BÁSICO - GENÉTICA DA DEFICIÊNCIA INTELECTUAL

[Música] Olá tudo bem com você hoje nós vamos falar a respeito de deficiência intelectual na verdade genética da deficiência intelectual eu sou Professora Carolina Lincoln te acompanho aqui no módulo de genética na aula nós teremos os seguintes objetivos primeiro definir a deficiência intelectual também também simplesmente chamada de di apresentar os fatores mais frequentes nessa condição discutir aqueles genéticos apresentar e discutir também exemplos de doenças cromossômicas com fenótipo de deficiência intelectual e como profissionais não especialistas interpretam testes genéticos para esse tipo de condição Tá certo Bom primeiramente Vamos definir então a deficiência intelectual ou também chamada de transtorno do desenvolvimento intelectual sendo uma condição muito complexa identificada pela redução substancial das funções intelectuais concomitantemente ou seja junto né aliada a déficits no comportamento adaptativo envolvendo os domínios conceitual social e prático ela isolada ou associada a anomalias congênitas é um dos principais fatores de redução de qualidade de vida e aí nesse sentido nós podemos fazer dois tipos de análise uma análise da redução da qualidade de vida para o paciente e sua família porque representa uma limitação de diferentes graus determinando muitas vezes necessidade não só de supervisão mas de proteção permanente daquele indivíduo em relação à sua família e vice-versa né mas também no âmbito populacional ela é considerada portanto um problema de saúde pública por sua prevalência e também consequências negativas não só na produtividade desses indivíduos que muitas vezes não conseguem de fato se inserir no mercado de trabalho não tem condição para se inserir no mercado de trabalho mas também nas relações sociais além do aumento na demanda por Serviços Médicos e educacionais especializados como é o caso aqui dessa especialização que eu sei que você está fazendo também pensando nestes indivíduos a deficiência intelectual representa uma das categorias perdão mais amplas de distúrbios ela chega a ter 3% de país em países industrializados ao passo que em países deem desenvolvimento os deficientes intelectuais chegam até ter uma frequência três vezes maior do que aquela que nós encontramos em países já industrializados no caso de países em em desenvolvimento Esse valor três vezes maior está relacionado também aos chamados fatores ambientais por exemplo uma desnutrição proteic calórica infecção do sistema nervoso central muitas vezes idade materna avançada uma maior frequência de casamentos consanguíneos além obviamente da carência de serviços de aconselhamento genético no caso do Brasil do nosso país em nós tenhamos passado por um censo de IBGE recentemente nós ainda não temos informações completas já publicadas pelo governo portanto coloco aqui para você as porcentagens né e eh publicadas no senso anterior no IBGE 2010 perdão que fala sobre 1,4 da população brasileira tendo deficiência intelectual sendo que de 60 a 70% desses pacientes que são encaminhados a serviços de genética Clínica tendo apresentando deficiência intelectual uma boa parte deles é atribuída a adi é atribuída a causas genéticas ela portanto é frequentemente acompanhada por uma disfunção intelectual associada a outras condições neurológicas como até então ela tem uma certa semelhança ao transtorno do espectro autista no caso ambas deficiências né tem né uma um prejuízo na comunicação social comportamento diário e desenvolvimento da linguagem mas também há há diferença entre essas duas diferenças que levam-nos a entender que de fato elas não podem ser colocadas no mesmo grupo então dentro dessas diferenças dei entra com um fenótipo mais padrão genético né que é um fenótipo associ AD anomalias mais amplas na estrutura cerebral em um nível microscópico fato que não acontece em casos de transtorno do espectro autista Então embora em alguns locais elas até possam ser confundidas uma com outra o fato é que nós temos sim como diferenciá-las entre as causas da Adi nós temos aspectos genéticos e não genéticos né os não genéticos muito Associados à infecção né né eh durante a gravidez desnutrição proteico calórica Como eu disse anteriormente mas os fatores genéticos também dos mais diversos coloquei alguns aqui para você para discutir contigo que são as alterações cromossômicas sendo elas numéricas ou estruturais discutidas também anteriormente né em aula passada as alterações gênicas que são alterações em genes né específicos né presentes no nosso Genoma variações do número de cópias as chamadas cnvs além de expansões nucleotídicas que levam a um fenótipo de síndrome do X frágil que é a segunda causa de deficiência intelectual estando atrás apenas da síndrome de Down e falando da síndrome de Down mesmo com o refinamento de técnicas diagnósticas nós temos aí uma boa parcela sem diagnóstico mas não é o caso da síndrome de Down que é o maior exemplo né de Def ciência intelectual sindrômica acontecendo portanto né como uma alteração numérica um cromossomo 21 extranumerário um cromossomo 21 a mais que leva portanto né o nome né da síndrome né síndrome Deal é a cromossomopatia perdão mais comum né de di sindrômica colocando aí n uma base de 700 um para cada 700 recém-nascidos aqui no Brasil a etiopatogenia dela ou seja como que essa alteração acontece em 95% dos casos se levam a não disjunção meiótica primeira ou segunda fase da meiose grande parte associada à idade materna avançada como um cromossomo extranumerário livre um cromossomo 21 a mais 95% dos casos em 1,5 por deles ocorre via mosaicismo em que nós temos uma parcela da de população dessas células do indivíduo com 46 cromossomos a outra parcela com um cromossomo a mais ou 45 e 47 né Isso também pode acontecer mas grande parte deles né da de casos de síndrome de Down em mosaico é apenas uma parte dessas células é que apresentam um cromossomo 21 a mais ou mesmo em 3,5 dos casos os os indivíduos com síndrome Deal sendo portadores de uma translocação desequilibrada quase sempre né juntando aquele cromossomo na a translocação robertsoniana né que envolve um pedaço do cromossomo 14 com um pedaço do cromossomo 21 Então são poucos casos de translocação poucos casos de mosaicismo a grande parte se refere à trissomia livre como nós dizemos sendo essa alteração numérica como que ela é diagnosticada né mais comummente diagnosticada por meio do cariótipo que nada mais é do que o primeiro exame genético a ser oferecido principalmente em países em desenvolvimento por conta da sua facilidade requer uma infraestrutura menor né um pouco mais digamos assim acessível o custo também acaba sendo mais acessível e por ela por este cariótipo por essa técnica é possível se identificar alterações numéricas ou o estruturais grandes né como uma boa parte daquele cromossomo está com a alteração seja direção seja duplicação ou mesmo uma translocação então o cariótipo acaba sendo o primeiro teste né oferecido na principalmente em países em desenvolvimento como o Brasil nesse caso aqui nessa nesse exemplo que eu trago para você no slide nós temos um cariótipo com três cromossomos 21 no caso um cromossomo a mais e a partir disso nós chegamos a este laudo aqui ou seja se você um dia pegar um laudo que tenha essa explicação o que que isso significa 2n um indivíduo é diploide né como né todo ser humano ele porta 47 cromossomos nesse caso é um menino XY e ele tem um 21 a mais um cromossomo 21 a mais essa é a leitura a interpretação que nós devemos fazer do cariótipo tá neste caso aqui outras alterações e aí Sim essas frequentes mas muito mais complexas são alterações estruturais como exemplo da síndrome de prader Willy e síndrome de angan ambas acontecem por uma mesma alteração no mesmo cromossomo na mesma região mas são doenças completamente diferentes entre si uma é chamada de pradille outra chamada de angan ambas têm uma prevalência de uma pessoa a cada 15. 000 ou seja cada 15. 000 recém-nascidos um porta essa alteração tanto pode acometer meninos quanto meninas né então ela está presente em ambos os gêneros E conforme eu disse ela acontece pela mesma alteração na mesma região do mesmo cromossomo e aí vem a dúvida ou melhor né querer como que a como é que duas doenças podem acontecer tão diferentes entre envolvendo o mesmo cromossomo na mesma região né no mesmo pedaço dele né vamos entender como isso acontece no caso aí apresentando primeiro né a parte fenotípica o caso da da da síndrome de pradille ela normalmente tem né esse essa linha né de condução uma criança que nasce com hipotonia então uma fragilidade muscular um tônus muscular diminuído que e portanto uma dificuldade de sucção que leva que é completamente né Eh eh eh oposta né que vá levar quando o indivíduo estiver ao redor de 2 anos para uma hiperfagia ou seja né leva esse indivíduo quando tem ao redor de 2 3 anos desenvolve uma hiperfagia gigantesca querendo comer e tendo necessidade de comer então não é compulsão alimentária é compulsão por comer essa pessoa essa criança acaba desenvolvendo uma hiperfagia inclusive relatos né eu trabalhei com com indivíduos com síndrome de Jung prad Will Na minha especialização e os pais relatavam que crianças poderiam comer papel comer plástico tudo que ela e entre outras coisas tudo que ela visualizasse como comida ela comia Principalmente quando os pais fechavam a geladeira fechavam o armário porque não deixavam né não tinha a condição dessa criança comer tão compulsivamente é claro que esses indivíduos acabam evoluindo para uma obesidade e na obesidade por conta da obesidade né outros fenótipos aparecem né de forma mais gritante por exemplo com mãos e pés bem pequenininhos né e a obesidade conforme eu acabei de dizer além de um desenvolvimento menor de gônadas né o que nós chamamos de hipogonadismo já o indivíduo com haman tem um fenótipo completamente diferente eles evoluem pro que nós chamamos de marcha marcha perdão atáxica então eles não conseguem andar e sempre quando em repouso eles levam né um membro superior e um membro inferior né retraindo levando para cima São indivíduos que t o chamado riso desmotivado eles riem né eles acabam tendo né Essa musculatura aqui da região da boca sempre né levando um riso sem nenhum tipo de motivação eles têm um fenótipo também de atração por água e tudo derivado a ela Então eles gostam de água de piscina de chuveiro de torneira de tudo que esteja direta ou indiretamente relacionado à água eles acabam se sentindo atraídos eles não desenvolvem fala mas eles não também desenvolvem obesidade como é o caso anterior então vejam que eles têm fenótipos completamente diferentes e que aquilo que está em comum né em ambas as síndromes é a própria deficiência intelectual e aí vem né a nossa a nossa o nosso interesse né a nossa de dúvida em saber como é que duas alterações tão diferentes entre si podem acontecer na mesma região do mesmo cromossomo elas acontecem de acordo com a herdabilidade desse cromossomo ou seja de quem quem passou esse cromossomo com alteração se foi um cromossomo passado pelo pai ou melhor né a ausência do gns rpn que viria do pai ativo leva a uma doença chamada de para der Wi ou seja se o o cromossomo 15 que veio do pai que deveria ter vindo com esse Gene ativo vier o gene desligado ou esse Gene ausente leva uma condição de prader já se o cromossomo que veio da mãe cromossomo 15 que veio da mãe vier com essa região do cromossomo ausente ou o gene chamado de ub3 a desligado ele deveria estar ativo mas ele não estava ativo aí o fenótipo da criança vai ser compatível com uma síndrome de angmo nesse sentido que eu coloco para você no slide foi o que eu acabei de explicar então nós temos a síndrome de haman send sendo uma uma síndrome em que o os cromossomos 15 normais teriam essa região crítica no caso aquele que veio da mãe não porta essa região ou mesmo quando infelizmente né na formação dos gametas o gameta da mãe veio sem o cromossomo 15 enquanto que o gameta que veio do pai veio com dois cromossomos 15 que é o que eu mostro para você aqui no slide os dois azuizinhos aí nós chamamos isso de dissomia uniparental então de dois somia cromossomo parental do parente então dis somia uniparental é quando vem os dois cromossomos do mesmo genitor se for uma unids somia parental paterna significa que tá faltando o cromossomo da mãe se está faltando o cromossomo da mãe esse gênio be3 a não tá ativo não veio nela porque o cromossomo dela não veio Então aí nesse caso gera uma síndrome chamada de hman já a síndrome de prad Will é exatamente o oposto ou quando o cromossomo do pai veio com essa alteração ou quando há dois cromossomos que vieram da mãe e nenhum cromossoma que veio do pai logo o gene snrpn que deveria estar ativa e presente não veio e com isso a criança desenvolve o fenótipo de síndrome de pradine são as as causas mais frequentes dessas duas doenças mas existe uma outra causa também que nós chamamos de imprinting genômico que acontece quando o que eu acabei de dizer um gene que tá ativo outro Gene que tá inativo Como assim então nós temos sempre né não eu vou me colocar como exemplo aqui né então eu tenho o cromossomo 15 que veio do meu pai o cromossomo que veio da minha mãe eu tenho um cromossomo 15 que veio do meu pai com genes ligados e desligados o cromossomo 15 que veio da minha mãe com genes ligados e genes desligados quando eu vou montar produzir o meu gameta eu preciso fazer um mecanismo de liga e desliga de forma que eu tenha no nos meus gametas cromossomo 15 sempre com o mesmo padrão um gene ligado e um mesmo Gene desligado então esse esse Esse fenômeno de liga e desliga do gênes nós chamamos de imprinting genômico conforme eu coloco aqui no slide para você então vamos imaginar por exemplo uma uma menina ela recebeu um gene do pai um Desculpa um cromossomo do pai e um cromossomo da mãe na gametogênese ela vai tornar os dois cromossomos nesse caso 15 iguais a ela né ou seja os dois cromossomos 15 15 iguais com o mesmo tipo de gene ligado o mesmo tipo de gene desligado a mesma coisa acontecendo com o seu parceiro porém Ligar cromossomo que no caso ele vai ser o pai né com Gene ligado de pai e gene desligado outros Gene desligados E aí no final na fecundação vai vir um cromossomo que ela vai passar outro cromossomo que o seu cônjuge né o seu companheiro vai passar e nesse caso aí nós temos né exatamente né o padrão feminino e masculino tal como observamos nos pais dessa criança isso é o imprint genômico a falha dele é quando esse mecanismo de liga e desliga não acontece E aí nesse sentido o cromossomo até pode estar lá mas ele está com um gene que deveria estar ligado está desligado e estando desligado infelizmente leva a doença se o gene que deveria estar ligado o be3 a estiver Inativo hman se é o g srpn que deveria estar funcionando não estiver leva a uma condição de síndrome de prader whe então vejam por isso que nós temos duas síndromes completamente diferentes entre si ocasionadas pelo mesmo defeito no mesmo Gene no mesmo cromossomo então e as duas apresentam deficiência intelectual às vezes grave às vezes não tão grave assim mas é sempre de moderada paraa frente tá um outro tipo de causa genética da Adi nesse caso por expansões de nucleotídeo é a chamada di ligada ao cromossomo x a síndrome do X frágil a síndrome do X frágil é a segunda causa de di mais frequente na população primeira causa é a síndrome de dal a segunda causa é a síndrome de X frágil ou também conhecida como forma mais comum de di herdável no caso da síndrome de Down Nem sempre é herdável né aquela alteração aconteceu na na maior parte das vezes aconteceu na formação do gameta nesse caso aqui aqui é uma AD herdável ligado ao cromossomo X por quê Porque no cromossomo x nessa região xq 273 que daqui a pouquinho eu vou mostrar onde fica há uma expansão de nucleotídeos que está repetida isso dentro da normalidade quando essa repetição estiver além aí pode levar a um caso de X frágil como que é frequente né De acordo o que eu acabei de dizer ela é a causa de di mais frequente né Di herdável mas o quão prevalente ela é nós temos uma prevalência de uma criança a 4.

000 do sexo masculino e de uma criança a cada 8. 000 é claro no caso do sexo feminino é claro que essa diferença não entre os entre os gêneros e sim nas populações Acontece muito por conta né de planejamento familiar muitas vezes já há um caso de de X frágil mas esse casal tem outros filhos e a chance também existe né para esses essas outras crianças terem a mesma condição então tem uma série de parâmetros envolvidos Mas no geral uma um menino a cada 4. 000 e uma menina a cada 8.