Inibidores da acetilcolinesterase (anticolinesterásicos) e Bloqueadores neuromusculares

Olá nesta videoaula nós vamos abordar os anticolinesterásicos no primeiro momento e no segundo momento nós vamos falar dos bloqueadores eh neuromusculares então a ao falar dos anticolinesterásicos Nós encerramos a farmacologia do sistema nervoso autônomo abordando portanto fármacos que são capazes de inibir a enzima acetil colinesterase e ao inibir a enzima acetil Colinesterase esses fármacos são capazes de aumentar a disponibilidade de acetilcolina Na Fenda sináptica né na biofase potencializando portanto a transmissão colinérgica tanto na junção neuroefetora né do sistema nervoso autônomo eh parassimpático né que é o que a gente vai dar mais enfoque eh na

aula de hoje como também na placa motora lá na musculatura esquelética onde também nós observamos uma transmissão Colin nos Gânglios e no sistema nervoso central então esses fármacos ao inibir a enzima acetilcolinesterase eles são capazes de potencializar a neurotransmissão Colin Em todos estes locais esses fármacos eles são bastante importantes né do ponto de vista e terapêutico porque eles são utilizados por exemplo para o tratamento do glaucoma são fármacos utilizados no tratamento da Tonia do intestino e da bexiga e são fármacos também muito Importantes do ponto de vista da toxicologia então alguns agentes anticolinesterásicos são capazes

de inibir de forma Irreversível a enzima acetilcolinesterase produzindo portanto efeitos tóxicos que podem levar à morte de um paciente é o caso por exemplo dos organos fosforados que são substâncias utilizados utilizadas como inseticidas né E também substâncias utilizadas na na guerra química né na Forma de gases Então a gente vai falar um pouquinho nessa primeira parte dos agentes capazes de inibir a enzima acetilcolinesterase Então como a gente viu nas últimas aulas a enzima acetilcolinesterase ela é bastante importante porque ela é capaz de clivar a acetilcolina em aceti colina pondo portanto fim a ação deste neurotransmissor

então ao inibir a enzima acetil colinesterase né como consequência a gente aumenta a Disponibilidade da acetilcolina né nessa nessa nessa fenda sináptica né nesta biofase ao aumentando portanto a ativação dos receptores colinos aumentando Portanto o efeito produzido por esse neurotransmissor né então como consequência da inibição da acetilcolinesterase nós temos uma potencialização da transmissão nervoso central do ponto de vista terapêutico Esse aumento da transmissão Colin né Essa potencialização da Transmissão Colin vai ser importante na junção neuroefetora né Principalmente no olho no intestino e na bexiga também essa essa potencialização da transmissão Colin vai ser importante na

placa motora né do músculo esquelético tá E no sistema nervoso central né onde a potencialização da transmissão colinéaires terapêutico enquanto que nos gânglios isso vai estar relacionado principalmente a reações adversas que Alguns dos agentes anticolinesterásicos ah são capazes de promover bom acetilcolinesterase é um enzima que faz parte de uma família né de colinesterases cuja eh cuja família é representada por duas enzimas né a própria acetilcolinesterase e a butiril colinesterase que também é conhecida como pseudolinfoma então a butteri colinesterase é uma enzima amplamente e encontrada no nosso Organismo tá sendo observada eh na pele no fígado

na musculatura Lisa e na mucosa do trato gastrointestinal no coração e de forma solúvel no plasma e essa enzima ela tem baixa especificidade de substrato podendo hidrolizar várias substâncias que apresentam em sua estrutura química uma ligação exa então a butirilcolinesterase ela é capaz de clivar a buti Colina a própria acetilcolina tá eh vários Fármacos que apresentam ligação Ester como suxametônio que vamos falar na nossa videoaula seguinte a cocaína né e a procaína então fármacos que apresentam ligação Ester eles podem ser metabolizados pela butteri colinesterase já acetilcolinesterase é um tipo de colinesterase que vai ser encontrada

principalmente nas sinapses colinérgicas né Onde esta enzima vai ser responsável por clivar a acetilcolina muito embora também a acetilcolinesterase ela possa Ser encontrada numa forma solúvel no líquido cefalorraquidiano provavelmente eh tendo como função né degradar Qualquer acetilcolina que fuja né das sinapses colinérgicas no sistema nervoso central e também a acetilcolina a acetilcolinesterase ela pode ser encontrada na membrana dos eritrócitos e a função dessa enzima na membrana dos eritrócitos ainda ela não é muito bem e conhecida né E acetilcolinesterase ela tem uma especificidade maior né com Relação ao substrato né degradando fármacos Ah que possuem a

estrutura muito similar a acol né Assim como também obviamente a acetilcolinesterase ela vai ser eh responsável por degradar o neurotransmissor a acetilcolina e também como a gente já comentou fármacos bastante similares a ela né como por exemplo a a metacolina tá os inibidores da acetilcolinesterase também são Conhecidos como agentes anticolinesterásicos né porque esses fármacos Além de nimb a enzima acetilcolinesterase esses fármacos também são capazes de inibir a enzima butirilcolinesterase tá E também né esses fármacos como vocês vão ah notar né alguns deles são também substratos para essas enzimas né então além de inibir a função

da enzima esses fármacos também são degradados por elas bom outro ponto importante que nós Devemos ah conhecer é o sítio ativo da acetilcolinesterase e como se dá o processo de degradação da acetilcolina é importante a gente conhecer né o sítio ativo e como se dá essa reação Porque a partir disso a gente consegue entender como os agentes anticolinesterásicos vão eh atuar né como eles vão inibir a função da enzima acetilcolinesterase inibindo portanto a degradação da acetilcolina o que vai então potenciar Realizar a transmissão colinéaires sítio aniônico ele é carregado negativamente e essa carga negativa então

atrai a carga positiva da Colina né que é representada né Por esta Amina quaternária né que é permanentemente carregada com uma carga positiva né então positivo atrai negativo negativo atrai positivo então isso serve então para atrair a molécula de acetilcolina para o sítio ativo da acetilcolinesterase então este é o Primeiro passo desta reação enzimática logo em seguida então nós observamos a transferência do grupamento acetil né da acetilcolina da Colina para a hidroxila da serina né esta in Então ela representa o cítio Ester másico da enzima acetilcolinesterase então a gente observa essa transferência do grupamento acetil

da Colina para a hidroxila da cerina formando portanto uma acetil enzima Só que essa ligação do grupamento Acetil a hidroxila da cerina é uma ligação muito instável e ela rapidamente sofre Hidrólise liberando portanto né um ácido acético ou o grupamento acetil e rest restaurando portanto a enzima na sua forma ativa tá então percebam que é uma reação enzimática ah bastante rápida tá é considerada como a reação enzimática mais rápida que ocorre no nosso organismo visto que aproximadamente 10.000 moléculas de acetilcolina São hidrolizadas por Segundo tá então novamente o sítio ativo da ctil colinesterase ele é

formado por por um sítio aniônico e por um sítio est terás né esse cito esterico ele é composto por uma serina né e ele é responsável Então por clivar a molécula de acetilcolina então o primeiro passo da reação é a atração da acetic Colina ao sítio ativo que se dá graças ao sítio aniônico em seguida Então nós vamos observar uma transferência do grupamento acetil da Colina para a hidroxila da Cerina do sío est terás formando portanto uma enzima acetilada Só que essa ligação ela é muito instável e rapidamente ela sofre Hidrólise liberando Portanto o grupamento

acetil e Restaurando a enzima na sua forma livre na sua forma ativa tá então isso vai ser importante gente Porque alguns fármacos vão interagir com o cit aniônico da enzima impedindo portanto a interação da acetilcolina a esta enzima assim como também outros fármacos vão interagir com Cito esterico o que também vai impedir a ação da ou melhor a interação da acetilcolina com esta enzima com relação aos inibidores da acetilcolinesterase ou agentes anticolinesterásicos como comentamos esses fármacos ao inibir a enzima acetilcolinesterase eles vão ser capazes de potencializar a neurotransmissão nervoso autônomo parassimpático na placa motora lá

no músculo esquelético e no sistema nervoso central né Então vão ser Nesses locais onde nós vamos ter tanto os efeitos terapêuticos como também ah os efeitos tóxicos eh relacionados à ação desses fármacos os inibidores da acetilcolinesterase eles podem ser divididos de acordo com as suas características de bloqueio em agentes reversíveis e irreversíveis e os Agentes reversíveis ainda podem ser divididos em agentes de duração de ação curta e agentes de duração de ação intermediária do ponto de vista terapêutico os agentes Reversíveis de duração de ação intermediária são os agentes de maior importância né são os agentes

que são utilizados por exemplo para o tratamento do glaucoma da atonia de bexiga do intestino e também para o tratamento da miastenia graves né que é uma doença que a atua na musculatura esquelética causando portanto fraqueza muscular enquanto que os agentes irreversíveis são importantes principalmente no contexto da a Toxicologia tá os agentes de duração de ação curta como o edrofônio eles têm importância como método de Diagnóstico para o o o diagnóstico da miastenia graves tá enquanto que os agentes de duração intermediária né vão tendo importância para o tratamento da miastenia para o tratamento da atonia

de bexiga e do intestino para o tratamento do glaucoma e também para o tratamento do Alzheimer né o Alzheimer também é uma Condição que está relacionada a um déficit da transmissão Colin mas que vai ocorrer no sistema nervoso central tá então do ponto de vista terapêutico gente para tratamento os agentes reversíveis de duração de ação intermediária são os agentes mais importantes né como a neostigmina como a piridostigmina fisostigmina donepezila e a rivastigmina com relação aos agentes de ação curta né Nós temos como principal Exemplo edrofônio né que é um composto de amônio quaternário ele é

um agente que vai ser atraído pelo cito aniônico ah da enzima acetilcolinesterase bloqueando portanto este sítio e ao bloquear o sítio aniônico a gente vai observar que qualquer acetilcolina que estiver circulando aqui pela região ela não vai interagir com a acetilcolinesterase consequentemente a acetilcolinesterase não vai degradar Esse neurotrans missor porque o sítio aniônico vai estar ocupado pelo fármaco hidrofono o edrofônio é um agente de ação Curta por dois motivos o primeiro deles é que esta ligação ela é bastante fraca né então o fármaco ele liga e se desliga de forma muito rápida e o segundo

motivo é que este fármaco ele é bastante hidrossolúvel então ele é rapidamente eliminado pelos rins o que faz com que a sua duração de ação ela seja bastante curta tá girando em Tod Torno aí de 2 a 10 minutos então é um fármaco que é utilizado principalmente como método diagnóstico para a miastenia graves então paciente com miastenia graves quando faz uso do hidrofono ele tem uma melhora muito rápida do seu quadro de fraqueza muscular né porque o edrofônio vai potencializar a transmissão colinérgica na musculatura esquelética melhorando momentaneamente o quadro de fraqueza muscular do paciente conforme

pode ser demonstrado pela Melhora da aptose palpebral que ocorre neste paciente né então o paciente tem fraqueza do músculo da pálpebra né apresentando uma pálpebra caída com o uso do edrofônio e potencialização da transmissão colinéaires tá então o hidrofone ele é utilizado exclusivamente como método de diagnóstico para o tratamento da miastenia graves já os inibidores de da acetilcolinesterase de ação Intermediária eles são representados principalmente pelos inibidores ah de carbamato reversíveis que são compostos carbamoil ésteres de amônio quaternário ou de amina terciária e são representados pela neostigmina fisostigmina piridostigmina e rivastigmina né onde a neostigmina e

a piridostigmina são os agentes de amônio quaternário e a fisostigmina a rivastigmina são compostos de Amina terciária tá então esses fármacos eles Funcionam de forma bastante similar a acetilcolina a diferença é que eles vão formar uma enzima carbamoil e essa ligação do grupamento carbamoil a enzima acetilcolinesterase é uma ligação um pouco mais estável então eventual ela vai sofrer Hidrólise Só que essa Hidrólise ela vai demorar mais tempo para ocorrer então após a administração desses fármacos por via sistêmica a gente observa uma inibição da função da enzima de 3 A 4 horas então como Funciona então

aqui a gente tem a neostigmina né aqui nosso fármaco a neostigmina ela vai ser atraída pelo sítio aniônico tá a da enzima e quando isto ocorre nós vamos observar a transferência deste grupamento né que é conhecido como grupamento carbamoil da neostigmina para a hidroxila da serina formando portanto a acetilcolinesterase carbamoil né onde a hidroxila da serina vai estar ligada ao Grupamento carbamoil essa ligação do ponto de vista químico ela é uma ligação mais estável tá eventualmente ela vai sofrer de Hidrólise Só que essa Hidrólise ela vai ocorrer de forma muito mais lenta tá então a

enzima ela vai permanecer carbamoil né após a administração sistêmica desses fármacos por um período de 3 A 4 horas tá então fazendo com que durante esse período de 3 A 4 horas onde a enzima está carbamoil ada né esta enzima então ela não Consegue degradar a acetilcolina então com isso a gente consegue potencializar a transmissão Colin por todo o nosso organismo tá então os inibidores da ctil colinesterase de ação intermediária são agentes mais interessantes né porque eles promovem uma maior duração de bloqueio da enzima acetil Ah colinesterase e essa maior duração de ação ela pode

ser interessante do ponto de vista terapêutico então esses fármacos eles São utilizados né para o tratamento do glaucoma para o tratamento da onia de bexiga e do intestino né Por Conta do aumento ou da potencialização da transmissão do Alzheimer já os inibidores irreversíveis da acetilcolinesterase eles são representados pelos organos fosforados né que são compostos de fósforo pentavalente Como por exemplo o dfp o Sarim o para o mala né que aqui no Brasil também são conhecidos como paraa e malaa e o ecote olfato que já foi um fármaco utilizado na clínica então esses compostos apresentam um

FS penta Valente né esses compostos interagem com o cito esterico da enzima acetilcolinesterase né com a hidroxil da cerina fosforilado Só que essa ligação do fósforo ao cito esterico da enzima acetilcolinesterase é uma ligação química muito estável fazendo com que então o cit Ester másico Ele fique permanentemente irreversivelmente bloqueado pelo organo fosforado tá então esses f fármacos eles são capazes de inibir de forma Irreversível a enzima acetilcolinesterase o que acaba portanto promovendo efeitos tóxicos relacionados a uma potencialização excessiva da neurotransmissão Colin em todo o nosso organismo esses fármacos organofosforados Eles são muito lipossolúveis e são

muito potentes então Eles são capazes de produzir uma síndrome colinérgica no nosso organismo né no organismo humano podendo Levar né como dendo ter como consequência final a morte do paciente né que vai ser causada principalmente por parada cardiorespiratória com relação à farmacocinética desses agentes nós temos que as aminas quaternárias como edrofônio neostigmina e piridostigmina são agentes que quando utilizados por vi oral né são fármacos que T uma absorção Bastante limitada né em até 30% e são fármacos que por serem Amina Quarter nárias possuem uma lipossolubilidade reduzida fazendo com que esses fármacos não ultrapassem a barreira

hematencefálica não produzindo portanto efeitos centrais então hidrônio an neostigmina e ap piridostigmina são fármacos que quando administrados por via sistêmica vão produzir efeitos essencialmente periféricos tá onde principalmente na placa motora Então esses fármacos são interessantes por exemplo no tratamento né da da miastenia graves né como a neostigmina e a piridostigmina e também são fármacos que vão atuar na junção neuro efetor tá do sistema nervoso autônomo parassimpático então quando a gente precisa de efeitos periféricos né dos inibidores da acetilcolinesterase nós vamos dar a preferência a neostigmina e a Piridostigmina né que são carbamatos né ah inibidores

reversíveis da acetilcolinesterase que possuem uma duração de ação intermediária então esses fármacos por serem compostos ah de aminas quaternari né carregados positivamente eles não ultrapassam a barreira hematencefálica não produzindo efeitos centrais mas vão produzir efeitos essencialmente periféricos já as aminas terciárias como a fisostigmina Rivastigmina donepezil e galat Amina são compostos que possuem a maior lipossolubilidade então quando administrados de forma sistêmica são capazes de atuar tanto né na junção neuroefetora na placa motora como também no sistema nervoso central né porque são fármacos capazes de ultrapassar a barreira hematoencefálica então a fisostigmina rivastigmina donepezila e galat Amina

podem produzir efeitos centrais tá neste Caso específico nós temos que a rivastigmina donepezila e galat Amina são os agentes preferidos para o tratamento do Alzheimer tá então são agentes que vão ultrapassar a barreira hematoencefálica produzindo portanto uma potencialização da transmissão colinérgica no sistema nervoso central e isso passa a ser importante principalmente no tratamento do Alzheimer só que esses fármacos também vão potencializar a neurotransmissão Colin perifericamente e isso vai estar relacionado a algumas de suas reações adversas né então são fármacos que podem causar hipersalivação diarreia cólicas abdominais o que vai estar relacionado portanto a ao aumento

da transmissão colinérgica na periferia a fisostigmina é um fármaco usado Principalmente para o tratamento do glaucoma tá não é um fármaco utilizado de forma sistêmica tá porque é um fármaco bastante lipossolúvel eh pode Facilmente ultrapassar a barreira hematoencefálica causando efeitos ah centrais adversos né entre eles o mais perigoso né é a risco são os é o maior risco de convulsões né é um fármaco também que pode causar eh confusão tá então ele não é prefer ível né para tratamento sistêmico então a fisostigmina ela fica restrita principalmente para uso tópico no tratamento do eh glaucoma tá

muito embora esse fármaco ele possa ser Absorvido né pela mucosa conjuntival podendo portanto causar efeitos Ah sistêmicos já os organos fosforados são compostos muito lipossolúveis eles podem ser absorvidos pela pele pela mucosa nasal pela mucosa oral tá trata gastro intestinal são fármacos também muito potentes e após ah a absorção esses fármacos vão inibir tá de forma Ampla e Global as enzimas colinesterases no nosso organismo Produzindo portanto efeitos tóxicos tá então são fármacos que vão estar relacionados principalmente à toxicologia bom com relação aos efeitos farmacológicos dos idores da acetil ah colinesterase né esses efeitos vão estar

relacionados a uma maior disponibilidade de acetic Colina no nosso organismo tá potencializando portanto a transmissão eh colinérgica tanto na junção neuroefetora né O que vai estar relacionado a alguns dos seus efeitos Terapêuticos eh e também reações adversas claro como também nos gânglios no sistema nervoso central e na placa eh motora tá então com relação aos efeitos né basta a gente lembrar das ações do sistema nervoso autônomo parassimpático no nosso organismo então esses fármacos podem promover miose eh redução da pressão intraocular e aumento da secreção eh lacrimal tá então o que é o que está relacionado

a uma potencialização da transmissão Colin no Olho tá também broncoconstrição e aumento da secreção brônquica né Isso também pode ser uma reações adversas esses fármacos hipersalivação e maior produção de suor e Brad Cardi hipotensão né efeitos cardiovasculares maior contração do trato gastrointestinal né e produção de ácido tá então tudo isso está relacionado principalmente a uma potencialização da transmissão colinérgica na periferia né Ah do sistema nervoso autônomo parassimpático no sistema nervoso central as aminas terciárias os organos fosforados podem promover convulsões tá levando até no caso da superdosagem a perda da consciência e a parada respiratória tá

e na musculatura esquelética lá na placa motora tá um aumento da transmissão Colin pode aumentar a força de contração né pode produzir espasmos fa circulações e isso pode evoluir até mesmo para a Paralisia muscular né Essa paralisia muscular ela ela ocorre por um fenômeno de bloqueio por despolarização né então o receptor nicotínico ah lá do músculo esquelético Ele fica ativado né Por longos períodos de tempo então isso faz com que a musculatura esquel não consiga se repolarizar então com isso como não ocorre repolarização a gente observa um estado de de dessensibilização né então mesmo que

venha uma macina e ativa um receptor nicotínico não vai h não vai Haver contração porque o músculo esquelético já está despolarizado tá então isso vai gerar essa paralisia muscular que pode também acabar contribuindo para a a depressão respiratória né pela paralisia muscular dos músculos da respiração tá então isso é uma consequência grave que vai estar relacionada principalmente a superdosagem né Aos inibidores da acetilcolinesterase e também vai ser um efeito que pode ser produzido pelos Organos fosforados né que são agentes ah tóxicos né que podem levar à morte do paciente bom com relação à I ações

terapêuticas dos inibidores da acetil colinesterase né Nós temos que a neostigmine é utilizada principalmente ah por seus efeitos periféricos né ao potencializar a transmissão colinéarité o pós-cirúrgico e na atonia da bexiga né tanto pós-cirúrgica como também associada a a outras condições como por exemplo no caso do diabetes tá Então a a neostigmina ela pode ser utilizada tanto por via oral como por via parenteral né e após a sua administração a gente vai observar uma maior contração do trato gastro intestinal e da bexiga né restaurando portanto a atividade motora desses tecidos na situação de um ilho

paralítico né pós cirúrgico ou da atonia da bexiga percebam que a neostigmina quando utilizada por via oral a sua dosagem ela é muito maior do Que a dosagem por via subcutânea então isso se dá novamente porque a neostigmina é uma mina quaternária né é um fármaco hidrossolúvel que quando administrado por vi oral ele não consegue ser absorvido de forma satisfatória tá então o que faz com que esse fármaco quando administrado por vi oral a dosagem necessária seja muito maior do que a dosagem utilizada eh quando este fármaco é administrado por via Parenteral a fisostigmina por

sua vez ela é utilizada principalmente por via tópica né na oftalmologia para o tratamento do ah glaucoma né então esse fármaco ele vai potencializar a transmissão mú ciliar e do músculo constrictor da pupila estimulando a contração destes dois tecidos e isso faz com que ocorra a formação de um canal de drenagem para o mor acoso então a fisostigmina ela é capaz de reduzir a pressão intraocular Sendo portanto interessante para o tratamento do glaucoma tá no entanto esse é um fármaco né de segunda a terceira escolha né ele não é um fármaco preferível para o tratamento

do glaucoma principalmente por conta de sua segurança né é um fármaco que eventualmente ele pode ser absorvido pela mucosa conjuntival podendo promover promover efeitos periféricos então a fisostigmina ele pode ela pode ser utilizada tanto em monoterapia como Associado a pilocarpina tá no entanto é um fármaco destinado somente aqueles pacientes refratários a outras opções mais seguros né como timolol como inibidores da da anidrase carbônica e assim por diante outra importante indicação terapeutica dos inibidores da acetilcolinesterase foge né dessa situação do sistema nervoso autônomo e está relacionada a uma potencialização da neurotransmissão colinérgica na Musculatura esquelética né

Lembrando que isto faz parte do sistema nervoso periférico né somático motor como a gente vai ver na nossa próxima aula o neurônio motor também é um neurônio Colino né né e a e a placa motora né que representa a junção entre a terminação desse neurônio motor e o músculo esquelético também é uma transmissão Colin tá no caso específico da miastenia graves Esta é uma doença né autoimune causada pela Produção de anticorpos contra o receptor nicotínico desta placa motora levando portanto a redução do número de receptores essa redução do número de receptores clínicos na placa motora

leva a sinais e sintomas relacionados à fraqueza muscular tá e tem como principal sinal né a pitose palpebral né então a pálpebra do paciente ela fica caída né isto é causada portanto por uma fraqueza muscular ah da pálpebra tá então uma das Estratégias terapêuticas é potencializar a transmissão colinérgica né nessa placa motora no músculo esquelético com o intuito então de reverter essa fraqueza ah muscular e isso pode ser feito com o uso de inibidores da acetilcolinesterase tá então a gente tem o hidrofono Né que é utilizado principalmente como método diagnóstico né por conta de sua

curta duração de ação tá então aqui a gente tem um paciente ó com pitose palpebral né antes E após a administração do hidrofono tá então o hidrofono ele potencializa transmissão colinéarité ou ajudando no diagnóstico da miastenia graves só que o edrofônio tem uma duração de ação bastante curta então rapidamente o paciente retorna para o estado de pitose palpebral tá então hidrofone é utilizado como método diagnóstico e para o tratamento a longo prazo desta condição utiliza-se a Piridostigmina a neostigmina ou abeno né que também não está aqui hã eh descrito então esses fármacos todos eles são

aminas quaternaria né são fármacos que têm baixo poder de absorção e não ultrapassam a barreira hematoencefálica Então são fármacos que vão produzir essencialmente efeitos periféricos né na placa motora né lá no músculo esquelético e na junção neuroefetora tá só que no caso da miastenia graves o efeito terapêutico vai se dar devido à Potencialização da transmissão eh colinérgica ah na na placa motora desses pacientes outra indicação terapêutica bastante interessante dos inibidores da acetilcolinesterase é no na no tratamento da doença de alzheimer tá então neste caso a gente utiliza inibidores da acolin que são capazes de ultrapassar

a barreira hematoencefálica em especial a donepezila a galantamina e a rivastigmina Ah a doença de alzheimer é uma doença progressiva que afeta a memória e outras funções cognitivas né É uma doença bastante prevalente na população idosa e ela é caracterizada de forma geral pela morte de neurônios colinérgicos no sistema nervoso central né em particular hipocampo ctex e esta morte dos neurônios colinérgicos está associada à deposição da proteína betamil Loide e da proteína tal né que acaba levando Portanto a morte desses Neurônios colinérgicos e consequentemente a um déficit de acetilcolina no hipocampo córtex né E essa

redução da transmissão melhor a principal estratégia terapêutica no tratamento do Alzheimer é tentar aumentar essa disponibilidade colinérgica e isso pode ser feito pela utilização dos inibidores da acetilcolinesterase né que vão inibir a enzima acetilcolinesterase no sistema nervoso central aumentando né ou Potencializando a transmissão colines neste local reduzindo portanto a sintomatologia associada ao Alzheimer Então os principais agentes utilizados são a donepezila rivastigmina e galat Amina todos são agentes reversíveis de ação ah intermediária tá são agentes né capazes de ultrapassar a barreira emata encefálica produzindo portanto efeitos centrais dentro esses fármacos né o mais utilizado aqui no

país é a donepezila tá É um agente Ah capaz de inibir acetilcolinesterase podendo ser utilizado né uma vez ao dia sendo portanto interessante no tratamento do Alzheimer tá então nós vamos ter uma aula específica né para abordar esses fármacos no Alzheimer lá na farmacologia aplicada né numa aula chamada de tratamento farmacológico das doenças neurodegenerativas onde a gente aborda a os principais fármacos utilizados tanto no tratamento do Alzheimer como também No tratamento do parkson outra utilização dos anticolinesterásicos é para a reversão do bloqueio neuromuscular por agentes não despolarizantes como a gente vai ver na segunda parte

desta videoaula os bloqueadores neuromusculares não despolarizantes são antagonistas competitivos reversíveis do receptor nicotínico na placa motora Então os inibidores da acetilcolinesterase ao aumentar a disponibilidade de Acetilcolina são capazes de reverter o bloqueio muscular por simples competição né então como a acetilcolina ela aumenta em quantidade na placa motora ela acaba deslocando os antagonistas competitivos reversíveis do receptor nicotínico revertendo Portanto o bloqueio neuromuscular né Então essa é uma estratégia bastante utilizada na prática para reverter o bloqueio neuromuscular ah induzido por agentes não despolarizantes né então a gente vai Falar um pouquinho dessa ação na vídeoaula seguinte tá

E para este caso utiliza-se bastante a neostigmina por via intramuscular na dosagem de 1 a 5 mg algumas reações adversas aos inibidores da atic colinesterase né Essas reações adversas estão relacionadas a potencialização da transmissão colinéarité náusea diarreia vômito e dor abdominal né O que representa as principais reações adversas a esses fármacos né as Mais comuns também broncoespasmos tá então bastante cuidado em pacientes que apresentam ah problemas respiratórios né em especial asma e convulsões tá em especial A fisostigmina tá que é um agente que está bastante relacionado quando utilizado né em superdosagem ou quando absorvido de

forma significativa pela pela mucosa com conjuntival né pode ultrapassar a barreira hematencefálica produzindo portanto efeitos ah centrais bom é importante também a gente Destacar um pouco né de forma bastante rápida a alguns aspectos relacionados à intoxicação pelos agentes organofosforados né então os agentes organofosforados aqui no país são muito utilizados né na agricultura né como agrotóxicos em especial suação inseticida Então são agentes que estão muito relacionados a intoxicações agudas tá então por exemplo 70% das intoxicações agudas ah estão aos Agrotóxicos estão relacionadas aos organos fosforados e isso pode ocorrer de diversas formas né tanto de forma

ocupacional né como aqui no caso desse cidadão né que tá utilizando agrotóxico sem utilizar nenhum epi né né então não tá utilizando luva máscara eh uma roupa apropriada então este cidadão ele pode acabar tendo contato com grande grandes quantidades de organos fosforados e isso pode acabar promovendo né efeitos tóxicos seja Também por conta ambiental né então sei lá uma poça de um agrotóxico e o paciente pisa nessa poça né com espé descalços isso pode acabar levando a uma absorção do a organo fosforado produzindo efeitos tóxicos tentativa de suicídio né O que é bastante comum no

campo né então enquanto que na cidade né as tentativas de suicídio utilizam né medicamentos diversos ah como barbitúricos benzodiazepínicos no campo utiliza-se Muito agrotóxicos em especial agentes organofosforados ou de forma eh alimentar tá e além dessa situação de intoxicações né Por agrotóxicos os organos fosforados também são importantes na guerra química né Então muitos dos gases utilizados na guerra química são eh organ fosforados em especial o sarim né temos outros ah agentes mas o sarim é uns dos mais eh utilizados né então recentemente essa reportagem aqui eu acho que foi de 2019 Né Eu acho que

foi o último grande caso né onde Ah ocorreu a utilização do gás sarim Num ataque químico lá na assíria né levando a morte de ah várias pessoas tá então é um gás né Eh organo fosforado bastante utilizado neste sentido então o quadro da intoxicação aguda por organ fosforados ele é bastante complexo né e ele envolve o que chamamos de síndrome Colin enérgica né porque esses agentes vão potencializar a transmissão Colinérgica em todo o nosso organismo tá levando a miose dificuldade na respiração né pela broncoconstrição e produção de secreção traqueobronquica a sudorese ereção peniana mixão cólicas

e vômitos e diarreia tá então paciente ele chega né urinado né e e eh com defecação bradicardia hipotensão rinorreia tá confusão convulsões pode levar até mesmo coma né e a morte ela tá bastante relacionada com a parada cardiorrespiratória tá que pode ocorrer Tanto por conta do de um efeito Central né na na no centro da respiração como também pela pela pelo pela parada né pelo relaxamento ou paralisia muscular dos músculos da respiração né como diafragma e os músculos intercostais que se dá por aquele por aquele mecanismo conhecido como bloqueio por despolarização e as vias de

contaminação podem ser qualquer uma tá então olho pele boca nariz né Então os organos fosforados são compostos muito lipossolúveis podendo ser rapidamente Ah absorvidos tá e rapidamente distribuídos por todo o nosso organismo o tratamento da intoxicação por organo fosforados envolve basicamente ventilação mecânica né porque esse paciente vai ter dificuldades respiratórios antagonistas muscarínicos em especial a atropina né Que deve ser dado em alta dose até 4 mg para impedir As ações muscarínicas tanto periféricas né na junção neuroefetora como também no sistema nervoso central utiliza-se também a pralidoxima né para recuperar a enzima então este é um

antídoto mas que vai atuar principalmente na musculatura esquelética tá é um fármaco é uma mina e quaternária tá então não consegue atuar de forma satisfatória na junção neuroefetora do sistema nervoso autono parassimpático nem nos gânglios nem no sistema nervoso central Tá mas vai ser Importante para reverter o bloqueio da acetilcolinesterase no músculo esquelético evitando portanto a paralisia muscular né que pode ocorrer devido à à potencialização da transmissão Colin neste local tá E também a gente Ah aqui a gente tem né A pralidoxima né então a pralidoxima apresenta esse grupamento aqui conhecido como oxima que consegue

então né retirar do sítio esterico da enzima o organo fosforado né A gente já vai ver como é que isso se processa E também temos a utilização de anticonvulsivo antes né benzodiazepínicos ou outros agentes com o intuito de prevenir as convulsões que podem ser utilizar que podem ocorrer devido à intoxicação com os organos fosforados então aqui a gente tem o mecanismo de ação da pralidoxima né então nós temos aqui acetilcolinesterase ligada ao organo fosforado então a pralidoxima ela é atraída pelo cito Aniônico da enzima e quando ocorre essa interação nós vamos observar né a transferência

do fósforo da hidroxila da cerina para a hidroxila do da oxima tá fazendo com que então a gente tem a formação da pralidoxima fosforilada e a restauração da enzima na sua forma ativa tá Só que essa reação ela vai ocorrer de forma preferencial na musculatura esquelética Então é isso gente aqui está a bibliografia recomendada qualquer dúvida sobre a temática é só escrever lá No fórum no SIGAA ou vocês também Podem me enviar eh vocês podem me enviar e-mail tá que eu respondo eh rapidamente vamos agora então a segunda temática desta videoaula onde nós vamos abordar

os bloqueadores ne musculares os bloqueadores neuromusculares eles representam conjunto de fármacos que são utilizados devido a sua capacidade de né impedir Ou prejudicar a ação da acetilcolina na placa motora do músculo esquelético Levando portanto a um relaxamento ou paralisia muscular e essa paralisia muscular ela é muito importante no contexto cirúrgico porque ela Vai facilitar a intubação eh traqueal né porque esses fármacos vão causar relaxamento ah da musculatura esquelética do pescoço e também são fármacos importantes Porque vão facilitar a cirurgia intracavitária né a as cirurgias tanto intraabdominais como intr Toráxico né a laparotomia e a visualização

no caso da cirurgia intraabdominal né e visualização do das vísceras como também são fármacos que vão evitar qualquer movimento e muscular Ah que possa ocorrer durante a cirurgia né Qualquer movimento reflexo involuntário Então são fármacos ah bastante interessantes no contexto cirúrgico para facilitar portanto as cirurgias esses agentes eles são divididos em dois grandes grupos né Então nós temos os bloqueadores neuromusculares não despolarizantes né que são fármacos que vão funcionar basicamente como antagonistas competitivos reversíveis do receptor nicotínico né na no músculo esquelético e temos também os bloqueadores neuromusculares despolarizantes né que vão causar um bloqueio por

despolarização tá então esses fármacos vão causar né uma ativação prolongada do receptor nicotínico no músculo Esquelético impedindo portanto a repolarização desse músculo consequente ente causando uma um relaxamento uma paralisia eh muscular tá então a gente vai falar um pouquinho desses fármacos agora Nesta aula só que antes de falar dos bloqueadores neuromusculares é importante a gente relembrar um pouco né sobre o sistema somático motor né então o sistema somático ele faz parte do sistema nervoso periférico né juntamente com o sistema nervoso autônomo e no caso Específico do sistema somático motor né ele é formado por um

único neurônio né que vai ter origem no corno ventral da medula da medula espinhal tá este neurônio motor ele é um neurônio Colino né Ele é um neurônio único né ao contrário do sistema nervoso autônomo onde a gente tem um neurônio pré e um neurônio pós-ganglionar e a terminação desse neurônio vai sintetizar armazenar e liberar a cocolina como neurotransmissor tá então essa placa Motora né que representa esse local de contato do neurônio motor né com a superfície com a membrana da musculatura esquelética também é uma transmissão colinéarité enquanto que na junção neuroefetora do sistema nervoso

autônomo é um receptor muscarínico tá então os fármacos que atuam ah na placa motora como bloqueadores neuromusculares eles vão atuar especificamente no receptor nicotínico muscular Tá então vamos dar Um zoom né nesse sistema somático motor nesse neurônio motor melhor dizendo tá então ele é um neurônio único Como já falamos né o seu corpo celular está localizado no corno ventral da medula espinhal né esse neurônio envia projeções né o seu axônio ele se dirige para a musculatura esquelética e quando se aproxima desse tecido a gente observa a formação de vários ramos e cada um desses Ramos

vai enervar uma fibra muscular ou seja vai Enervar uma célula de músculo esquelético né e o local de contato entre esta terminação do neurônio motorio e a célula do músculo esquelético Ela é conhecida como placa motora tá ou junção neuromuscular tá Então essa é uma região diferenciada né onde a gente vai observar a presença dos receptores nicotínicos e acetilcolina liberada pelo neurônio Então vai ativar esse receptor Nicotínico promovendo Portanto o processo de a contração e essa contração da musculatura esquelética ela é uma contração voluntária e ela está relacionada com a sustentação com a postura e

com a locomoção do nosso organismo certo então só Relembrando um pouquinho né do neurônio motor vamos agora dar um zoom aqui nessa junção neuromuscular ou na placa motora né pra gente relembrar pra gente conhecer né Como ocorre essa transmissão [Música] tem a terminação né do do neurônio motor tá é um neurônio colinérgico e aqui a gente tem a nossa placa motora né que é uma região diferenciada da célula do músculo esquelético Então o que é que vai ocorrer né Então primeiramente a gente tem a síntese da da acetilcolina né Essa síntese ela ocorre de forma

similar ao que a gente já viu nas aulas eh Passadas então a colina ela é captada por um transportador específico e na presença né e na e no interior do axoplasma esse esse essa substância ela vai sofrer a ação da enzima Colina setil transferase que vai portanto né fundir uma molécula de acetil alcolina levando portanto à formação da acetilcolina né esse neurotransmissor Então ele vai ser captado por uma vesícula e armazenado em e armazenado e com a chegada de um potencial de ação e entrada de cálcio nós vamos ter a fusão dessa vesícula a membrana

do neurônio liberando portanto a acetilcolina essa acetilcolina então vai atuar no receptor nicotínico né que é um receptor ionotrópico e a ativação deste receptor vai levar ao influxo de ion sódio e cálcio gerando portanto uma despolarização né ah da membrana essa Despolarização vai ativar canais de sódio levando a um grande influxo de sódio consequentemente promovendo um potencial de ação e esse potencial de ação então ele vai ser propagado ao longo da fibra muscular esse potencial de ação ele é importante porque ele vai levar a abertura de canais de cálcio e a entrada de cálcio Então

vai estimular o processo de contração do músculo esquelético tá então esse é o processo responsável pela contração do músculo Esquelético tá então isso vai ocorrer nessa junção neuromuscular né que é o local de contato da terminação do neurônio motor né com a musculatura esquelética né que vai se dar basicamente aqui nessa placa motora terminal que é a região né especializada da membrana do músculo esquelético que contém portanto né os receptores nicotínicos que quando ativados vão levar né vão ter como consequência Final vai ter como consequência final o processo de contração bom então vamos falar um

pouquinho sobre o receptor nicotínico né então como a gente já viu na nas aulas passadas o receptor nicotínico ele é um receptor ionotrópico né então é um receptor canal na ausência do ligante Este receptor ele encontra-se fechado e com a chegada do neurotransmissor né da acetilcolina a gente observa uma mudança de conformação Neste que vai permitir portanto a abertura de um canal e o influxo de íons gerando portanto uma despolarização e essa despolarização vai acabar resultando no fim das contas né num potencial de ação que se ocorrer no músculo esquelético vai levar né O que

chamamos de potencial de placa terminal que vai acabar resultando no processo de contração do músculo esquelético este receptor nicotínico ele pode ser de dois tipos né Ele pode ser tanto um receptor nicotínico neuronal como receptor nicotínico muscular e o que vai diferenciar um receptor do outro eh vão ser as subunidades que vão compor este receptor tá então receptor nicotínico ele é um pentâmero né formado por cinco Ah subunidades que podem ser as subunidades alfa beta Gama Delta é a subunidade Alfa ela ainda pode ser encontrada né ah em subtipos do Ala 1 Até o Ala

9 e a subunidade Beta da mesma forma e pode ser encontrada também em subtipos do beta1 até o Beta 4 Então essa essas subunidades elas vão se organizar né de forma a circunscrever um canal tá que quando aberto Então vai levar ao processo de despolariza e consequentemente de contração do músculo esquelético então receptor nicotínico ele pode né ser formado ou pode ser encontrado como estrutura homérica né sendo formado por cinco subunidades Alfa 7ete ó que se organizam de forma a circunscrever um canal esse tipo de receptor nicotínico ele é encontrado somente no sistema nervoso central

tá temos também o sub o tipo de Receptor nicotínico 2 al3 3 B4 que é formado por duas subunidades alpa3 e três subunidades Beta 4 então Este também é um receptor neuronal mas é encontrado nos gânglios e temos o receptor nicotínico que é encontrado no músculo esquelético que é formado por Duas subunidades alfa1 uma subunidade beta1 uma subunidade del e delta e outra subunidade Gama tá então é esse tipo de receptor nicotínico que é encontrado no músculo esquelético tá E vai ser esse receptor nicotínico que vai ser alvo para a ação dos bloqueadores neuromusculares tá

bom com relação aos bloqueadores neuromusculares né vale a pena a gente contar um pouquinho sobre o seu histórico tá então Ah os bloqueadores neuromusculares eles surgem né a partir da observação de que alguns extratos das plantas né de da dos gênero stcn e conrod né eram utilizados por índios aqui na Amazônia né então os índios eh utilizavam dardos né Eh com este veneno e utilizavam esses dardos para caçar né então eles injetava né com o extrato dessa planta em animais e os Animais então caíam paralisados né E eles utilizavam então né esses animais para eh

Alimentação Então os europeus quando aqui chegaram né ficaram maravilhados né com a utilização desse extrato levaram esse extrato para a Europa para estudo né e em 1850 né O Bernard ele observou né que esse extrato conhecido como curari ele era capaz de promover paralisia muscular por atuar diretamente na junção neuromuscular tá impedindo portanto a são né o que sabemos hoje né do neurotransmissor eh acetilcolina né o Curar ele também ele foi muito importante na farmacologia né porque o langle utilizou o curari para desenvolver a ideia do receptor né então foi graças ao curari né que

o langle desenvolveu a ideia de uma substância interagindo com uma substância receptora na célula e a essa interação era capaz de produzir um determinado efeito né em 1935 o King né ele isolou do curari a tubo curarina e a tubo curarina então foi né começou a ser utilizada eh na Prática cirúrgica para promover eh paralisia muscular né E desde então outros agentes foram desenvolvidos né outros agentes mais seguros e são empregados até hoje para facilitar a intubação traqueal e também né são utilizados para facilitar a realização de e processos cirúrgicos intracavitários Então hoje em dia

nós já temos vários bloqueadores neuromusculares né a tubocurarina ela não é mais utilizada na prática né Porque é um agente menos seguro em relação aos outros no entanto a gente sempre fala da tubocurarina no contexto comparativo né então a gente compara as ações dos agentes mais jovens a tubocurarina para que a gente possa entender as principais vantagens e desvantagens eh desses fármacos então aqui gente eu Listo para vocês os principais eh agentes bloqueadores neuromusculares utilizados aqui no país né como Atracúrio que é bastante utilizado né o o cisac Curio também né que é um derivado

do atracúrio o rocurônio né que também é bastante utilizado aqui no país O suxametônio que é um bloqueador neuromuscular muito utilizado Ah para facilitar a intubação no contexto de cirurgias emergenciais né por conta de seu rápido início de ação e duração de ação curta o vecurônio né também é um agente relativamente bastante utilizado todos esses compostos todos esses Fármacos são compostos de amônio quaternário tá então são agentes que TM uma lipol idade eh bastante baixa então são fármacos utilizados principalmente de forma parenteral e que vão produzir efeitos basicamente né quase que exclusivamente na musculatura esquelética

tá então são fármacos que tê nenhum efeito Central né porque não ultrapassam a barreira hematoencefálica e tem pouco efeito ganglionar né com exceção da tubo curaro né que consegue Ainda exercer um certo bloqueio ganglionar mas em comparação aos outros agentes né como atracúrio rocurônio ah suc sameto esse efeito ganglionar Ele é bem menor então Aqui nós temos os principais usos terapêuticos dos bloqueadores neuromusculares então na cirurgia como a de juvante anestésico né para eh evitar movimentos involuntários e facilitar a cirurgia intracavitária né para promover eh para facilitar a intubação né E Também Man obras ortopédicas

né como alinhamentos de fraturas né então são fármacos que causam relaxamento muscular né paralisia muscular sendo portanto interessante são fármacos portanto interessantes ah nestes contextos e também são fármacos utilizados para prevenir traumatismos na na eletroconvulsoterapia a eletroconvulsoterapia é um recurso utilizado no tratamento da depressão grave refratária tá então é um Tratamento que eh capaz de aumentar os níveis de noradrenalina e serotonina no sistema nervoso central O que é benéfico no no tratamento né de um paciente com eh depressão grave tá então esses bloqueadores neuromusculares podem ser utilizados para evitar portanto né qualquer tipo de trauma

associado né às contrações da musculatura esquelética que podem ocorrer durante a terapia Eletro Eh da terapia eletr convulsiva com relação aos bloqueadores neuromusculares eles podem ser divididos de acordo com o grupo químico tipo de bloqueio duração de ação tá e do ponto de vista prático a o que é mais importante a gente conhecer é o tipo de bloqueio e a duração de ação desses agentes então basicamente os os bloqueadores neuromusculares eles podem ser divididos de acordo com o tipo de bloqueio em Agentes despol Anes e não despolarizantes né com relação aos agentes despolarizantes o único

exemplo atualmente disponível aqui no país é o suxametônio né ou suc nicolina né a gente pode encontrar esse fármaco com essas duas denominações é o único agente utilizado ele é um agente de ação Ultra curta tá e nós temos também agentes não despolarizantes né que são todos os demais então atracúrio rocurônio pancurônio vecurônio e a própria Tubocurarina né todos eles são classificados como agentes não despolarizantes e eles podem ser divididos de acordo com a sua duração de ação em agentes de ação curta né Como como o atracúrio no atracúrio tem tem ação intermediária né então

são basicamente agentes de ação intermediária e longa tá como a gente vai ver aqui eh nessa tabela tá então aqui a gente tem uma tabela né horrorosa com os Principais bloqueadores neuromusculares em negrit e sublinhado nós temos os agentes eh mais importantes tá aqui no país entra ainda o cisac Curio tá que é um derivado do atracúrio também bastante utilizado então no caso do tipo de bloqueio como despolarizante o mais importante é o suc samet Né que é o único agente utilizado Neste sentido é um agente de ação Ultra curta tá então sua duração de

bloqueio gira em torno de 5 a 8 minutos enquanto que todo o resto Dos bloqueadores neuromusculares são agentes não despolarizantes tá são não despolarizantes porque eles vão atuar como antagonistas competitivos reversíveis do receptor nicotínico né que é o que a gente vai abordar logo em seguida e esses agentes são fármacos de ação intermediária né como atracúrio o rocurônio e o vecurônio ou agentes de duração de longa né como a tubocurarina e o pancurônio tá só que desses aqui no País gente os preferidos né são suxametônio né é um agente bastante utilizado para bloqueio neuromuscular em

cirurgias de emergência e para cirurgias eletivas atracúrio rocuronio e vecuronio né são os agentes e preferidos e os Agentes mais utilizados né De acordo com o artigo que eu vou submeter para você vocês do ano de 2015 bom E como é o mecanismo de ação desses agentes Então a gente vai começar a falar do mecanismo de ação dos Bloqueadores neuromusculares não despolarizantes né como a tubocurarina como atracúrio sisac Curio pancurônio vecurônio rocurônio tá então esses agentes eles são antagonistas competitivos reversíveis do receptor nicotínico Então o que isso quer dizer gente que esses fármacos eles vão

interagir com o receptor nicotínico muscular impedindo portanto a ação da acetilcolina tá então se a acetilcolina não interage com receptor nicotínico nós Não vamos ter a despolarização da placa motora consequentemente a gente não vai ter a contração do músculo esquelético então isso vai acabar causando uma paralisia muscular tá então percebam que é um mecanismo de ação muito simples então basicamente esses fármacos impedem a ação da acetilcolina no receptor nicotínico causando portanto uma paralisia muscular Outro ponto importante é que os inibidores da acetilcolinesterase são capazes de Reverter esse bloqueio tá Por quê Porque os inibidores da

acetilcolinesterase eles vão aumentar a quantidade de disponibilidade de acetilcolina Na Fenda sináptica né dessa junção neuromuscular então o aumento da acetilcolina acaba deslocando a tubocurarina do seu s de ligação e isso acaba restaurando Portanto o funcionamento do receptor nicotínico né Eh restaurando também portanto a função da placa motora né fazendo com que então O paciente ele volte a ter capacidade de contração da musculatura esquelética tá então os inibidores da acetilcolinesterase eles são capazes de reverter o bloqueio neuromuscular causado pelos agentes não despolarizantes e isso é tão importante gente porque esse conceito ele é utilizado na

prática tá então ao acabar a cirurgia ah se é necessário uma rápida restauração da função motora do paciente pode-se utilizar por exemplo a Neostigmina né que é o inibidor da acetilcolinesterase tá ele é utilizado portanto para reverter né o bloqueio neuromuscular né produzido por agentes não despolarizantes tá né stig mina Ok por que isso ocorre porque os inibidores da acetilcolinesterase vão aumentar disponibilidade da acetilcolina A acetilcolina então desloca o bloqueador neuromuscular Não despolarizante do seu cito de ligação revertendo Portanto o bloqueio Neuromuscular tá então o receptor ele fica livre para ser ativado pela acetilcolina já

no caso do Mecan me ismo de ação do bloqueador neuromuscular despolarizante suc amet ou suc nicolina é um mecanismo um pouco mais complexo Tá mas que também vai acabar resultando em uma paralisia muscular então no caso do suetônio né ele é formado por duas moléculas de acetilcolina né duas moléculas de acetilcolina que são fundidas e o suc samet assim com a Macina e ele vai interagir com o receptor nicotínico tá ativando este receptor o que vai levar portanto a uma abertura do canal entrada de sólido despolarização e uma contração da musculatura esquelética Tá e isso

vai ser visto do ponto de vista prático como contrações espontâneas né Principalmente dos músculos da parede abdominal gerando portanto fasciculações só que essas fasciculações rapidamente elas evoluem Para uma paralisia por quê Porque o suco sameto ele é resistente à ação da acetilcolinesterase tá então acetilcolinesterase ela não vai ser capaz de eh degradar a succinilcolina de forma efetiva consequentemente o receptor nicotínico ele vai ser ativado né Por longos períodos de tempo promovendo portanto uma despolarização prolongada desse músculo esquelético e qual que é a consequência Dessa despolarização prolongada é que os canais de sódio né vão se

inativar e a musculatura esquelética ela não vai conseguir se repolarizar Então como ela não se repolariza mesmo que chegue uma nova acetilcolina e ative um receptor nicotínico não vai haver contração por quê Porque os receptores por qu os canais de sódio estão inativados né logo a gente não vai ter um pot inal de ação e além disso também não vai haver Eh eh despolarização Porque a membrana já está despolarizada né ela não foi eh ela não conseguiu ser eh repolarizar graças à abertura eh prolongada né do receptor do canal do receptor nicotínico Então isso acaba

sendo isso acaba evoluindo portanto para uma eh paralisia flácida tá então de novo o suc sameto assim como a acetilcolina vai ativar o receptor nicotínico né promovendo abertura do canal e entrada de um sódio o que vai Causar uma despolarização e contrações involuntárias né fasciculações só que essas fasciculações rapidamente evolui para uma paralisia por quê Porque o suco sameto ele não é degradado pela acetilcolinesterase logo ele vai ativar o receptor nicotínico por um longo período de tempo gerando uma despolarização prolongada essa despolarização prolongada vai inativar canais de sódio e vai impedir o processo de Repolarização

então mesmo que chegue Uma Nova acetic Colina e ative algum receptor nicotínico não vai ocorrer um processo de despolarização ou um potencial de ação por quê Porque a membrana ainda está despolarizada né ela não foi repolarizar Para que ocorra um novo potencial de ação Então isso acaba produzindo portanto uma paralisia né muscular que é conhecida como bloqueio de fase um e é esse bloqueio de fase um que é procurado do ponto de vista Clínico né então se existe um bloqueio de é porque existe um bloqueio de fase do né que é o que a gente

vai falar logo a seguir aqui é uma pergunta que eu faço a vocês Qual o efeito dos inibidores da acetilcolinesterase sobre o bloqueio despolarizante no caso do não despolarizante a gente tem uma reversão do bloqueio né como a gente viu no slide anterior no caso do bloqueador neuromuscular despolarizante Qual será o Efeito dos inibidores da acetilcolinesterase chegaram a uma resposta o efeito será uma potencialização do bloqueio tá porque ao inibir a enzima acetilcolina esterase A gente aumenta a disponibilidade da acetilcolina e a acetilcolina também é um Agente despolarizante né que quando mantido por longos períodos

de tempo tá na nessa junção neuromuscular né na placa motora do músculo esquelético a Acetilcolina vai ativar o receptor nicotínico de forma prolongada tá causando portanto uma uma uma inativação dos canais de sódio e impedindo o processo de repolarização do músculo esquelético fazendo com que então ocorra essa dessensibilização né da do músculo esquelético tá então a acetilcolina acaba contribuindo para a a a ação ah de bloqueio despolarizante da succinilcolina ou do suxametonio Bom quando o suxametonio ele é utilizado em altas concentrações ou por uma ou utilizado de forma prolongada ele pode acabar promovendo o que

a gente conhece como bloqueio de fidor dois tá esse bloqueio de fase dois ele não é é interessante do ponto de vista prático terapêutico tá porque ele é um bloqueio de longa duração e de difícil e reversão tá então normal normalmente ele não é procurado ele não é indicado tá o esse bloqueio de fase Dois ele tem características do bloqueio não despolarizante né e o mecanismo pelo qual ele ocorre ainda não é muito bem bem conhecido mas acredita-se que tem envolvimento de um bloqueio físico do canal do receptor nicotínico tá então ao bloquear o canal

do receptor nicotínico né o influxo de sódio ele cessa e a musculatura esquelética ela consegue se repolarizar no entanto a gente ainda observa a paralisia muscular né Porque Mesmo que chegue uma acetilcolina essa acetilcolina não vai conseguir ativar o receptor nicotin porque o canal ele está bloqueado tá no entanto esse bloqueio de fase dois ele não é interessante né porque ele é um bloqueio de maior duração de ação e também tem difícil reversão e ele pode estar relacionado a a eventos adversos ao uso da sucin coline né podendo promover parada e respiratória né pelo bloqueio

da musculatura vibratória como diafragma e Intercostais né então isso acaba não sendo eh interessante do ponto de vista prático né no caso dos bloqueadores neuromusculares despolarizantes né o ideal é que se utilize esses fármacos para a produção do Bloqueio de ah fase um né que é um bloqueio neuromuscular de curta duração ah de ação bom avançando um pouquinho no conhecimento do dos bloqueio do bloqueio neuromuscular né é importante a gente conhecer a ordem de bloqueio né então no Caso dos bloqueadores neuromusculares não despolarizantes como tubocurarina eh atracúrio vecurônio eh rocurônio e pancurônio esses agentes né

quando administrados eles vão atuar primeiramente né no nos pequenos músculos né como o músculo do olho maxila laringe tá em seguida o bloqueio envolve os músculos dos membros inferiores superiores e do tronco e por último o diafragma os intercostais né que são os os músculos mais resistentes À ação dos bloqueadores neuromusculares e a ordem de Recuperação é a inversa né Então primeiramente o diafragma e os intercostais eles se recuperam logo em seguida os músculos dos membros e do tronco e por fim Os Pequenos músculos tá então isso pode ser observado claramente ah com o uso

dos bloqueadores neuromusculares não despolarizantes no caso do suc sameto ele é um fármaco que tem ação né bem mais rápida né início de ação mais rápido então após a Administração a gente observa rapidamente a fa circulações do tronco e do abdômen tá que evolui rapidamente para um relaxamento ah muscular cujo efeito máximo ele é observado por uma pineia transitória né que vai estar relacionada ao bloqueio dos músculos da respiração né como diafragma e os intercostais Tá mas a gente consegue ainda observar a uma sequência e de bloqueio de forma bastante similar aos agentes não despolarizantes

né Então Primeiramente pequenos músculos logo em seguida né os músculos dos membros né e por fim os músculos da respiração e a regressão né ocorre rapidamente né em aproximadamente 5 minutos né então suco sameto é uma agente de ação que tem o início de ação rápido assim como também a duração de ação relaxamento muscular prolongado também pode ser obtido com infusão contínua né mas em geral não é recomendado pelo risco do surgimento do bloqueio de fase dois né que é um Bloqueio muscular um pouco mais complicado porque tem maior duração de ação e difícil né

é reversão e os Agentes ah os bloqueadores neuromusculares também podem produzir alguns efeitos relacionados ao bloqueio do receptor nicotínico ganglionar Mas isso é mais Evidente para a tubocurarina e para o alcurônio Né a tubocurarina basicamente não é utilizada hoje em dia tá e o atra c vecurônio pancurônio e rocurônio que são os agentes mais usados Eles têm o menor risco de promover bloqueio ganglionar né então são fármacos muito mais seletivos para os receptores nicotínicos nos músculos e se ocorrer um bloqueio ganglionar normalmente ele vai ser caracterizado por uma hipotensão it taquicardia né do ponto de

vista cardiovascular então eles podem bloquear tanto os gânglios do sistema nervoso autônomo parassimpático e simpático e ao realizarem esse bloqueio ganglionar no Fim das contas a principal consequência é uma redução da pressão arterial né somada a uma taquicardia o suxametônio também pode ter algum efeito ganglionar mas também é muito raro tá e se ocorrer esse efeito ele vai estar relacionado à ativação dos receptores nicotínicos nos gânglios o suetônio não consegue promover né uma uma um bloqueio por despolarização nos gânglios porque ele alcança os gânglios em baixa concentração então Normalmente o principal efeito observado é uma

ativação do receptor nicotínico ganglionar tá e quando isso ocorre a o efeito final esperado normalmente é hipertensão e bradicardia tá que vai ser o resultado portanto da ativação dos receptores nicotínicos ah nos gânglios do sistema nervoso autônomo mas no caso do suc Sam metô é um efeito e relativamente raro eh os bloqueadores neuromusculares também podem causar degranulação dos mastócitos né O que é Um efeito direto né então como são fármacos carregados positivos eh carregados de forma positiva né essa carga positiva ela pode acabar estimulando a degranulação dos mastócitos e a intensa liberação de estamina pode

contribuir para alguns efeitos cardiovasculares como hip como também podem causar broncoespasmos e salivação no entanto essa degranulação dos mastócitos ela está relacionada Principalmente ao uso da tubocurarina né Que basicamente não é utilizado hoje em dia mas pode ter importância gente para o suco sameto e para o atracúrio tá que são agentes bastante utilizados hoje em dia tá então e essa degranulação dos mastócitos normalmente está associada com administra ação rápida e de doses mais altas do desses fármacos tá enquanto que pancurônio vecurônio e pipec corôo são agentes né e o rocurônio também que não está aqui

descrito são agentes que TM menor eh probabilidade de Promover esse efeito né sendo portanto mais eh Seguros então agora gente nós vamos traçar alguns comentários mais importantes ah sobre os agentes bloqueadores neuromusculares mais utilizados e hoje em dia na prática tá começando com o suc samet né que ou succinilcolina que é formado por duas moléculas de acetilcolina tá então é um bloqueador neuromuscular despolarizante de ação Ultra curta né Tem um início de Ação bem rápido e uma duração de ação bastante curta é um fármaco que é metabolizado principalmente pela butirilcolinesterase Tá e isso pode ser

importante em alguns pacientes gente alguns pacientes podem né ter e uma mutação né ou uma variação genética que podem expressar uma Butter colinesterase com uma com uma ação digamos assim mais lenta mais fraca tá Então nesse paciente A utilização do suetônio ela não é interessante né porque o suco sameto ele não pode ser ele pode acabar não ser metabolizado ah por esse paciente aumentando Portanto o risco de né parada respiratória né de reações adversas Então existe alguns testes bioquímicos né Eh que testam a capacidade de de metabolismo do paciente né da da succinilcolina como também

nós temos alguns testes genéticos né que podem avaliar portanto a o grau de atividade Da buti colinesterase nos pacientes evitando portanto reações e adversas associadas ao uso da sucin e Colina ou suxametônio e as principais indicações do suc samone é para facilitar a inba né Principalmente na cirurgia de emergência também como adjuvante anestésico em cirurgias curtas e na eletroconvulsoterapia né por conta de sua curta duração de ação ele passa a ser interessante Então para evitar qualquer tipo de lesão ou traumatismo Causado né Por esta situação com relação às reações adversas do suco sameto as principais

são hipercalemia tá então este fármaco quando promove despolarização prolongada o músculo esquelético ele tenta repolarizar né E essa repolarização ela é dada pelo efluxo de potássio tá Só que essa repolarização não ocorre porque a gente observa a entrada constante de ion sódio tá então o potencial de de membrana ele não consegue retornar para Um potencial de repouso só que o canal de potássio ele fica aberto né fazendo com que ocorra um influxo maciço de potássio elevando portanto a quantidade de potássio no sangue então isso pode ser importante porque essa hipercalemia pode acabar resultando em parada

cardíaca tá E ela vai ser particularmente importante em dois casos no primeiro pacientes com extenso traumatismo queimaduras e r abdomi né destruição ah do músculo esquelético Então essas condições por si só já aumentam potássio tá então o suc sameto ele deve ser contraindicado nessas situações tá porque pode a gente pode acabar observando uma elevação excessiva do potássio levando portanto a uma hipercalemia que pode ser Fatal e também pacientes com insuficiência cardíaca congestiva em uso de digoxina né em que o excesso de potássio pode reverter a ação da digoxina e o paciente pode ter né uma

drástica redução do débito Cardíaco ou em pacientes que fazem uso do poupadores de potássio né O que também pode acabar elevando de forma excessiva os níveis de potássio no sangue causando portanto uma hipercalemia que pode ser Fatal tá então os níveis de potássio né devem ser monitorados né devem ser conhecidos neste paciente outra reação adversa é importante do metô é hipertermia maligna né que é uma condição genética né autossômica que pode ser desencadeada Por certos fármacos incluindo a o suco sameto Então essa hipertemia maligna ela é causada por uma liberação maciça de grandes quantidades de

cálcio pelo retículo sarcoplásmico né lá do músculo esquelético e essa liberação excessiva de cálcio vai causar contratura muscular né esse excesso de cálcio também estimula a cadeia respiratória das mitocôndrias estimulando consumo excessivo de oxigênio estimulando produção excessiva de CO2 o excesso de Cálcio também promove né o metabolismo não oxidativo levando à formação de ácido lático né então Esse aumento da contração muscular Esse aumento do da cadeia respiratória né O que pode acabar aumentando a temperatura corporal e o aumento do ácido lático gera um quadro de taquipneia né acidose lática arritmia cardíaca hipertensão e hipertemia né

aumento da eh temperatura Tá e isso pode ser um quadro fatal para o paciente então tratamento da hipertermia maligna Basicamente é o resfriamento né e o dantrolene que é um agente que inibe o receptor de rianodina impedindo portanto a liberação maciça do cálcio né e restaurando portanto este quadra outras reações adversas que podem ocorrer né é a taquicardia eh depressão eh respiratória né dor muscular pós-operatório né que pode ser causada pelas fasciculações né as contrações involuntárias Ah que a succinilcolina podem induzir e a aumento da Pressão intraocular tá então a succinic colina pode promover contração

dos músculos extraoculares né esses músculos são mais resistentes à ação da succinilcolina então eles não relaxam e essa contração ah dos músculos extraoculares podem acabar resultando em aumento da pressão intraocular né O que pode ser contraindicado em pacientes com glaucoma né já com relação aos agentes não despolarizantes né temos também Alguma alguma alguma algumas informações sobre os bloqueadores neuromusculares não despolarizantes né o primeiro deles é o atra cur tá então atra cura é um agente de ação intermediária né Ele é muito interessante principalmente em pacientes idosos em pacientes com alteração da função hepática ou renal

né porque é um agente que sofre metabolismo na corrente sanguínea tá então ele Espontaneamente ele se degrada né por meio de uma reação química a reação de Hoffman tá então é um agente interessante neste sentido né então pacientes com alteração na função hepática ou renal podem acabar pode acabar portanto produzindo pode acabar sendo seguro nesses pacientes no entanto é um fármaco que pode liberar e estamina né promovendo tanto hipotensão como taquicardia né Então essa acaba sendo Uma uma desvantagem da do atracúrio né da mesma forma aqui gente com relação ao suc sameto né o suc

sameto também pode levar a liberação de estamina gerando portanto hipotensão e taquicardia né o pancurônio é um agente de de ação mais longo né é um agente que tem ação vagol e simpática Hérica né podendo aumentar a pressão arterial e causar ataque Cardia né Então essa é uma seria uma desvantagem digamos assim ao pancurônio né por conta da Capacidade desse fármaco de eh reduzir a função do sistema nervoso autônomo parassimpático ao mesmo tempo que ele é capaz de estimular o sistema nervoso autônomo simpático mas é um agente do de duração de ação longa né que

pode ser interessante para a produção para produzir paralisia eh muscular que seja interessante no contexto da inação né para facilitar a intubação ou cirurgias intra cavitárias já o vecurônio e rocurônio são os agentes mais Interessantes né eles têm uma duração de ação intermediária o rocurônio tem um início de ação bastante rápido né O que é uma vantagem são fármacos que são metabolizados pelo fígado e pelos rins o que pode ser uma desvantagem em pacientes com insuficiência renal ou hepática Mas em compensação não possuem basicamente efeitos estamin ég ou vagol tá então são agentes mais estáveis

né do ponto de vista eh cardiovascular né Por não Produzir nenhum tipo de efeito hipotensor ou de a alteração na eh frequência cardíaca né então acabam sendo agentes bastante utilizados né em especial o rocurônio Né que é um dos agentes e bloqueadores neuromusculares não despolarizantes mais utilizados aqui no país e para estes agentes Nós também temos um antídoto né que é o sugamadex que é um Agente quelante né que ele se liga ao rocurônio e o vecurônio n Impedindo portanto a sua ação então sugamadex é muito utilizado para reverter o bloqueio neuromuscular induzido por esses

agentes né então acabou a cirurgia a gente quer resgatar o paciente pode-se utilizar Portanto o sugamadex tanto PR reversão de rotina como também imediata né então por algum motivo o paciente apresentou alguma reação adversa grave ao uso desses agentes o sugamadex pode ser utilizado para reverter rapidamente estes efeitos Tá então é um Agente né que funciona para reverter o blo que o neuromuscular induzido pelo vecurônio e pelo rocurônio Então é isso gente aqui está a bibliografia recomendado tá eh qualquer dúvida é só mandar e-mail tá eu acho que eu não consegui explicar muito bem eh

um mecanismo de ação da succinilcolina tá na aula síncrona que vamos ter eu vou reforçar de forma mais detalhada esse mecanismo de ação tá E caso você tenha qualquer dúvida É só escrever lá no Fórum ou me enviar e-mail