NEUROFISIOLOGIA - BIOLOGIA DO ESTRESSE - PARTE I

[Música] Olá alunos do curso de especialização em neurociências da Unifesp o meu nome é Daniela ortolani eu sou professora de neurofisiologia e o tema da nossa aula de hoje será a Biologia do estresse os tópicos a serem abordados são conceito de stress e os principais mecanismos envolvidos com a resposta de estress Mas afinal né o O que é estess o que vem a ser stress para vocês né então se nós perguntarmos né Eh várias pessoas diriam coisas diferentes olha para mim O estés é o barulho né para mim O estés é o trânsito né nós

teríamos aí vários agentes né que estimulariam o indivíduo a desencadear respostas né boas ou não né e pros animais né O que seria estress pros animais Será que pra zebra né perder as listras seria um evento estressante né existe um livro chamado porque as zebras não TM úlceras que eu gosto sempre de comentar porque quando a gente fala né sobre estess a gente tem eh a gente sempre tem uma conotação ruim né porque nós associamos esses estressores né esses eventos estressantes com doenças né né então é doenças que estão relacionadas né a a esses agentes

mas nos animais né é o estress ele é bom muitas vezes né Por qu né se nós pensarmos né o animal lá na floresta na Savana né uma zebra que tem aí como o seu Predador um leão por exemplo né então quando ela avista o seu Predador ela vai desencadear uma resposta de estress que é a mesma que nós Eh que que o ser humano também desencadeia né então o eixo HP que nós vimos anteriormente é um eixo que também tá presente nos animais esse eixo esse eixo vai ser ativado e vai culminar com o

quê com a sobrevivência do animal né então no momento em que a zebra tá né pastando por exemplo né E ela Vista né um Predador ela vai ter esse eixo ativado que vai promover uma resposta de stress né de luta ou fuga né no caso a zebra vai fugir porque o Predador é um pouco eh é é perigoso para ela né E essa fuga né vem da ativação né desse sistema de stress não só o eixo hpa mas existe um sistema de stress que é ativado e que vai promover muitas vezes a sobrevivência dessa zebra

né então a a esse esse eixo né esse sistema ativado leva a sobrevivência dos animais leva a sobrevivência de Nós seres humanos né por isso que é um eixo que é conservado né a eh por nós e outra coisa importante é que né os animais quando sofrem esse esse tipo né de estress que vai no caso gerar a sua sobrevivência ele acontece naquele momento e depois ele ele finaliza esse eixo ele ele é eh não é ativado mais é desinibido né porque a zebra vai continuar com a sua vida né pacata como ela sempre teve

né e e eh esse sistema de stress ele vai ser ativado novamente quando necessário agora não é muito bem isso que acontece no ser humano né tá aí os problemas então relacionados ao estress o porque as zebras não TM úlceras e o ser humano desenvolve doenças relacionadas ao stress porque nós depois que o evento estressor passou a gente tem né Eh a tendência do que de memorizar isso e de sempre retomar né esse evento né E essas situações também são prejudiciais pro indivíduo e geram aí várias consequências né várias doenças relacionadas a esses eventos estressores

tá então isso que a gente vai estar comentando um pouco na aula de hoje então pra gente antes da gente eh falar sobre estress a gente tem que entender né o O que seria um normal né uma normalidade um indivíduo em uma homeostase Então a primeira referência ao termo homeostase foi feita por impedo tá lá 450 anos antes de antes de Cristo onde ele dizia que toda a matéria ela é uma mistura de elementos essenciais tá que existem juntos aí num equilíbrio né mantendo um estado de Equilíbrio harmonioso mais tarde né Hipócrates em 400 anos

antes de Cristo expandiu esse conceito aí pros seres vivos né associando esse estado de Equilíbrio harmonioso com o estado de desarmonia podendo desencadear Então as doenças eh out outro pesquisador né outro filósofo cloue Bernard em 1858 ele reconheceu que existe então uma estabilidade do Meio interno e que essa estabilidade é necessária para uma manutenção de um equilíbrio né equilíbrio esse que é dinâmico né Nós não não somos estáveis o tempo todo então pra gente permanecer né com parâmetros considerados estáveis vários ajustes vários mecanismos fisiológicos estão acontecendo para que a gente se mantenha nesse equilíbrio por

isso que a gente diz que é um equilíbrio dinâmico necessário necessário paraa manutenção da vida tá então o termo homeostase ele foi só definido introduzido em 1914 por Walter kenon e depois em 1936 né um pesquisador chamado haneli ele introduziu a teoria do stress que está relacionada diretamente né com uma perturbação dessa homeostase né Desse equilíbrio dinâmico interno definido anteriormente então pra gente poder eh eh mostrar alguns significados relacionados à palavra estress trouxe para vocês aí né então o a palavra estress né do grego né em grego significa estrangular né no latim ela significa apertar

pressionar porque a palavra estress ela ela ela ela tá muito relacionada aí com com a física né então por isso de apertar de estrangular Mas se a gente fizer aí uma uma pesquisa né básica sobre o termo estress a gente vai ver que é um dos temas de pesquisa que são mais citados na literatura biomédica tá então e uma busca que a gente fizer em bases de dados como por exemplo medline a gente vai ver que nós temos aí muitas eh referências a esse termo assim como no pubmed e também no Google tá o termo

stress ele é um termo de difícil definição né e frequentemente ele é utilizado de uma maneira mais vaga né e e muitas vezes as pessoas confundem o quê O Agente com o processo e com a resposta né então falando que tudo né se remete a estress sem distinguir aí né a as as etapas e os processos para que que acontecem né durante a ativação desse sistema então é um conceito que a gente fala que é multidimensional que vai incluir né emoção que vai incluir Alerta tá o stress ele também implica né em alterações de um

suposto equilíbrio dos sistemas orgânicos e parece ser um processo que leva as doenças né Que nós conhecemos que estão relacionadas aí ao stress coloco nesse slide aqui uma imagem mostrando para vocês esse fisiologista ele é Húngaro né o o Hans Hugo Bruno Celi né então ele foi o primeiro pesquisador a introduzir o termo stresse né então ele definiu o termo estress em 1936 pela primeira vez como sendo aí o estado de ameaça real ou potencial à homeostasia tá então coloco para vocês aí essas eh algumas definições dos termos definidos pela primeira vez eh por Celi

então o stress seria a reação do organismo frente a agentes estressores o estressor né seria qualquer perturbação real ou potencial do ambiente e nós temos ainda os mediadores do stress que nós vamos falar bastante na aula de hoje né são substâncias que serão liberadas durante essa resposta durante essa reação de stress e a respostas de stress que eu tô mencionando vai ser o resultado de uma ação combinada aí entre os mediadores que são liberados durante essa reação de stress e essa resposta ela vai sempre capacitar o organismo para se adaptar às alterações do meio ambiente

bom mas será que a resposta de stress ela é específica né então nós podemos dizer que a resposta de estress ela não é não é específica né Por que que ela não é específica como a gente pode observar nessa imagem a gente vê né que existem vários fatores que influenciam essa resposta de stress como quais fatores né a gente tem aí a duração né Desse estress o tipo de agente estressor o contexto né em que o indivíduo está inserido a idade né então se o indivíduo é uma criança é um jovem adulto ou até mesmo

idoso né o gênero então nós temos respostas diferentes quando a gente pensa em homens mulheres né e até mesmo a genética então esses são fatores né a gente vê que nós temos vários fatores que vão influenciar a resposta de stress mostrando pra gente que a resposta de estress ela ela é eh ela é específica dependendo né desses fatores Tá além disso né a gente vai ter aí a liberação de vários mediadores né do stress e que vão ser liberados e produzidos em função desses múltiplos fatores que eu disse então nós temos aí liberação de noradrenalina

de dopamina de serotonina do hormônio liberador de corticotrofina que é o CRH de uroc cortinas vasopresina orexina dinorfinas glic coides e alguns neuroestética ele definiu o stress em 2005 de uma outra forma né então ele diz que o stress é a resposta do organismo que vai est envolvendo vários sistemas orgânicos frente o quê frente às ameaças ou os desafios que ultrapassam ou que pareçam ultrapassar os mecanismos seletivos do indivíduo Então existe também uma definição operacional do termo stress então evine propõe o uso dessa definição operacional e ele diz né que o stress pode ser definido

como um conjunto multidimensional de fatores né que eh que possuem três principais componentes que vão interagir Então a gente tem o inut que é quando o estímulo ou melhor dizendo o estressor ele é percebido e avaliado pelo indivíduo a gente tem né um segundo componente desse sistema operacional o processamento dessa informação estressante e um terceiro momento nós temos o output que seria a resposta de stress então esses três componentes né com essa definição operacional vão interagir né em vias de feedback que se autorregulam para restaurar a homeostase do indivíduo por meio de adaptações fisiológicas e

adaptações comportamentais tá um outro pesquisador eh que tem alguns trabalhos relacionados com o stress é o Robert sapos tá um pesquisador da Universidade de Stanford na Califórnia num em um paper Ele trouxe aí as doenças Ele trouxe aqui eh falando um pouco que as doenças né relacionadas ao estress tem uma Via Direta com o estilo de vida que o indivíduo tem né então ele propõe que o estilo de vida possa trazer algumas doenças que estão relacionadas diretamente aí com o stress mas quando que o estess né ele pode ser deletério né estressores a gente tem

vários tipos de estressores né Em geral os estressores crônicos aqueles estressores que não favorecem a adaptação comportamental ou fisiológica e que em situações para as quais o indivíduo não vê saída e e e e se frustra frustra são aí os estressores que estão mais relacionados com as doenças né então não é a natureza em geral física do estímulo aversivo que induz a doença mas sim o grau de previsibilidade e de controlabilidade então ess ess esses dois quesitos né a literatura traz que isso sim pode ser deletério né pode ter aquela conotação de que o estess

está relacionado com as doenças e isso a gente pode observar em alguns papers né como a gente pode observar nessa nessa figura né que mostra que quando o estés ele é controlável né quando eu posso prever o agente estressor quando eu conheço o ambiente eu me sinto mais seguro né Diferente de quando o eu não tenho controle daquela situação ou quando eu não posso prever né O que vai acontecer Então nesse caso né O Agente eh Na verdade o agente estressor ele vai ser deletério ele vai ser prejudicial porque o indivíduo ele perde controle daquela

situação né quando ele não consegue eh prever ou controlar a a situação em que ele tá passando bom então falando um pouco né dos estressores que são esses agentes causais que levarão essa resposta de estress a gente tem aí vários estímulos que podem ser considerados estressores né e muitas vezes não são vistos como estressores né os estressores eles podem deixar de serem vistos quando eles são repetidos né então quando o indivíduo tem um agente estressor que se repete muitas vezes esse estressor ele deixa de ser percebido e ele não não causa doenças relacionadas a essa

resposta né então assim alterações fisiológicas e comportamentais desencadeadas por um estress que a gente chama de crônico e intermitente podem podem ser considerados podem ser consideradas como adaptação e não como patológicas tá na literatura a gente tem alguns experimentos que tratam muito bem eh com relação a essa previsibilidade ou não até mesmo nos animais então existem modelos de animais que a gente induz um estress crônico Brando previsível então o animal ele sabe né quando ele vai ser submetido ao estress Qual o o o tipo de stress né então ele tem aí uma previsibilidade desse agente

estressor e existem modelos de estress onde a gente tem um estress crônico Brando mas que ele é imprevisível e a literatura mostra né algumas eh alguns comportamentos algumas alterações nesses animais frente a esses dois tipos de estresses então no estress crônico Brando imprevisível que é o que eu falo aqui de ecbi a literatura mostra né que esses animais que são submetidos a esse stress eles aumentam a depressão né eles têm a produção da ansiedade eles têm comprometimento com a memória comprometimento com o aprendizado em geral né foram observadas alterações em regiões encefálicas como por exemplo

hipocampo amídala que é uma estrutura ativada durante as respostas de medo né esses animais também apresentaram uma diminuição na neurogênese hipocampal né que seria aí o um dos mecanismos envolvidos com essas alterações já no stress crônico Brando previsível as respostas e o comportamento é um pouco diferente né então pelo animal né ter essa capacidade de prever antecipadamente o evento estressor porque muitas vezes é um é um evento repetitivo né esses animais eles apresentaram diminuição da ansiedade uma melhora na memória e um aumento e crescimento né das sinapses principalmente na região hipocampal bom Mas quais seriam

Então os mecanismos que estão envolvidos com esse grande sistema que é o sistema de stress então eu mostro aqui para vocês que existe um sistema que nós chamamos de sistema central de stress tá esse sistema central de stress ele envolve a ativação de algumas áreas encefálicas como por exemplo Áreas corticais Áreas subcorticais e áreas localizadas no tronco encefálico essas áreas elas eh reconhecerão é claro esse evento estressor e produzirão algumas substâncias que desencadearão uma série de outras respostas Então quais substâncias são produzidas por essas eh regiões né chamadas aí de sistema central de stress então

nós temos a produção das monoaminas nós temos produção de alguns neuropeptídeos e de esteroides quais seriam Então as monoaminas produzidas durante eh a a ativação desse sistema central de de estress como a gente consegue observar nessa imagem né então tem um encéfalo com corte sagital para vocês observarem então as principais monoaminas liberadas durante a resposta de estress são dopamina e serotonina como a gente pode observar nessa imagem tá dopamina a gente mostra aqui as vias em azul e serotonina as vias em em vermelho tá então existe uma região localizada aqui e no di encéfalo que

é uma região chamada área tegumentar ventral tá é uma área produtora de grande quantidade de dopamina tá então durante né o evento estressor essa área é Ativada a dopamina é produzida e ela é capaz de sinalizar algumas regiões encefálicas Como por exemplo o núcleo acumens tá E também áreas localizadas aqui no córtex pré-frontal além da dopamina também ser produzida pela substância Negra e ativar o núcleo estriado então a dopamina produzida durante o evento estressor ela exerce algumas funções como por exemplo funções relacionadas à recompensa então a motivação em realizar aquela ação funções né que estão

relacionadas com o prazer com a euforia com o comportamento motor né com a compulsão tá essas são as principais aí ações da dopamina liberadas durante eh o evento estressor Além disso Como eu disse eh nós temos a serotonina então a serotonina também é liberada eh durante o evento estressor e como a gente pode observar na imagem a gente tem aqui Um dos principais núcleos produtores de serotonina é o núcleo da raf né E essa serotonina produzida vai estimular eh neurônios importantes de várias regiões né então a gente tem ativação também do núcleo acumens a gente

tem a ativação de núcleo estriado a gente tem a ativação de todo o córtex inclusive do hipocampo né então a produção da serotonina nessas eh nessas regiões e ativando todas essas regiões que eu comentei ela está mais relacionada com o humor com o processamento da memória com o sono e com a cognição ali eh durante o evento estressor mas se a gente pudesse resumir né qual a importância dessas monoaminas liberadas durante o o stress a gente pode dizer que elas vão atuar em circuitos né elas atuam diretamente em circuitos que estão envolvidos com o quê

com a avaliação do evento estressante e também com a ação locomotora mediante a apresentação daquele estímulo tá essas monoaminas elas são liberadas rapidamente né segundos após o contato com o evento estressante uma outra monoamina liberada durante a resposta de estress é a noradrenalina tá a nor Adrenalina como a gente pode observar aqui na imagem eh nós temos um núcleo chamado locos cerúleos é uma região localizada no troncoencefálico e Essa região é é a região que mais produz nor adrenalina no sistema nervoso central então a nor adrenalina produzida nessa região né vai acabar estimulando regiões aqui

do diencéfalo regiões né no lobo temporal no hipotálamo regiões corticais tá e inclusive cerebelo e até mesmo né vão estimular aí vias relacionadas ao sistema nervoso simpático através né da da medula espinal Então as monoaminas aí no caso Anor adrenalina né Elas vão promover importantes estratégias comportamentais né Principalmente paraa sobrevivência do indivíduo no início do evento estressante né Elas favorecem a identificação imediata do agente estressor e promove uma tomada de decisão uma ação locomotora além da estimulação do sistema nervoso simpático além dessas monoaminas né Nós temos outras substâncias que são produzidas né Por esse sistema

central de stress substâncias essas que nós chamamos de neuropeptídeos Então quais são os neuropeptídeos liberados durante a resposta de estress nós temos aí como exemplo o hormônio CRH então o hormônio liberador de corticotrofina aqui representado como CRF é a mesma coisa né um fator liberador de corticotrofina nós temos também as uroc cortinas e a vasopressina também conhecida como adh o hormônio antidiurético né então esses neuropeptídeos são responsáveis pela ativação neuroendócrina né do do sistema de estés então o CRH né como nós vimos na aula de eixo h pa então ele é um hormônio produzido lá

pelo núcleo paraventricular então no núcleo paraventricular nós temos neurônios chamados neurônios parvocelulares que quando estimulados vão produzir o CRH e o CRH vai desencadear a ativação né do da da hipófise e da adrenal do eixo hpa então o CRH ele é importante né porque ele age em região de amídala favorecendo a consolidação de uma memória inconsciente ele também age em em região de hipocampo né Principalmente em estess moderado né promovendo a consolidação da memória já em estresses mais intenso né ele promove um déficit na na na consolidação dessa memória consciente já as uroc cortinas elas

são produzidas pelo núcleo de edinger westfal que atua aí moderando essa resposta de stress e favor sendo a adaptação ao evento estressante essas uroc cortinas também agem em receptores de CRH E além disso nós temos a a vasopressina né também conhecida como hormônio adh né esse eh Essa vasopressina ela é produzida também no núcleo paraventricular por neurônios diferentes são neurônios um pouco maiores chamados neurônios Magnos celulares tá E ela também é produzida no núcleo PR ótico e é responsável né Por estimular também a produção de Act A vasopresina ela age na amídala né favorecendo aí

a consolidação da memória emocional e também está envolvida com desencadeamento da ansiedade relacionada ao stress nessa imagem eu mostro para vocês a região de de hipotálamo que nós vimos também na aula de eixo HP né então o hipotálamo é essa região ele é composto por vários núcleos né que são responsáveis então pela produção de desses neuropeptídeos que eu comentei vamos falar um pouquinho a respeito dos mediadores então do stress E como eles agem né então a literatura traz que esses mediadores né do stress eles possuem um perfil né de liberação então um perfil temporal eles

eles vão ser liberados em fases e um perfil espacial que está relacionado com a região né com a localização onde eles vão atuar então o perfil temporal a gente pode classificar Em Curto Prazo né que são os mediadores liberados principalmente né e e que tem uma participação na atenção imediata e na decisão estratégica daquele indivíduo para sua sobrevivência e a gente tem mediadores que são liberados aí a longo prazo que são importantes para memorização daquele evento estressor e para preparar o indivíduo né para respostas posteriores Então essa imagem né traz pr pra gente esse perfil

Temporal da resposta de estress né então rapidamente em questões aí né de milissegundos a minutos a gente vai ter a liberação das monoaminas né serotonina dopamina e a noradrenalina posteriormente a gente vai ter a liberação dos neuropeptídeos né Incluindo aí o CRH as uroc cortinas e a vasopresina né esses eh são hormônios Então por ISO eles são liberados um pouco tempo depois mas aí eu digo questões de minutos a horas porque eles vão demandar o quê transcrição gênica expressão de proteína por isso que eles demoram um pouco mais para serem produzidos tá E aí um

um um mediador que é liberado mais tardiamente seria os glicocorticoides né como nós vimos na aula de eixo hpa um dos principais hormônios relacionados com a essa resposta de estress que nós estamos vendo hoje bom com relação ao perfil espacial como eu disse a gente tem então diversos locais de liberação desses mediadores que vão estar atuando em diversos locais que T receptores para esses mediadores né tudo isso para favorecer uma fina resolução espacial e específica né e promovendo circuitos bastante complexos nessa imagem eu mostro o sistema de stress mais periférico né então o sistema nervoso

eh o sistema central de estress a a gente viu com a a ativação de áreas corticais e áreas subcorticais o sistema periférico de stress tá sendo mostrado nessa imagem né então a gente tem aí o hipotálamo como sendro como sendo o centro de ativação desse sistema periférico né então o hipotálamo de novo eh eh produzindo o hormônio CRH né o CRH atuando nas células da adeno hipófise e essa aden hipófise Produzindo um outro hormônio que é o act o hormônio adrenocorticotrófico e esse hormônio é liberado na corrente sanguínea e atua no córtex da glândula adrenal

E aí o que que a minha glândula adrenal vai produzir vários hormônios dentre eles os glicocorticoides né como exemplo aí o cortisol como sendo o o corticoide mais abundante no ser humano e a corticosterona nos animais Tá além desse eixo neuroendócrino a gente vai ter ativação do sistema nervoso simpático que é na verdade ativada Antes desse eixo neuroendócrino né então a gente vai ter a ativação do sistema nervoso simpático com a liberação da noradrenalina como eu falei anteriormente né e a noradrenalina também tem uma inervação direta né Eh na medula da glândula adrenal então esses

nervos estimulam a medula da minha glândula adrenal a secretar as catecolaminas E aí nesse caso são hormônios né adrenalina e noradrenalina Então essa esses hormônios liberados né durante a ativação do sistema periférico de stress vão agir em órgãos em tecidos alvo né promovendo os efeitos relacionados né com esses hormônios e também a literatura mostra né que o cortisol ele tem um efeito permissivo sobre a ação das catecolaminas potencializando o efeito desses hormônios liberados pela medula da adrenal bom falando um pouquinho mais a respeito né desses glicocorticoides Como eu disse eles são hormônios secretados pelo córtex

da glândula adrenal tá eles obedecem uma secreção pulsátil e que funciona de acordo com o ritmo circadiano e também em função do evento estressor que o indivíduo esteja sendo submetido né o glicocorticoide ele é um hormônio esteroide né então ele possui o colesterol né presente na sua fórmula química e ele age em vários receptores né falando ele em vários receptores não ele ele age em dois receptores que estão localizados em diversos tecidos né vou falar um pouquinho dos receptores eh encefálicos nós temos aí dois tipos os receptores que a gente chama de Mr que é

um receptor de mineralocorticoide e um receptor GR que é um receptor de glicocorticoide tá em baixas concentrações o glicocorticoide ele tem preferência por se ligar em receptores Mr já em altas concentrações né esse glicocorticoide ele começa a se ligar em receptores GR tá onde que nós temos os receptores eh de mineralocorticoide pensando aí em nível encefálico Então a gente tem muitos receptores localizados em hipocampo septo lateral Amir ala núcleo paraventricular e locos cerúleos a ativação né desses receptores está associada com o processamento neuroendócrino emocional e cognitivo relacionado ao estess né Já os receptores de glicocorticóide

os GR eles estão localizados principalmente em hipocampo septo lateral e núcleo paraventricular tá E eles são eh responsáveis por realizar o feedback contra o estress protegendo aí a consolidação da memória relacionada a esse evento estressor bom então esses dois sistemas que eu comentei né o sistema central de stress né e o sistema periférico de stress né exemplificado pelo eixo hpa né E pelo sistema simpático medula da glândula adrenal tem um papel crucial no quê no preparo né metabólico E também cardiovascular do organismo para dar suporte a quem ao comportamento desse indivíduo né então Ambos são

considerados sistemas integrados de comunicação né que visam aí coordenar sincronizar as funções periféricas em nível celular tecidual orgânico e também interagindo com o meio ambiente bom eu gostaria de agradecer vocês eh deixo aqui o meu e-mail caso vocês tenham alguma dúvida muito [Música] obrigada