se a doença é hereditária, a família a essa altura já não  saberia de que ela está ali no DNA da família? Mônica, a gente não tem como saber do avô ou da avó porque como não é ligada ao sexo, poderia vir de qualquer um dos dois. E os dois morreram muito jovens, quando o pai do Marcelo ainda era um adolescente.

Então isso faz com que a gente  não tenha informação se eles tinham essa doença, ou se foi um evento também novo, né? Se esse limiar que a Regina fala dessas expansões, passou a acontecer com o pai do Marcelo ou se já vinha de gerações anteriores. Talvez eles tenham morrido jovens, antes de manifestar a doença.

Ou talvez tivesse um número de cópias baixo que a doença se manifestou tão mais tarde que as pessoas não se deram conta, né? Também tem que levar em conta, que muita coisa não se tinha diagnóstico até algumas décadas atrás. Como é uma doença neuro-degenerativa e vai progredindo, as pessoas também acham um pouco normal.

"Ah não, a pessoa tá ficando mais idosa, ela está perdendo o movimento e isso é um pouco da idade. . .

" E não diagnosticam, não pensam necessariamente nisso. Acabam tratando como uma doença, como algo da velhice mesmo. E é importante o diagnóstico nesse caso para a gente poder entender qual é a chance ali na família disso e tentar minimizar esses sintomas que a Regina falou, que na medida do possível, a gente consegue ajudar.

Os sintomas de Huntington destoam muito dos sintomas normais de neurodegeneração decorrente da idade. Isso que você tá falando, Rodrigo, é frequente para as doenças que você tem tremores e que você tem fraqueza. A gente contou que o Marcelo percebeu no pai os sinais da doença.

Que sinais são esses? A doença de Huntington foi chamada por muito tempo de Coreia de Huntington porque as características que chamam mais atenção no paciente com a doença são os movimentos chamados de coreicos. Então o que são esses movimentos? 

Eles são movimentos que não são repetitivos, eles são espontâneos, eles são involuntários, eles são bruscos. Eles são movimentos que não fazem sentido dentro do contexto que a pessoa está. E a pessoa não consegue controlá-los.

Então são esses os movimentos que chamam atenção para a possibilidade do diagnóstico da doença de Huntington. Mais uma pergunta. Vamo dizer (provisoriamente, nós não sabemos), mas vamos dizer que o Marcelo tem o gene, descobre que tem o gene.

Digamos também que ele ainda não teve filho nenhum. Ainda não tem nenhum filho. Haveria alguma forma de, na fertilização assistida por exemplo, saber se um feto alí carrega ou não a mutação?

Sim. Caso o Marcelo tenha de fato herdado o gene alterado e ele queira, por exemplo, ter mais filhos, seria sim viável que o casal se submetesse a um procedimento de fertilização assistida e os embriões assim fecundados fossem geneticamente testados para saber se herdaram alteração genética  que leva à doença de Huntington. Então poderia ser de fato feito uma seleção de embriões.

Marcelo e a sua mulher poderiam escolher conceber somente as crianças que não herdaram esse alelo mutado da doença de Huntington. Essa seleção é considerada ética? Olha, nos dias atuais existem consensos na prática médica que consideram essa seleção de embriões válida.

E diversos serviços se especializaram nessa testagem de embriões para poder oferecer esse tipo de teste para famílias com alto risco genético. Então entre profissionais de saúde, essa escolha  de embriões é considerada éticamente aceitável porque tem como objetivo evitar que se tenha uma criança com uma doença genética muito grave. Bom, chegou a hora da gente contar a verdade a respeito do Marcelo.

Rodrigo, Marcelo tem o gene  da doença de Huntington ou não? Ele não herdou, Mônica. Ele pode ficar tranquilo que as crianças vão poder crescer tranquilamente sem "o fantasma da doença".

Ele agora tem que se preocupar com a gestação do filho, do cuidado ao pai. Mas ele pode ficar tranquilo que ele não herdou essa versão do pai dele. É muito importante que nas sessões de aconselhamento genético se diga à família sobre as possibilidades de que outros membros da família  que se interessarem, possam comparecer a um serviço de genética para receber as devidas orientações. 

E, dados todos os esclarecimentos necessários, as pessoas que quiserem ou desejarem, eventualmente poderiam também ser geneticamente testadas para a doença de Huntington, se julgarem adequado. Por exemplo, os tios, os primos, as primas, as tias. Então todo mundo da família do Marcelo pode procurar o mesmo serviço, né?

A história deste podcast mostra que testes genéticos também podem trazer boas notícias para quem se submete a eles. Essa foi mais uma edição de Segredos de Família, o podcast do projeto de divulgação científica do Genoma USP. O podcast é coordenado por Eliana Dessen, com projeto audiovisual de Diana Zatz Mussi, edicao e mixagem de audio de Gil Fuser, layout e finalizacao de Daniel Cotrim.

Até a próxima edição.