Respuesta inmunitaria adaptativa

la clase de hoy vamos a hablar del complejo mayor de histocompatibilidad y la presentación antigénica los objetivos de esta clase van a ser Identificar y caracterizar los genes que codifican el complejo mayor de histocompatibilidad Y definir los genes de clase 1 y clase 2 vamos a describir las estructuras de los antígenos de histocompatibilidad tipo 1 tipo 2 vamos a describir las interacciones que se establecen entre los antígenos de histocompatibilidad y los péptidos antigénicos presentados vamos a estudiar también la presentación antigénica describiendo tanto la vía de presentación endógena como exógena y la presentación Cruzada y vamos

a analizar la variabilidad genética del cmh para enfrentar microorganismos patógenos el sistema inmunitario desarrollo mecanismos que le permiten detectar fragmentos derivados de moléculas presentes en ellos estos fragmentos son péptidos que derivan de la degradación de proteínas microbianas que son capturados por moléculas especializadas y presentadas a los linfocitos t induciendo así su activación estas moléculas especializadas son el complejo mayor de histocompatibilidad o cmh Pero qué es el cbh son glicoproteínas de membrana que actúan como adaptadores en la presentación antigénica estas moléculas se denominan hla de antígenos leucocitarios humanos constituyen un sello característico para cada individuo participa

además en la presentación de antígenos tanto propios como extraños y además tiene una expresión que es diferencial tenemos dos tipos que se cmh tipo 1 que está presente en todas las células nucleadas y va a permitir la presentación de antígenos plasmáticos mientras que las el cmh tipo 2 se expresa normalmente solo en células presentadoras de antígenos o cpa y va a presentar antígenos de origen exógenos entonces la función esencial de las moléculas de Cemex cmh va a ser capturar pepios antigénicos y presentarlos a los linfocitos T vamos a ver ahora los genes que codifican para

el cmh los lochi del cmh contienen dos tipos de genes polimórficos que son los genes de clase 1 y los genes de clase 2 que codifican dos grupos de proteínas homólogas pero con estructuras distintas contiene además otros genes que son no polimórficos cuyos productos participan en la presentación del antígeno el cmh va a estar dividido en diferentes regiones la región que contiene los lochi para los genes de clase 2 que son los que están más arriba en el diagrama son hladp de q y Dr que son para poder sintetizar las dos cadenas que componen este

cmh que son las cadenas Alfa y Beta además posee también algunos pseudogenes involucrados en el procesamiento y en el transporte intracelular del antígeno como ser el hladm o la proteína tab en otras región se ubican los genes de clase 1 que son los que están en la parte más baja del diagrama que son hla a hlab y hlac que permiten la el codificado de la proteína Alfa del del mhc de clase 1 encontramos también una región que codifica genes denominados de clase 3 que permite la expresión de proteínas del complemento del factor de necrosis y

el factor de necrosis tumoral o tnf los genes de clase 1 y clase 2 del cmh son los más polimórficos presentes en el genoma y se expresan además de forma co dominante en cada individuo Pero qué significan estas características que los tienes que codifican para estas proteínas presentan un alto número de sitios polimórficos es decir son muy diferentes en la población lo que brinda un enorme diversidad de posibilidades de combinación con péptidos extraños cada conjunto está codificado por varios genes significa que es poligénico por ejemplo el hla1 contiene los A B y C mientras que

hla de tipo 2 contiene los logis dp de quidr que están expresados además únicamente en las células presentadoras de antígeno la expresión de estos diferentes codominante de modo que una célula expresa todas las variantes posibles que pueda tener de ese cmh a modo de resumen y para poder tenerlos más presentes dentro de los conceptos más importantes en la expresión de genes del cmh tenemos que son polimórficos es decir que la secuencia de los genes es distinto entre individuos que es poligénico que hay varios genes y por lo tanto genes de clase 1 y clase y

hay codominancia que se expresan genes tantos maternos como paternos la expresión de las moléculas del cmh aumenta con la producción de diferentes citoquinas durante la respuesta inmune tanto innata como adaptativa es así que por ejemplo el interferón alfabeta y el pnf aumentan la expresión de los cmh de tipo 1 Mientras que el interferón Gamma tnf e interlauquina 4 aumentan la expresión del cmh de tipo 2 la expresión de proteínas implicadas en el procesamiento y presentación de antígenos está regulado de forma coordinada por ejemplo el interferón Gamma aumenta la transcripción no solo del cmh sino también

de otras moléculas necesarias para el ensamblaje y la presentación antigénica hay que tener en cuenta que para que una proteína sea inmunogénica los péptidos que resultan del proceso las moléculas tienen que poder urgencia estas características estructurales que son fundamentales para su papel en la presentación antigénica Cada molécula del cmh consta de una hendidura extracelular de Unión al péptido seguida de un dominio de tipo inmunoglobulina y dominios membrana y citoplasmáticos los aminoácidos polimórficos de las moléculas del cmh se localizan en la hendidura de Unión al péptido y al lado de ella esta hendidura está formada por

el plegado de dominios amino terminales de las proteínas que codifican para este smh esta porción de la molécula se une a los péptios para mostrarlos a los linfocitos t debido a la variabilidad de aminoácidos en esta región diferentes moléculas del cmh pueden unir y Mostrar diferentes péptidos que van a ser reconocidos de forma específica por los receptores de antígeno de los diferentes linfocitos los dominios de tipo inmunoglobulina son no polimórficos y contienen zonas de unión para las moléculas tanto sd4 como de cd8 del Linfocito T el cd4 se une selectivamente a moléculas de clase 2

y el cd8 se une a las moléculas de clase 1 las moléculas de clase 1 consisten en dos cadenas de polipepsios Unidos de forma no covalente y una subunidad no codificada por el cmh llamada microglobulina Beta 2 los segunditos también o terminales Alfa 1 y Alfa 2 de esta cadena Alfa forma la hendidura que se une al pepio de la molécula de clase 1 su tamaño es lo suficientemente grande para poder unir péptidos de 8 a 11 aminoácidos en una conformación que es flexible y extendida los aminoácidos polimórficos de las moléculas de clase 1 se

van a limitar solo a este sector que son El Alfa 1 y el alfa 2 donde contribuyen a la variación en la unión de los péptidos de clase 1 entre diferentes alelos y en el reconocimiento de los linfocitos el segmento Alfa 3 de la cadena se une a los cd8 del Linfocito T la secuencia de aminoácidos que contiene está conservada entre todas las moléculas de clase 1 el ensamblaje completo de la molécula de clase 1 es 1 heterotrimero que consiste en la cadena Alfa la microglobulina Beta 2 y un péptido antigénico Unido y la expresión

estable de la de estos tres componentes para que puedan llegar a la membrana extracelular las moléculas de clase 2 del cmh están compuestas por dos cadenas polipeptídicas Unidas de forma no covalente una cadena Alfa y una cadena Beta los segmentos amino terminales de Alfa y Beta 1 de las cadenas de clase 2 interactúan para formar la hendidura de Unión al péptido los aminoácidos polimórficos se localizan en Los sedimentos alfa 1 y Beta 1 y en los alrededores de la hendidura de Unión al péptido en las moléculas de clase 2 los extremos de la hendidura de

Unión al péptido están abiertos de modo que pueden ajustarse en ellas péptidos de 20 a 30 aminoácidos o de mayor tamaño los segmentos Beta 2 de Unión de las moléculas de clase 2 contiene la zona de Unión al cd4 la molécula de clase 2 completamente ensamblada es también un heterótromero que consiste en una cadena Alfa una cadena beta y un péptido antigénico Unido y la expresión estable de las moléculas de clase 2 en la superficie celular requiere la presencia de los tres componentes como los péptios antigénicos son necesarios para esterilizar las moléculas del cmh solo

se expresan en la superficie celular las moléculas del cmh cargadas con péptios potencialmente útiles el cmh muestra especificidad amplia en su a los péptidos al contrario de la fina especificidad de reconocimiento del antígeno por los receptores de linfocitos es decir un alelo o tipo dhla puede presentar muchos péptidos diferentes mientras que solo un Linfocito T podrá reconocer ese complejo esto se da por diferentes características que posee la unión entre ellas que cada cmh tiene solo una hendidura de Unión al péptido puede entonces solo un péptido a la vez ser un nido pero cada cmh puede

unir varios tipos de péptidos diferentes la unión del cmh que se puede poner a la moléculas comparten características naturales que promueven esta interacción los entre estas características que no del tamaño del péptido entonces recordando las moléculas la molacha de clase 1 pueden unir reconocido es el responsable del impeaminoidad fina del reconocimiento mientras que la unión a los aminoácidos pero muy pequeños de complejos capaces de activar a la unión al cmh tipo uno o tipo 2 de los linfocitos vamos a ver ahora algunas características de los antígenos que son reconocidos por los linfocitos Entonces los linfocitos

te van a reconocer a través de tu tcr péptidos y no otro tipo de moléculas y esto se debe a que solo los péptidos se pueden unir al cmh los linfocitos t reconocen determinantes lineales y no conformacionales de los antígenos peptídicos Esto se debe a que los péptios se unen al cmh en forma extendida y lineal no forman o no tienen conformaciones tridimensionales los linfocitos te reconocen antígenos asociados a células y no solubles Esto se debe a que el cmh son proteínas de membrana que se expresan o se exponen establemente a los péptidos en la

superficie los linfocitos de tanto se de 4 y como cd8 reconocen preferentemente células muestreadas a partir de antígenos extracelulares y citosólicos respectivamente Esto se debe a que las vías de presentación de cada tipo de antígeno sea intracelular o extracelular asegura que se han presentado por diferentes cmh recuerden los intracelulares mh tipo 1 y los extracelulares se meh del tipo 2 haciendo un resumen y recordatorio de lo que vimos hasta acá tenemos que los linfocitos tcd4 tienen restringidas su Unión por el cmh de tipo 2 que reconocen péptidos derivados de proteínas extracelulares que esto vamos a

ver que son internalizados por vesículas de células presentadoras de antígeno mientras que los linfocitos tc de 8 están restringidos al reconocimiento por el cmh de tipo 1 que son péptidos derivados de proteínas citosólicas y que generalmente son sintetizados de forma endógena las respuestas primarias de los linfocitos de vírgenes es de 4 se inician en los órganos linfáticos periféricos a los que se transportan los antígenos proteicos después de ser recogidos en las puertas de entrada las vías frecuentes a través de las cuales antígenos extraños entran en el huésped son la piel el epitelio del sistema digestivo

y el respiratorio algunos antígenos son transportados en la linfa por las células presentadoras de antígeno sobre todo las células dendríticas que capturan el antígeno y entran en los vasos linfáticos hay otros antígenos que pueden movilizarse de manera libre las células designadas para capturar transportar y presentar los antígenos de linfocitos t son las células dendríticas existe otra vía de entrada de patógenos que es a través de la sangre la cual por circulación va a llegar al vaso ahora una vez que ingresan o que tenemos el ingreso de estos antígenos lo que tenemos que ver es cómo

se inicia la respuesta en cuanto a estos se han identificado varios grupos de células dendríticas que pueden distinguirse por la expresión sí de varios marcadores de superficie celular y que pueden desempeñar funciones distintas en la respuesta inmunitaria hablando específicamente de las células dendríticas tradicionales las células dendríticas que Residen en el epitelio y los tejidos capturan el antígeno proteico y lo transportan a los ganglios linfáticos de drenaje qué vamos a tener tenemos que las células dendríticas en reposo denominados también inmaduras expresan receptores de membrana Como por ejemplo los receptores de lectinas de tipo c que permiten

la unión de los microbios las células dendríticas se activan por diferentes señales y por presión de diferentes citoquinas Como por ejemplo el factor de necrosis tumoral o tnf producidas en respuesta a estos microbios tenemos después una segunda población que son las células dendríticas activadas que también se denominan maduras que son las células que una vez que fagocitan el antígeno pierden su adhesividad al epitelio o a los tejidos migran a los ganglios linfáticos la maduración también convierte las células dendríticas de células cuya función es capturar antígenos en células capaces de presentar antígenos a los linfocitos de

vírgenes y de esta forma poder activarlos las células dendríticas maduras expresan grandes cantidades de moléculas del cmh con los péptidos Unidos así también como moléculas o estimuladoras necesarias para activar a los linfocitos de Como por ejemplo las moléculas b7 ahora bien cómo el es el procesamiento de los antígenos para que puedan ser expresados por el cmh y Esto va a depender de las características del antígeno que vaya a ser presentado esto nos da a nosotros las vías de procesamiento antigénico que convierten los antígenos proteicos presentes tanto en el citosol o que hayan sido internalizados del

ambiente extracelular en péptidos los cargan en las moléculas del cmh y esto permite la expresión en las membranas para poder mostrárselos a los linfocitos los mecanismos de procesamiento antigénico quiere generan péptidos con características estructurales capaces de asociarse a las moléculas del cmh como ya habíamos visto y colocarlos en el mismo lugar que las moléculas del cmh adecuadas para que tengan disponible la hendiduras de Unión al péptido los antígenos proteicos presentes en el citosol habitualmente sintetizados en la célula generan péptidos asociados al cmh de clase 1 que reconocen a los linfocitos cd8 mientras que los antígenos

internalizados en las vesículas de las células presentadoras de antígeno desde ambientes extracelulares generan péptidos que muestran en moléculas o de cmh2 y que son reconocidos por los linfocitos cd4 ahora bien en relación al procesamiento antigénico para la presentación por cmh de tipo 1 hay que tener en cuenta que la mayoría de los antígenos proteicos citosólicos se van a sintetizar dentro de la célula y algunos son fagocitados y transportados al citosol la generación de péptidos a partir de antígenos proteicos citosólicos se realiza por la proteólisis a través del protiosoma el propio asoma es un complejo enzimático

multiproteico con actividad proteolítica que se encuentra en el citoplasma y que posee la capacidad de degradar muchas proteínas dañadas o mal plegadas los péptidos generados en el citosol van a ser transportados o van a pasar al retículo endoplasmático por acción de un transportador denominado donde hay disponibles moléculas recién sintetizadas del cmh 1 para unirse a los péptidos este transportador media el transporte activo y dependiente de la ATP de los péptidos procedentes del citosol hacia la luz del retículo endoplasmático transportando de forma óptima péptidos de 8 a 16 aminoácidos de longitud en la síntesis y el

ensamblaje de las moléculas del cmh1 interviene un proceso de múltiples pasos en el cual la unión del péptido desempeña una función clave las cadenas de cmh tipo 1 y de la microglobulina Beta 2 se sintetizan en el retículo endoplasmático en el plegado adecuado de esta proteínas colaboran algunas proteínas chaperonas los péptios transportados al retículo endoplasmático se unen a la molécula de clase 1 y se asocian al dímero Tab a través de la tabsina de esta forma una vez que el péptido ingresa al retículo endoplasmático Puede unirse al cmh1 tapsina escribado y el cmh uno puede

ser transportado a Golgi y de esta forma después expresarse en la membrana plasmática y puede hacer mostrado al Linfocito T de tipo cd8 ahora bien Quiénes le presentan los antígenos a los linfocitos cd8 todas las células nucleadas todas estas células nucleadas tienen la capacidad de expresar el cmh de tipo 1 así que potencialmente todas las células del organismo pueden actuar como células presentadoras de antígeno para este tipo de linfocitos qué moléculas expresa el cmh de tipo 1 como ya lo vimos son proteínas sintetizadas endógenamente Como por ejemplo algunas proteínas virales mutantes derivadas de un tumor

o de microorganismos intracelulares la mayoría de los péptidos asociados a la presentación de clase 2 derivan de antígenos proteicos que se capturan en el ambiente extracelular y que se interiorizan en los endosomas gracias a las células presentadoras de antígeno especializadas las proteínas internalizadas son degradadas por enzimas en los endosomas tardíos y de los lisosomas para generar péptidos capaces de unirse a las hendiduras de la molécula cmh de clase tipo 2 las moléculas de clase tipo 2 son sintetizadas en el retículo endoplasmático y se transportan a los endosomas con una proteína asociada denominada la cadena invariante

que ocupa la hendidura de Unión al péptido de las moléculas de clase 2 recién sintetizadas dentro de las vesículas endosómicas la cadena invariante se disocia de la molécula de clase 2 por acción combinada de enzimas proteolíticas y por la molécula hla DM esto libera un petio denominado clip los péptios antigénicos son entonces capaces de unirse a la hendidura de Unión al péptido disponible ahora en la molécula cmh de clase 2 estos péptios Unidos estabilizan la unión del cmh y esto permite llevar hasta la superficie sí de la membrana el complejo cmh péptido donde se muestran

para su reconocimiento por los linfocitos T cd4 tenemos que aclarar que la molécula está por ejemplo hla DM que colabora en el clivaje de la cadena invariante es codificada por el en el locu del cmh aunque esta no es polimórfica y no se expresa en la membrana colabora en el intercambio del péptio antigénico por el invariante existe una tercera opción en relación a la presentación antigénica este proceso se llama presentación Cruzada para indicar que una célula presentadora de antígeno puede presentar antígenos de otra célula la cual puede estar infectada por un virus o ser tumoral

y activar linfocitos t específicos paraísos antígenos Quiénes son los que realizan o hacen la presentación Cruzada las células dendríticas y en menor medida los macrófagos Cuál es la utilidad que pueda tener esta presentación Cruzada la utilidad importantísima que tiene es de que una misma célula dentrítica pueda presentar el mismo antígeno por las dos vías de esta forma por ejemplo un antígeno exógeno puede hacer presentado por un cmh de tipo 1 y que un antígeno un antígeno endógeno pueda ser presentado por un cmh de tipo 2 algunas células dendríticas tienen la capacidad de capturar e ingerir

células infectadas por virus o células tumorales y presentar estos antígenos víricos o tumorales a los linfocitos cd8 vírgenes en esta vía los antígenos ingeridos se transportan desde las vesículas al citosol desde donde los péptidos entran en la vía de clase 1 la presentación Cruzada implica la fusión de los fagosomas que contienen los antígenos ingeridos con el retículo endoplasmático las proteínas ingeridas pasan desde el retículo al citosol mediante vías que están poco definidas las proteínas del fagosto más son transportados al citosol donde se produce normalmente la proteólisis para la vía de clase 1 estas proteínas fagocitadas

sufren así una degradación proteosómica y los péptios derivados de ellas son transportados por el tap de nuevo al retículo endoplásmico donde se ensamblan con las moléculas del cmh de tipo 1 para luego ser presentados en la membrana acá les presento un cuadro que resumen el procesamiento antigénico donde tenemos como características las composiciones del complejo de cmh estable ya sea de clase 1 que contiene la cadena Alfa y la la microglobulina Beta 2 más el péptido mientras que clase 2 contiene dos cadenas alfa beta y el péptido los tipos de células presentadoras de antígeno para la

clase 1 van a ser todas las células nucleadas mientras para que mientras que para las clase 2 van a ser las células presentadoras de antígeno específicamente o especialmente células dendríticas macrófagos linfocitos B aunque también algunas células del epitelio atípico linfocitos de que van a ser reactivos para la vías de clase 1 el Linfocito c8 para la vía de clase 2 El Linfocito cd4 la fuente de los antígenos para clase 1 van a ser proteínas citosólicas para clase 2 endosómicos o lisosonicos las enzimas responsables de cargar el péptido al cmh para el clase 1 es el

propio soma y para el clase 2 van a ser las proteasas endosómicas o lisosómicas por ejemplo algunas catepsinas en lugar de carga del antígeno sí o del pepio antigénico al cmh va a ser en el retículo endoplasmático de clase 1 en los compartimentos vesiculares especializados es decir los endosomas más tardíos de clase 2 las moléculas que van a estar implicadas en el transporte del pepio y las cargas van a ser del cmh algunas chaperonas y la proteína tap de la retículo endoplasmático mientras que para la clase 2 vamos a tener algunas chaperonas del retículo la

cadena invariante en el retículo endoplasmático y en Golgi y el hla la presentación de las proteínas citostólicas frente a vesículares por las vías de las clases 1 clase 2 del cmh respectivamente determinan que su grupo de linfocitos te responderán a los antígenos que se encuentran en estos dos grupos de proteínas y está ligada íntimamente a las funciones de los linfocitos los antígenos sintetizados dentro de la célula como las proteínas virales y tumorales se localizan en el citoplasma y son reconocidos por linfocitos tc de 8 restringidos por la clase 1 que matan a las células productoras

de los antígenos intracelulares por el contrario los antígenos extracelulares suelen acabar en vesículas endosómicas y activar linfocitos tipo c4 restringidos a los cmh de clase 2 porque estas proteínas vesiculares se procesan en péptidos que se unen a este clase 2 los linfocitos tcd4 funcionan como linfocitos de helper que pueden estimular y colaborar en la activación de los linfocitos B para la producción de anticuerpos también pueden actuar sobre los macrófagos para que aumenten su actividad fagocítica y ambos mecanismos puedan servir para eliminar a estos antígenos extracelulares ahora bien para finalizar existe un grupo de antígenos que

se une de manera diferente a es complejo cmhtr y este grupo proteico se denominan súper antígenos estos super antígenos son proteínas que pueden ser producidas o pueden ser de origen bacterial o viral y aseo van a unir directamente al cmh y al tcr por fuera del sitio de Unión convencional del antígeno y lo que van a producir es una activación inadecuada de los linfocitos t es decir que estos estas proteínas denominados super antígenos no son procesadas previamente para la unión en este complejo Una vez que se unen al complejo tcr smh de una manera diferente

al antígeno convencional pueden generar una producción masiva de citoquinas que poseen un efecto tóxico y generan una supresión de la respuesta inmune adaptativa hemos terminado aquí la clase de complejo mayor de histocompatibilidad y presentación antigénica Así que muchas gracias a todos por su atención