Produção e preparação de radionuclídeos e radiofármacos - Produção de radiofármacos PT3

99 competindo com tecn 99 meta estável né então a gente para garantir maior qualidade da marcação a gente né reduz o tempo aqui entre a eluição e a utilização do eluato a gente também eh garante que o gerador foi eluído nas últimas 24 horas também e nesse caso o protocolo utiliza 5 ML né de desse tecn com eh se se for necessário a gente completa esse volume com solução Salina né niac 0,9% com até 60 M também é uma atividade mais baixa né vai fazer homogeneização e a incubação por eh 10 minutos tá só que

a estabilidade desse produto é bastante baixa uma hora só de estabilidade e aí se a gente for utilizar depois vou mostrar no próximo slide esse produto para fazer marcação de leucos que é um dos usos também desse produto a gente a gente tem que fazer o quanto antes a gente tem que usar esse produto dentro aí de 30 minutos 1 hora no máximo porém Caso ele seja utilizado para citilografia cerebral apenas é possível incluir um estabilizante depois né dessa introdução do tecnécio Ali entre dois e 3 minutos introduz esse estabilizante que já vem no Kit

que nada mais nada menos que é eh o azul de metileno que ele vai funcionar como antioxidante ele vai vai sequestrar ali os radicais livres que estão presentes e vai dar de TRS a 4 horas a mais de estabilidade só para pela dição desse estabilizante só Que não é compatível se a gente for usar esse produto para para fazer marcação de le costos tá E aí pra gente eh falar um pouquinho eh dessa marcação de leoc costos também né embora poucas instalações realizem porque requer né uma cabine de segurança biológica nesse caso Obrigatoriamente inclusive de

acordo com a RDC 38 né Então muitos locais não possuem e também por conta de ser uma técnica mais complexa né que requer e equipamento centrífuga também Treinamento das pessoas então poucos serviços infelizmente utilizam né Essa marcação de leost que é utilizado para fazer pesquisa de inflamação e também para diferenciar por exemplo se essa inflamação é de origem eh séptica ou asséptica ah inclusive falando sobre isso eh um pouquinho antes do intervalo eu vou a salé não tinha entrado na hora que eu chequei então vou esperar um pouquinho talvez ela entre até ali o horário

do intervalo para falar sobre a Questão lá da meningite química tá bem trouxe alguns artigos também que depois vocês consultarem eh Então nesse caso aqui né é utilizado para pesquisa de inflamação né então como é feito também requer a retirada de uma amostra sanguínea do paciente eh esse sangue é submetido a uma sedimentação com alimentos né com substâncias sediment Anes e depois introduz o hmpo marcado com tecnécio e depois reineta no paciente isso de uma Forma mais macro né E aí esse paciente vai fazer aqui o exame então na Gama câmera de uma forma um

pouco mais eh detalhada né então o sangue Ele é separado né a parte das células vermelhas das células brancas né então a gente vai ter aqui o asma rico em leost por conta da centrifugação todo um processamento Até que a gente tem aqui o que a gente chama de eh papa leucocitária ou botão eh leucocitário e aí a gente remove esse Plasma pobre em em leuco aqui porque a gente sedimentou o leucos e a gente adiciona o hmpao nesse botão leucocitário né Eh pode ou não aquecer aqui eh geralmente não é necessário aquecimento né mas

o aquecimento máximo que 37º temperatura ambiente para não haver desnaturação né mas incubação em torno de 10 20 minutos nesses tempos precisa fazer a centrifugação desse eh desse material pra gente também separar o que de repente o tecnécio marcado com Com o le eh com o o hmpo que não entrou dentro né da da célula a gente para poder até melhorar a qualidade né desse desse produto e depois reineta no paciente tá então eh é um processo um pouco mais complexo né que requer aqui equipamentos Como eu disse treinamento é um processo até de validação

no sentido de eh fazer a marcação injetar no paciente né fazer toda uma avaliação da qualidade o que que pode melhorar e desenvolvendo e melhorando né a técnica Eh de marcação importante aqui né já que é um é uma uma aula né mais nesse momento aqui só teórica para vocês conhecerem o que existe o que que necessário como é feito né e depois no caso de vocês introduzirem Esse protocolo né onde vocês vierem a trabalhar vai requerer um pouco mais né de profundidade para para desenvolver a o protocolo lá deixa eu ver aqui uma pergunta

que entrou do Mateus quando eh quanto a esse volume né Que eu comentei acho que da marcação né do do kit se a atividade do eluato for menor mesmo no maior volume preconizado a gente pode elevar o volume com solução Salina né É nesse sentido Sua pergunta né se a atividade do eluato for Ah tá mesmo no maior volume Ah tá o contrário né então eu tenho eh um volume já muito alto eu preciso daquela atividade Mas passou o correto é eu marcar dois kits né então eh por exemplo eu preciso de 600 m kir

para marcar o MIB por exemplo só que eh Nossa que eu tenho 6 ml já não é não é um bom exemplo um outro kit que eu preciso marcar com 3 ml por exemplo eu tenho eh o uma 100 mikir em 6 ml por exemplo eu só poderia marcar com três eu posso aí eu vou ter que marcar dois kits né para poder dividir esse volume não ultrapassar o volume preconizado no protocolo né Então essa é uma as práticas que é possív ser realizada para não né deixar de seguir o protocolo porque a chance de

dar errado Essa marcação existe né às vezes um pouquinho volume um pouquinho mais às vezes 3.2 3.3 a gente não não vai ter um grande n comprometimento da qualidade da marcação provavelmente mas aí às vezes o volume muito acima do protocolo corre mais o risco né da gente ter o problema na hora do controle de qualidade também eh em relação ao trodat agora é um outro radiofármaco né que é o tromp anol marcado com tecnécio Eh ele também tem né ficaram todos os radiofármacos mais Eh sensíveis aqui praticamente por último né também requer um eluato

recente com menos de uma hora um gerador que também tem ess ruído nas últimas 24 horas um volume de 5 ml eh até lembrando né que o volume da da eluição para o gerador pelo menos né do ipen que é o mais utilizado é de 6 ML né existem alguns kits como por exemplo aqui né o esse kit kit é até 5 ML né geralmente né como a atividade é baixa vai ser mais difícil aqui nesse caso ter que dividir O lato né mas é mais comum em outros casos aí quando atividade do gerador já

tá mais baixa né bem mais baixa eh então atividade máxima de 44 m né a gente vai homogeneizar e vai incubar a 30º por 121º 30 minutos a 121º ou 60 minutos a 100º esses eh aquecedores de laboratório geralmente eles vão até 100 né geralmente você precisa de uma Autoclave um sistema a pressão para geralmente chegar uma Temperatura mais alta né ou a gente precisa ter o equipamento de aquecimento qualificado né Às vezes o equipamento chega mais de 121 mas eu preciso garantir que ele se estabiliza ele tá realmente tá aquecendo adequadamente então a gente

precisa qualificar esse equipamento para garantir que só em 30 minutos eu tenho mantenho esse 121º aqui para ter uma boa marcação né que também se mantém estável aqui por 4 horas tá lembrando também daquela questão né Eh de não vai ser um procedimento que a gente vai agendar né para segunda-feira primeiro horário do dia por conta dessas restrições G aluado né Só realmente a título de Curiosidade porque na aula de clínica de vocês vai ser mais para frente mas esse é radiofarmaco utilizado para Parkinson tá aqui eu coloquei para tecnécio eh Existem poucos eh uras

mostrando a reação que acontece assim de geralmente de forma bem mais simplificada como aqui Né mostrando que o trodat ele tem aquela questão né de transk que tem um um agente quelante fraco inicialmente que depois substitui pelo quelante de interesse que é o trodat né então aqui por isso que tá aqui o luuc epton Né que é o quelante fraco dessa reação na presença do estanho do tecnécio acontece aqui a marcação o tecnécio fazendo aqui diversas ligações formando aqui o a molécula de interesse aqui é um dos radiofármacos Marcados com tecnécio que a gente pode

E demonstrar o método de ligante bifuncional né aqui a gente tem o ligante bifuncional que é o hinic né é um radiofármaco mais recente também que usa essa técnica né de de marcação porque o tecnécio Né não era possível que fosse ligado em alguma outra parte aqui da molécula esse Octo ele é um análogo da somatostatina Então a gente tem aqui Um peptídeo E aí é mais complexo de conseguir ligar o tecnécio De forma direta nessas moléculas maiores e correndo ainda o risco né de a gente alterar o sítio alvo local que se interage com

o receptor né então para moléculas geralmente maiores essa estratégia né de esse método de ligação via quilante bifuncional é bastante utilizada é um radiofármaco também mais sensível né que precisa também de um eluato recente né e que tenha sido de um gerador também eluído nas últimas 24 Horas um volume bem baixo né de 1 a 2 ml primeiro adiciona o ML do tampão que também vem no Kit depois adiciona 1 a 2 ml do techn diretamente aqui 30 m e fica 10 minutos né aquecendo para para ver essa marcação e a estabilidade desse produto é

em torno de 4 horas né E aí a gente chegou aqui no MIB que é eh um um radiofármaco mais utilizado na área de medicina nuclear né o MIB ou cesta MIB marcado com tecnécio aqui o tecnécio É bem interessante porque ele Faz liga seis ligações aqui então Eh são seis moléculas deest ligadas ao tecn cada uma dessa é uma molécula do kit então ele tá fazendo seis ligações aqui no final dessa molécula o o MB tá com no mais um fazendo essas seis ligações e aqui também acontece né o método de troca de ligante

ou transel tá então esse radiofármaco aqui é um dos mais importantes e os mais utilizados né todos os dias às vezes marca-se sei lá quatro cinco kits Eh quatro cinco kits por dia só para faz toda toda a agenda de Cardiologia ó o André fez uma pergunta né sobre guardar essas informações de preparação geralmente a gente tem uma tabela que a gente costuma na radiofarmácia colocar mesmo eh disponível assim na na eh de frente na parede de exatamente de frente paraa bancada de manipulação para consultar essas informações né Qual que é a atividade máxima Qual

que é o volume Qual é a restrição né do do eluato eh inclusive também do controle aí na bancada que faz o controle geralmente né Cola também né coloca aqu eles tem tem aquele suportes né que você coloca ali uma um documento aí fica ali disponível com o tempo isso vai sendo memorizado né Cada vez que que você vai fazendo você vai guardando essa informação mas eh a gente não não pode também confiar sempre na nossa memória né É sempre bom consultar né E aí tá disponível na bula Mas imagina se ir lá pegar bula

para pegar dear ali informação correndo não é interessante né então geralmente a gente prepara esses protocolos assim uma tabela que contenha todos os produtos usados na naquela radiofarmácia com a forma de fazer esse preparo porque aí fica ali disponível sem sem ter risco de esquecer trocar uma informação porque nossa cérebro às vezes né troca e aqui esse tipo de troca pode ser bastante crítico e a gente perder material e às Vezes você não tem mais atividade para marcar um outro então eh não não dá para confiar só na minha mão né aqui eh não tem

eh restrição na verdade a bula mais recente introduziu a informação de restrição do eluato eu tava consultando esses dias né que eu tinha feito a preservação um tempo e aí tava dando uma revisitada nesses assuntos e vi que a bola mais recente do produto que tá disponibilizado no Brasil eh tá agora sugerindo que o tecn também Seja recém eluído com menos de uma hora e também um gerador com interl de 24 horas isso é mais complicado para esse produto que é esse carro chefe da Medicina Nuclear né e na segunda-feira primeiro horário com certeza vai

ter agenda né então Eh antes não havia essa restrição e não havia problemas em relação à marcação Pode ser que decorrente de algum problema a empresa decidiu incluir essa restrição no no kit mas é importante Também avaliar entender né se conversar com a empresa né e ver ser É isso mesmo ou se tem alguma questão que possa ser feita para não bloquear agenda né Justamente na segunda de manhã para fazer MIB que é o principal exame que que é feito né então aqui é um kit que aceita uma atividade maior né de 600 MQ entre

3 e 6 ml homogeniza e eh deixa 10 minutos a 100 gra aqui eu coloquei né esse sisteminha aqui que é Um ebulidor né Antigamente era muito comum nas Radi farmácias hospitalares eh infelizmente né mas ele como não tem nenhum sistema de eh controle da temperatura a gente né totalmente contra esse tipo de de forma de aquecer o material já aconteceu comigo uma vez no lugar que eu trabalhava o seguinte a gente tinha um aquecedor adequado e tinha sido guardado um sisteminha desse aqui para uma eventualidade e um belo dia essa eventualidade aconteceu e eu

Precisei usar não é que o kit que ou aqui dentro contaminou tudo vaporizou aquela radiação por sorte eu tava paramentada me contaminei muito pouco eh mas eu perdi o material né então Eh esse tipo de sistema não é apropriado precisa ser um sistema que tenha aqui um controle da temperatura existem sistemas de laboratório que não tem blindagem então a gente precisa colocar atrás né de um de um h de chumbo dentro de uma caixa de chumbo de alguma forma para Proteger ou sistemas eh específicos né para marcação de radiofármacos que já possuem a blindagem né

ali embutida E aí não precisa colocar nenhuma blindagem eh adicional E aí a gente tem o maa que eu comentei lá no início né sobre as diferenças entre soluções verdadeiras macroagregados soluções poluida então aqui o ma é o macro agregado de bobina humana marcado com tecnécio que é uma suspensão então Eh depois que a gente adiciona o tecnécio vocês vão perceber Que são que é uma solução turva né visivelmente turva a gente consegue ver as partículas em geral esses eh materiais TM de 1 a 12 milhões de partículas por miligrama né esse tipo de substância

e nos kits é sempre importante né consultar o produto que tá sendo utilizado porque é um esse aqui é um daqueles que tá em falta no mercado brasileiro e que com frequência é trazido de fora né via é aquela Norma né de importação excepcional Então pode Haver diferenças no número de partículas Dependendo de qual é o fabricante tá então isso precisa se observar mas em geral por exemplo nesse que eu vou dar de exemplo aqui tem em torno de 1.800 a 2.300 partículas eh por frasco né e o fabricante precisa fazer também controles né que

eles quem fazem e na radiofarmácia centralizada em geral também recomenda-se fortemente pelo menos a cada novo lote que é comprado Que seja feito um controle para determinar se não tem nenhuma partícula maior do que 100 micrômetros que poderia causar um mal maior no paciente Porque esse produto ele é utilizado para avaliar a perfusão pulmonar então na prática ele causa micro embolizações mas em pequenas arteríolas e capilares né que então ele não vai embolizar uma artéria né uma veia que são né Eh vai vai fazer em torno de 1.5% Cent dessas arteríolas e capilares apenas né

só que Se eu tiver uma partícula com mais de 100 micrômetros eu corro o risco de embolizar uma uma veia um um capilar uma artéria de um cabib um pouco maior e comprometer ali a saúde do paciente então é um tipo de controle que precisa mas em geral né os fabricantes garantem que mais de 90% dessas partículas vão está entre essas dimensões né e nenhuma na verdade 150 né Eh E aí uma um ponto importante no preparo desse radiofar é garantir essa Homogeneidade por quê ó quando a gente tem uma solução a gente não visualiza

né praticamente ali a gente não não vê nenhuma partícula né a gente não visualiza fica límpido né quando a gente tem uma suspensão a gente vê essas partículas e quando ela fica parada aquele frasco sem mexer elas sedimentam então se eu não homogeneizar quando eu vou fracionar eu posso retirar mais eh volume com ou às vezes dependendo ou com o volume com mais Partículas proporcionalmente em relação ao ML né posso ter uma desigualdade aí nessas partículas por ml do que foi preparado em relação ao kit então quando eu preparo quando eu vou tirar a dose

principalmente na verdade eu preciso primeiro homogenizar antes de fazer a retirada da dose que vai ser administrada no paciente e também se não for injetado imediatamente né a pessoa que vai administrar precisa a pegar a seringa Que tava a dose soltar um pouquinho o Emo fazer uma homogeneização e depois administrar também são algumas né recomendações em relação ao uso do do maa e o ma é um produto que eu sempre né falo quando tô dando treinamento né para pessoas da minha equipe que iam começar a trabalhar com tecné eh que é um produto um dos

produtos que a gente precisa realmente ter muito cuidado né é um produto que por algum equívoco por exemplo e se a pessoa não conhecer a Característica do ma corre o risco de causar um dano sério no paciente né Principalmente se eles tiverem alguma comprometimento por exemplo hipertensão pulmonar eh alguma outra questão chantes eh pulmonares questões assim anormais n em pacientes normais a gente consegue administrar entre 250.000 a 500.000 partículas por dose quando o paciente tem algum comprometimento é é necessário reduzir o número de partículas e cri precisa calcular mas né em torno aí de De

50.000 partículas ou menos então uma forma né da gente controlar esse número de partículas e a gente fazendo a marcação de uma forma segura né então Eh essa essa equação aqui a ideia é o seguinte a gente eh fixa algumas das informações então por exemplo eh volume de marcação eu sempre naquela radiofarmácia eu sempre vou marcar por exemplo ou com cinco ou com seis nunca vou ficar já vou marcar com três eu vou marcar com com dois não é sempre defino Um volume é um volume fixo ou cinco ou seis geralmente volumes mais altos e

também fixo qual vai ser o volume que eu vou tirar porque aí se eu tiver sempre o volume que eu marquei igual e o volume que eu vou fracionar igual eu sei exatamente o número de partículas que tem né então eh São informações que a gente precisa né fixar E aí com base nessas inform aç eh qual que é a atividade que eu vou administrar também geralmente né os serviços de medicina Nuclear tem padronizados né as atividades a não ser claro quando é criança algumas outras situações diminui a dose né atividade administrada E também o

fator aqui que de correção que seria eh pensando no decaimento né eu vou marcar agora eu vou administrar daqui uma hora daqui duas horas né às vezes eu tenho mais de um paciente Um vai ser administrado agora outro só vai ser administrado aqui Du horas Então tem que pensar que quando eu for administrar A segunda dose que vai ser mais tarde que eu vou querer uma atividade maior eu vou se eu não tiver pensado nisso na marcação eu vou querer tirar uma atividade maior mas na verdade não posso porque se eu tirar um volume maior

eu vou est tirando mais partículas também e eventualmente isso pode ficar fora do da né da do Range aqui seguro de partículas tá esse kit né ele pode ser marcado até 100 e eh temperatura ambiente a 30 minutos né até menos tempo geralmente Marca mas né De acordo com o protocolo eh né Eh que do produto que estava disponível aqui no Brasil um tempo atrás era 30 minutos lembrando sempre consultar né a bula do produto que vai ser utilizado então só critério de exemplificação para vocês verem como funciona esse cálculo né como que a gente

utiliza essa equação aqui né então aqui equação é atividade de marcação com quanto eu vou marcar esse kit se a atividade da dose por exemplo for de 5 Milik padronizado se eu estabelecer que eu vou sempre tirar um volume de um para ser fácil né de de saber decorar e padronizar entre todos que trabalham ali na na radiofarmácia o volume de marcação também fixo por exemplo aqui nesse caso estabeleci que é 6 ml e nesse caso aqui eu tenho paciente só daqui 2 horas mas eu já quero deixar pronto para na hora que precisar já

tá marcado então aqui o fator de correção é de 2 horas vou mostrar depois da onde eu tirei esse 1.25 tá de em relação aqui a du horas E aí então eu faço o cálculo a atividade da dose é de cin o volume que eu quero administrar é de 1 ml eu vou marcar com seis e o fator de correção de 1.26 fazendo aqui só a multiplicação aqui 6 x 5 x 1.26 eu tenho então 37,8 e aí eu sei que se eu marquei esse kit com 6 ML né e aqui eu coloquei um exemplo

aqui que o Range é de 1.800 a 2.500 né então eu sei que eu vou ter neste 1 ml que eu vou administrar essa Quantidade de partículas que está dentro aqui do intervalo seguro Se eu precisar ajustar um pouquinho só atividade eu sei que eu não posso mexer muito eu vou fazer aqui de novo uma regra posso fazer uma a regra de três aqui né e eu sempre penso nas atividades máximas né para poder ser mais seguro possível né porque se eu uso a quantidade mínima e naquele frasco ali por sorte ou por azar tinha

o máo eu posso ultrapassar o limite superior Então eu sempre penso nesse tipo de cálculo na na número máximo de partículas aqui se a gente fizer um exercício por exemplo Ah se for CCO em vez de 5 m a gente tiver 10 m né vai ser aqui vai ser 10 x 6 x 1.26 vai dar o dobro aqui porno de 75 por aí né e tá dentro ainda da atividade preconizada na bula de 100 mil Então quando eu vou fazer a marcação de um na eu preciso pensar Qual atividade eu vou marcar mas ten que

pensar em qual que número de Partículas eu tenho que pensar Qual é o volume da marcação da dose tudo isso e aqui para vocês eh da onde eu tirei esse 1 p eh 26 no dia a dia da radiofarmácia para facilitar Eu costumava usar esse tipo de tabela que resume por exemplo eh as algumas atividades mais eh utilizadas aqui na na rotina então se eu for fracionar uma dose de por exemplo 10 m k que vai ser injetado daqui meia hora aqui eu já tenho calculado que eu preciso fracionar 1059 Para daqui 30 minutos chegar

a 10 Ah mas a dose é de de 25 eu vou administrar daqui 1 hora é 28,05 e assim por diante E aí aqui no um é o fator né se eu não tenho uma atividade que tá aqui entre essas que estão né Já exemplificadas eu tenho que ah eu vou utilizar uma atividade 12 eu não tenho 12 aqui mas se eu pegar eh o 2 horas 1.26 multiplicar por 12 eu vou ter a atividade que eu preciso tirar para que daqui 2 horas eu tenho tenha Atividade 12 então aqui seria esse fator né o

fator para um que eu consigo multiplicar ele para qualquer atividade para facilitar o cálculo na hora do fracionamento ou até mesmo na hora né da marcação né eu posso utilizar esses fatores aqui pra marcação eu preciso de 100 MQ agora eu vou precisar desse 100 MQ pros pacientes para que eu fiz o cálculo daqui Du horas eu pego 100 multiplico daqui 2 horas ou daqui 3 horas assim por diante isso daqui já é Baseado naquele cálculo né de decaimento exponencial né então eh só é uma forma mesmo de facilitar ali para não ter que ficar

fazendo o cálculo correndo embora né o próprio calibrador de dose costuma ter também né como você eh fazer essa essa esse cálculo ali ele te mostra com ou antes ou depois quanto vai ter de atividade mas aqui também é mais prátic eh aqui um outro radiofármaco que é de zida que inclusive o Brasil tá órfão desse produto também né pode ser Importado via excepcionalidade né de importação eh esse radiofármaco aqui né technes tá aqui no centro aqui formando esse complexo né em relação ao produto que estava disponível até então era não existe restrição de né

de eluato nem em relação ao tempo de poluição e nem do gerador um volume de TR a c até 100 m kir e a incubação de 15 minutos então aqui não tem uma questão especial em relação a esse produto né mas era é um Produto utilizado para fazer cografia de de fígado e vias biliares né quando por exemplo tem obstruções você consegue ver todo o processo de forma dinâmica e avaliar se existe obstrução nos lutos biliares por exemplo através desse radiofármaco E aí a gente começa a falar sobre as hemácias marcadas com tecnécio tá eh

existem três formas principais de fazer a marcação dessas hemácias a primeira em vivo a segunda em vitro e a terceira é o em vivo modificado ou seja Em vivo todas as etapas acontecem no paciente todas as etapas da marcação o inv todas as etapas da marcação acontecem no frasco eu tiro o sangue do paciente né mas tudo acontece depois no frasco e depois eu rein jeto no paciente e o invivo modificado ou invitro que é a mistura aqui do invivo com enro né inv Vetro seria a mistura das duas coisas parte da marcação acontece no

paciente parte da marcação acontece no frasco e o Eno é mais Simples né Tem uma uma qualidade de Margem razoável mais utilizado no dia a dia por ser mais simples né o invitro é o que requer mais e complexidade requer centrífuga requer uma qualificação das pessoas né para para poder trabalhar com esse tipo de técnica mas é o que entrega maior qualidade de imagem Porque tem uma maior eficiência de marcação e também mais adequado quando o paciente tá em uso por exemplo de heparina né que pode interferir quando eu faço marcação em Vivo por exemplo

e o em vivo modificado também é um pouco demorado porque a gente eh injeta o estanho no paciente espera a biodistribuição acontecer no paciente para depois coletar o sangue né também tem manipulação de sangue então também tem uma certa eh complexidade no processo e que requer a qualificação da equipe mas é conhecida como ser ideal para pesquisa de sangramento porque aqui a gente consegue depois injetar no final soló o tecnécio Eh no no volume mais mais baixo e aqui para só para exemplificar como que acontece a a marcação em si né da da hemácia então

imagine aqui a hemácia a hemácia estando aqui e aqui a membrana celular da hemácia e aqui o espaço extracelular né corrente sanguínea Por onde vão chegar os elementos que eu estou administrando ali pro paciente por exemplo tá ou aqui poderia ser o frasco quando a tecna envol a técnica que envolve a parte da marcação no frasco Então o tanto o tecnécio quanto o estanho eles têm a capacidade de atravessar a membrana celular tá porém se o tecnécio né for reduzido pelo estanho quando ele estiver na parte interior ele vai buscar a estabilização e vai se

ligar a hemoglobina né aqui dentro da da hemácia E aí ele não sai mais então eh enquanto tá não tá não aconteceu essa essa redução internamente as duas espécies saem livremente E aí a gente espera né no caso quando é o Paciente um tempo para acontecer uma bid distribuição uma boa parte né desses elementos entrarem na célula a gente administra né o tecn depois E aí acontece essa marcação Então esse é o princípio aqui da da marcação das Emas então em vivo né de forma mais objetiva aqui como o que acontece né então primeira coisa

a gente reconstitui um kit que contém estâo numa Quantidade maior possível que é o kit de pirofosfato Tá eu vou mostrar para vocês Que ele é o kit que possui mais eh possui mais estanho então ele é o mais utilizado reconstitui esse kit injeta no paciente uma quantidade que seja pelo menos de 10 a 20 microg de estanho para cada quilo do paciente não faz esse cálculo e administra essa quantidade no paciente espera o organismo do distribuir esse estanho no corpo do paciente de 20 a 30 minutos e depois injeta no paciente de 20 a

30 mqu de Tecnécio e depois faz a imagem né então tudo acontece no paciente reconstitui o kit injetei no paciente esperei de B distribuir injetei o tecnécio no paciente depois eu fiz a imagem né a qualidade aqui da marcação Pari entre 80 90% porém como tudo acontece no paciente alguns produtos podem interagir e atrapalhar oxidar esse estanho por exemplo como contrastes iodados tem um poder oxidante grande então se paciente tá em uso tá em uso não né fez o Procedimento que utilizou cont dado muito recentemente pode influenciar outros produtos também podem influenciar então Eh existe

essa possibilidade E aí a eficiência da marcação vai ser inferior até a essa a esse limite que é dado aqui na literatura o invitro né a gente tem então tudo acontecendo no prasco né A gente só retira primeiro o sangue do paciente centrifuga faz a lavagem das emass né para separar sobrenadante adona O estanho né através dos kips que contém maior quantidade de estanho também depois da marca espera né Eh ele entrar ali rapidamente acontece na internalização ali do estan Já que é uma quantidade limitada ali né de volume a depois faz essa lavagem né

Adiciona eh uma solução Salina por exemplo centrifuga extrai tudo que não está dentro da célula aí adiciona o tecnécio tecnécio entra na célula né espera um tempo de incubação E aí pode centrifugar Novamente para eliminar o tecnécio que não entrou dentro da célula Então como a gente consegue fazer a centrifugação e eliminando os impurezas que não está dentro da célula a gente consegue ter um radiofar mais puro né e a gente administra no paciente e realiza imagem eficiência de marcação costuma ser superior a 97% ainda existe a possibilidade de você desnaturar essa emass com o

objetivo de ver o caminho né da da eliminação dessas Emas que é via Basso né então se a gente ao invés daqu direto da né Eh de incubar a temperatura ambiente a gente colocar um aquecimento em torno de 50º mais ou menos vai acontecer essa desnaturação né que é o que normalmente a gente não quer se for para fazer né o estudo das massas normal mas eu quero ver as hemácias desnaturadas se eu quero ver imagem de Basso a melhor forma é desnaturar essa hemácia eh por aquecimento e depois administrar no paciente lembrando que Quando

eu vou coletar o sang eu preciso usar um anticoagulante geralmente a base é de citrato de sódio existem estudos na literatura com heparina mas alguns lugares mostram que tem essa essa interferências a heparina liga com tecn em vez de deixar a emassa ligar com tecn Então dependendo do protocolo pode dar certo mas existem esses relatos também aí na literatura e o envivo modificado ou ív betro né que é a mistura do invivo com invitro então eu primeiro eu uso o Estanho injeto no paciente esse estanho espero biod distribuir da mesma forma que eu envivo 20

a 30 minutos só que aqui eu vou coletar sangue desse paciente né pro anticoagulante e vou adicionar no frasco né Eh o o sangue que eu coletei mais o tecn 30 mil k vou deixar incubar e vou reinet nesse caso eu preciso fazer as centrifugaçao é razoavelmente alta né E aí eu posso depois fazer as imagens como eu comentei né o kit de Piro é o que possui aqui mais eh cloreto estanoso né aqui em torno de 2 MG existe eh kit de Stan somente né Principalmente fora hoje né a gente não tem nenhum disponível

no Brasil mas existe kit só de estanho mas uma quantidade extremamente pequena que aqui na forma de fluoreto estanoso né então não é uma quantidade suficiente eh para para poder administrar no paciente e cumprir com a função né de reduzir o tecnécio ali o ácido metrô que é o mdp tem 1.2 Teve uma época que que o mercado né de medicina nuclear tava em falta de piro então o mdp foi um kit muito utilizado para fazer essa marcação de masses porém eventualmente dependendo do peso do paciente precisava usar dois kits para conseguir ter uma quantidade

proet estanoso adequada para poder fazer essa redução aí necessária né pra marcação do kit então pra gente fechar a parte de tecnécio né aqui de forma resumida né O Que que a gente tem né então tecn a gente utiliza basicamente kits liofilizados né maioria dos kits eh são marcados em temperatura ambiente mas alguns precisam né de eh de aquecimento também a gente tem que esperar depois também que a gente tira esses kits liofilizados da geladeira onde eles são armazenados a gente tem que esperar que eles cheguem a temperatura ambiente a gente precisa fazer uma inspeção

visual para ver se tá Tudo certo verificar prazo de validade lote daí a gente vai adicionar o tecnécio de acordo com o protocolo de cada produto volume atividade pensando também na característica daquele eluato que eu vou administrar Qual é o gerador Qual que é o tempo desde a última ução o tempo desde que eu eh eluir esse eluato né Depois disso vou esperar o tempo de incubação depende cada um tem protocolo de tempo eh e temperatura para Marcação acontecer né como a gente viu depois a gente vai fazer um controle de qualidade aqui antes de

fazer o fracionamento Né que é uma parte que é objeto de uma outra aula que a gente não abordou aqui depois a gente vai fazer o fracionamento dessa dose também de acordo com os procedimentos né Os Protocolos de cada né local baseado sempre na idade no peso e eh e esse esse kit precisa também ser armazenado ali pelo período de validade sempre Respeitando as condições físico-químicas previstas geralmente em temperatura ambiente certo então em seguida vamos passar para o fluor deixa eu ver se tem alguma dúvida aqui sim a Ana fez aqui um comentário né que

eu tinha comentado também há pouco eh que a parte de de leoc costas principalmente né mas stang também o mais apropriado que seja feito em cabine de segurança biológica na na 38 menciona Claramente né a parte do Leo costo mas o sangue como um todo precisa de ser um ambiente totalmente dedicado exclusivo por conta das questões que a gente falou né na última aula também de de individualidade do paciente um paciente por vez e todos os critérios ali para manter a sepsia e e as técnicas né para para poder fazer esse preparo de forma adequada

né uma bancada normal né Ou seja que não tem ali a classificação de ah partículas corre a gente corre muito Mais risco até porque vocês viram um processo que envolve muitas etapas né Quanto mais etapas mais Cível vai est o material de ser contaminado por pelo ambiente pelas partículas do ambiente então agora nós vamos falar um pouco sobre a química do fluo né que é um halogênio né como vocês viram ele é obtido através do cíclotron né hoje em dia é a maior fonte né de de obtenção do fluo é através da água enriquecida nessa

nesse tipo de reação aqui só para né Trazer um pouquinho aqui né Essa foto para vocês aqui Sou Eu só coloquei um pedacinho aqui para vocês terem noção de de tamanho este ciclotron especificamente é um baby cyclotron né que é utilizado em alguns hospitais né que trabalha com menor escala então é possível ter um cí de menor capacidade né em centros Pet né embora alguns centros Pet também podem ter cías de maior capacidade mas existem alguns menores aqui como por exemplo esse aqui Na foto né o então é missor pitro né com a aqui um

tempo de minha vida em torno de 110 minutos só Relembrando né O que vocês já viram né então emissor póstero e depois esse póstero assim que ele é emitido rapidamente ele encontra um elétron ali e tem aquela Aniquilação e forma os dois raios gama diametralmente opostos com c com 51 Kev cada um deles né só pra gente relembrar aí um pouquinho das outras aulas o fluor é Interessante eh a gente saber que ele é o elemento mais eletronegativo da tabela periódica então quando a gente introduz esse eh elemento numa molécula corre-se o risco de ter

efeitos significativos nas características fisicoquímicas da molécula não é né O que a gente deseja né a gente quer afetar o mínimo possível a molécula que a gente tá fazendo a marcação Mas é uma informação importante em geral essa introdução do fluo reduz a Basicidade aumenta a lipofilicidade da molécula o fluor ele tem uma maior potencial de de oxidação porque ele tem aqueles eh sete elétrons aqui na última camada né Eh ele geralmente realiza ligações monovalentes né ligações covalentes bastante estáveis com o carbono né boa parte das da dos eh dos moléculas que a gente vai

falar ele vai tá realizando ligações com o carbono inicialmente né Eh quando esse eh radiofármaco esse radionuclídeo foi Introduzido ele realizava principalmente eh reações eletrofílicas mas hoje em dia né foi observado que eh eh ao trazer condições para que ele reaja de forma eh fazer uma substituição nucleofílica é muito mais interessante para o radiofármaco que tá sendo preparado por quê nas reações de substituição eletrofílica a gente precisa que os sistemas sejam ricos em elétrons porque aí o fluo ele vai atacar a região rica em elétrons só que esse fluo para fazer Esse tipo de reação

ele vai estar aqui nessa forma de F2 ou seja um dos átomos ele tá radioativo na forma de né F18 o outro átomo não isso impacta muito porque então eu tenho 50% de chance de introduzir naquela molécula um átomo que é o de interesse que é o radioativo eh e o outro átomo que não é o radioativo então o rendimento da marcação chega ser em torno de 50% porque se eu introduzir o elemento que não é o radioativo o radioativo corre o risco de sobrar ali Né ou ten que colocar às vezes muita massa da

molécula para correr para não correr o risco de sobrar o elemento radioativo então isso abaixa a atividade específica daquela preparação e corre o risco até de comprometer a qualidade da imagem porque lembrando lá do que a gente já falou tecn 99 né Eh em relação ao tecn 99 met estável né a a molécula tá marcada ela não diferencia do que tem o fluor radioativo e do fluor não radioativo vai ligar do receptor da Mesma forma então eh só que isso pode né ocupar esse local que é o alvo que é onde onde a molécula precisa

se ligar ou transportador e eventualmente pode ter um efeito farmacológico que não é esperado que não é desejável paraos radiofármacos Ou até mesmo toxicológico e aí vieram uma outra forma de introduzir os o o átomo de flu nas moléculas que através a substituição nucleofílica vai ter os sistemas pobre em elétros ou seja vai ter algumas Regiões das mol que estão mais positivas né que estão mais pobre em elétrons que esse Flu vai atacar né para poder fazer a marcação porém o floreto ele tem uma característica que ele é o nucleófilo fraco né E aí a

gente precisa usar alguns reagentes que vão aumentar essa nucleofilico o cryptofx o TBA que são catalisadores utilizados para aumentar essa reatividade do flor via substituição nucleofílica eu vou mostrar alguns esquemas de de marcação para Vocês entenderem melhor essa parte mas o fato é que via substituição nucleofílica o rendimento da marcação pode chegar até 100% nem sempre vai ser 100% existem moléculas marcadas vias substituição nucleofílica que o rendimento por outros motivos né são baixos 10% 20% 35% né mas considerando aqui né a estratégia da substituição nucleofílica por si só a gente pode ter a chance de

ter eh rendimentos extremamente altos quase de torno de 100% consequentemente h vai ter Uma alta atividade molar porque eu não tenho outro fluor competindo ali então tudo que tá marcado tudo que contém fluor é o fluo radioativo então eu tenho ali uma menor massa geral utilizada né o fluo pode marcar qualquer quase qualquer molécula pequena né a gente consegue desenvolver estratégias para introduzir esse fluor e tem um ponto como o fluor né o fluoreto ele é esse nucleófilo fraco a gente precisa proteger os grupos ácidos o que que são esses grupos ácidos São quando quando

a gente tem eh o hidrogênio positivo né que saem por exemplo da hidroxila dos grupos Xis carboxilas aminas né e toda vez que a gente tem esses grupos eles atrapalham a presença desse hidrogênio ele ele pode reagir com fluor e formar HF E aí ele não vai vai fazer a incorporação na molécula então a gente precisa proteger a molécula de interesse né nesses locais do hidrogênio para introduzir o fluo e depois eu tiro esses grupos fora e e Volto pra molécula que eu queria Então a gente vai ver depois como que isso acontece aqui para

né contrapor a foto Inicial né existem cotons também de grande porte né Muito maiores do que aquele que eu mostrei na foto anterior aqui para mostrar né onde que acontece onde precisa AC tecer a síntese de fluor geralmente dentro de hot Cell né diferente do tecn da maior parte das marcações eh utilizando o tecn que a gente consegue fazer nas bancadas pelo Menos de acordo com as normas atuais eh o a gente por conta da atividade serem bastante altas eh a gente precisa de sistemas estanques né e geralmente a gente utiliza módulos de síntese como

que tá aqui dentro então a marcação é automática em módulos de síntese Ah é possí fazer uma marcação com Flu em pequena escala uma atividade bem pequena é até possível mas por conta até da energia né do Flu de 511 A exposição é bastante alta né o tecnécio lembrem é 140 Kev então a exposição nas mãos é gerenciável agora uma energia de 511 é uma energia muito mais alta então em geral a gente precisa de estruturas né de eh como essas que são de hot Cell eh que são estanques então a a marcação acontece nesses

módulos de síntese e garante que não vaze radiação para fora seja por né de forma gasosa por exemplo né alguma algum outro vazamento qualquer aqui algum é uma outra sala mostrando né Essas essas eh células quentes ou Hot Cell algumas possuem sistemas divisor que a gente pode acompanhar ali o processo né de marcação de uma forma mais segura né geralmente a marcação então é automática ela é comandada através de softwares né que os comandos através do computador eh e esses essas eh essas células quentes Elas têm diversas formas algumas que sem visores só para módulos

outras com visores em que você então consegue acompanhar síntese outras com sistema Que você consegue fazer uma interação manual eh que pode ser mais fácil por exemplo quando tá desenvolvendo algum produto que você precisa fazer alguma etapa de forma manual eventualmente em Pontos espec ele desde que seja seguro e tem também a hotell para fracionamento né da mesma forma que né requer Cuidado para fazer a marcação para o fracionamento também requer então existem fracionador em que eu tenho comandos manuais através De pinças grandes né mas que eu não coloco minha mão diretamente a mão fica

aqui do lado de fora operando o sistema digamos semiautomático aqui dentro ou você tem Rot Cell específica em que existe um robô que faz o fracionamento de acordo com que eh você programar num software né então você não precisa ter aqui essas pinças porque não tem interação de nenhum operador em relação a isso então só vai colocar né as Blindagens os frascos antes né Eh os Frascos lá dentro depois fraciona e vai colocando na blindagem de forma mais automática aqui é um exemplo né de de módulo de síntese né as marcações com flur então geralmente

acontecem nesse nesse formato mata equipamentos que são módulos de síntese através de eh cassetes descartáveis né que são essas estruturas eh aqui que contém né lugares para você conectar os frascos linhas de ligação para você percorrer os volumes aqui de Um local para outro tudo isso mediante uma receita né que existe que você tem no computador então e ele automaticamente sem o operador precisar dizer Mande esse volume para cá não precisa a receita já vai dizer agora chegou o fluor o fluor vai para tal etapa agora eu vou mandar tal reagente para tal frasco de

forma toda automática né dessa receita que já está programada né e tudo isso depois no final é descartado no dia seguinte eu vou ter um Outro completamente novo com todos os reagentes novos né que eu que eu adquiri de Um fabricante tá aqui é um exemplo do desse cassete com todos aqui os elementos normais de de serem né estarem frequentes no cassete mas tem o módulo aqui para atrapalhar a visão né então a gente tem vários frascos com vários reagentes nas marcações estão com fluo não é necessário apenas a molécula que eu vou introduzir e

o fluo eu preciso Deos reagentes também tá compor e fazer todo esse processo tá E aqui no caso do fdg ele tem aqui Um um rendimento eh a geralmente de 70% não corrigido Então quando vocês virem uncorrected não corrigido em relação ao decaimento porque quando chega a atividade no no cassete eu sei lá pelo detector do equipamento mais ou menos quanto chegou e aí depois eu sei quanto saiu só que existe um tempo de síntese né que pro fdg por exemplo em torno de Uns 25 minutos para a marcação inteira acontecer E aí aqui esse

70% sem considerar a perda da atividade que eu tive relacionado ao tempo exclusivamente e não ao rendimento né por si só tá aqui a tela né de um módulo de de um computador né com a receita da marcação então o operador ele consegue acompanhar cada um das etapas durante a síntese né e eventualmente até Verê que tá acontecendo alguma coisa que vai gerar um rendimento final fora do que eu Prevejo e até eventualmente a marcação não foi boa eu consigo revisar né O que que possa ter acontecido através né de de um reporte que é

gerado no final eh desse processo né então aqui né exatamente o cassete com todos os reagentes nas posições as válvulas no decorrer eh da síntese vai mostrando eu abri essa válvula eu fechei essa nesse momento aqui ó essa válvula tá para essa posição então o material tá vindo aqui da seringa tá passando aqui pela coluna E provavelmente tá vindo aqui pro frasco então a gente consegue fazer esse acompanhamento através do software e deixa eu ver se tem mais alguma dúvida aqui sim Hoje a aula eh tá prevista até às 22 horas tá a gente deve

fazer aquele intervalo ali mais ou menos por volta de 8:30 né como a gente costuma fazer e depois a gente retorna em 15 minutos até às 10 horas tá bem então aqui agora nesse esquema é são as etapas principais que acontecem na Síntese do fdg Então a primeira etapa é a chegada do flua que veio lá do cíclotron através de linhas né subterrâneas chega no no no que tá conectado no módulo de síntese uma segunda etapa Acontece uma ação então eu do start na síntese né esse volume que chegou ali que tava guardando eu dar

nisso ele flui para uma coluna de purificação kma que é uma coluna né de troca iônica aniônica que prende esse fluor né e Deixa passar outras impurezas e o volume em Água né porque água enriquecida vem junto né que eu utilizei para radiar no ciclo Então vem junto com o flua e eu preciso eliminar essa água que tem bastante h+ inclusive que vai atrapalhar na reação o objetivo é eliminar as impurezas até radionuclídeos que foram produzidos ali de impurezas uma boa parte flui né Eh direto aqui pela coluna interage com a coluna e vai embora

enquanto apenas o Flu idealmente fica na coluna A gente sabe que também outros radios depois também vão ficar presos nessa coluna mas quando eu recuperar o fluor eles vão ser não vão ser recuperados também que eles vão ficar presos nessa coluna depois então uma parte eu elimino uma parte fica preso aqui e somente o Flu é é recuperado com reagentes que nesse caso aqui é o cryptofx né então o cryptofx é um reagente que além dele ter afinidade pelo fluo então ele Lui aqui então por Cromatografia eh esse fluo ele catalisa a reação como eu

comentei deixa eu vir no próximo slide só para vocês entenderem um pouco isso a gente volta em seguida pro slide anterior então essa Purificação na coluna de qma essa qma Ela é formada aqui por substâncias né carbonato aqui n elas são Preparadas né Elas são compradas prontas Mas elas têm aqui uma composição então quando o fluo chega no meio da água enriquecida do Cetro passa através dessa coluna Acontece uma cromatografia né então por afinidade o que tem afinidade por essa composição vai ficar retido e o que não tem afinidade vai fluir e vai pro frasco

de resíduo então a água enriquecida né que tem apenas o o oxigênio 18 vai para o frasco de resíduo E então o fluor vai ficar retido nessa coluna depois com o cryptofx que é esse elemento aqui que tem um potássio na composição e um carbonato ele tem bastante afinidade pelo fluor ele tem esse potássio Positivo que vai fazer como contraíam aqui pro fluor então ele vai conseguir extrair o fluor que tava então retido nessa coluna tá E aí esse esse fluor então vai depois diluído com esse cryptofx para o frasco de reação então a gente

volta aqui PR pro outro slide anterior então vem pro frasco de reação né a gente faz eh ah nesse slide aqui ainda tem uma parte né que é a parte da da da evaporação azeotrópica né em que a gente Tenta extrair coloca introduz a acetonitrila a acetonitrila interage com a água em uma determinada temperatura eu consigo evaporar a água junto com a acetonitrila né e eu faço isso algumas vezes para tirar o máximo possível de água dessa formulação porque a água como eu disse tem o mais né que vai atrapalhar o fluor a ser introduzido

na molécula então Eu repito essa etapa né de introdução da cetril Ali algumas vezes vou aumenta a temperatura para ir Evaporando então a cetril carrega a água junto durante esse processo acetonitrila é um solvente aprótico ou seja não está introduzindo novos eh hidrogênios né positivos ali então ele vai favorecer a reação posterior com o o fluo E aí então o fluor tá num formato então sem água né com acetonitrila com cryptofx E aí então a gente introduz a manose né a molécula de manose protegida Lembra que eu falei que todos os as hidroxilas eh devem

ser protegidas aqui é a molécula final ó Hidroxila mas nesse momento aqui o precursor eu tenho que estar protegido com grupos acetil e o lugar onde eu vou introduzir o fluor precisa ter um bom grupo abandonador que nesse caso é um trifilar notem que a configuração aqui ó a posição está para cima então o fluor vai tentar chegar onde ele tiver espaço então ele vai entrar sempre por baixo tá E aí vai acontecer ah depois eu mostro eu vou mostrar é justamente essa inversão de configuração da manose eh Paraa glicose né então aqui a gente

usa como precursor a manose porque ao reagir o fluor eh entrando aqui na posição inversa ele vai inverter aqui a configuração então a gente introduz o fluo né então aqui eu tenho material exatamente parecido só que com trifil tendo saído e o fluo tendo sido incorporado na molécula E aí depois eu preciso eh tirar esses grupos acetil para retornar a configuração aqui da hidroxila e isso é feito através de uma Hidrólise que nesse caso aqui é básica antigamente usava-se Hidrólise ácida mas formava mais impurezas Então os processos foram evoluindo E aí o hoje em dia

o mais utilizado é a Hidrólise básica Depois dessa Hidrólise eu tenho eh a molécula eh praticamente final porém eu tenho aí um monte de impurezas eu tenho os grupos atil que eu tirei eu tenho várias outras impurezas resíduos de cryptofx próprio resíduo do daqui do hidróxido de sódio que eu preciso Eh retirar então eu passo por colunas de purificação né em seguida e que vai retirar a maior parte dessas impurezas senão praticamente 100% dessas impurezas que se formaram ao longo do processo E aí eu vou ter que a formulação final do meu produto geralmente com

alto né uma alta pureza radioquímica por conta das etapas de purificação então mesmo que a marcação não seja tão boa e eu tenha fluor livre essas colunas são capazes de extrair esse fluor por exemplo a própria Coluna de Alumina tem essa característica de reter fluor livre se é que ficou algum fluor livre ali a a c18 geralmente retém mais e compostos mais lipofílicos né que não não introduziram por exemplo a molécula de flua E aí sim eu tenho uma formulação final geralmente bastante pura quando eu faço controle de qualidade para conferir para confirmar aqui eu

coloquei também um esqueminha né dessas colunas que eu tava Citando né como elas são importantes PR marcação com flua né Essas colunas nada mais são do que uma cromat grafia fase sólida né Geralmente se chama spee do Solid phase extraction Então a gente tem as colunas que tem uma determinada composição geralmente a gente ativa com determinadas substâncias cada coluna é de um jeito com determinada substância dependendo né da do que qual que é o objetivo né do uso daquela daquela coluna né aqui nesse caso foi metanol Condicionamento com metanol e depois com água e depois

eu passo a minha amostra aqui no exemplo eu tenho várias substâncias na primeira etapa só de passar o material eu já tive uma Purificação eu já consegui extrair né no volume aqui porque não interagiu com a com com a composição aqui da coluna eu já extraí e já descartei parte das interferentes E aí eu posso passar outras substâncias que tenham afinidades com algum outro Desses eh dessas desses interferentes dessas impurezas e eu jogo fora e depois eu vou ter então só a substância de interesse que eu vou recup por exemplo aqui com o próprio etanol

E aí aqui o meu produto desejado eu vou ter ele de forma pura obtido ali um frasco onde eu vou seguir com ele PR pr pra próxima etapa aqui para mostrar aquele ponto que eu falei né que o fluo como ele ataca né a molécula aqui de manose como a Configuração aqui né e estrutural da molécula esse oxigênio ele tá para cima então oferece uma resistência física para que o fluo entrasse por cima então sempre vai haver esse ataque por baixo aqui ele até mostrou que pode haver alguma introdução do flor nessa posição né porém

a maior parte vai acontecer dizem que quase 100% dos casos acontece essa inversão de configuração então flor nessa posição inferior que é o fdg sim a glicose aqui a gente teria ainda a Manose a flor manose só Relembrando a diferença da manose com a glicose é justamente o lado em que a hidroxila está posicionada em termos de espaço mas a estrutura química né em termos de número de átomos posicionamento são iguais só em termos espaciais a configuração estérica né é diferente e aí Isso muda tudo né Então essa reação que substituição nucleofílica Tipo dois né

tem essa característica né e favorece aqui a formação do fdg eh é interessante Porque na época quando a gente estudou lá na química né a gente às vezes acha nossa quando que eu vou usar saber sobre né substituição nucleofílica Tipo dois é trabalhando com radiofármacos né É muita muita química então aqui ó só para relembrar quando a gente tem então o mecanismo de substituição nucleofílica sn2 acontece a inversão de valb então aqui o grupo abandonador né tá nessa posição que no fdg é o trifil então o ataque do Flu vai ser sempre na direção Oposta

a gente tem aqui o momento meio que intermediário em que nenhum dos dois está completamente ligado né o grupo abandonador defilato tá saindo o flur tá chegando e aí eu tenho aqui né a configuração sempre eh com essa inversão e aqui exemplificando com a própria molécula né da manose virando aqui a glicose né o grupo trifilar então na posição para cima e com a reação sendo introduzido aqui na posição inferior eh eh aqui eu trouxe um outro exemplo né É o segundo radiofármaco mais eh utilizado na área né de pet o fdg é o mais

importante mais utilizado na tecnologia Pet né o o pcml poderia dizer que é o segundo radiofármaco mais importante na tecnologia Pet então resolvi trazer ele também como exemplo e de certa forma ele contrapõe algumas questões que a gente falou que seria o mundo ideal da marcação com fluo né que eu vou comentar anteriormente aqui nesse esquema a gente tem e basicamente a Mesma etapa do fluo chegando né do ciclon né na no módulo de síntese a diferença que a gente vai ter eh em vez do cript Fix sendo né esse reagente e catalisador que elui

também o fluor da coluna de kma aqui a gente tem um TBA mas que tem exatamente a mesma função que o crypt Fix exerce lá no fdg inclusive são os dois principais reagentes utilizados com essa finalidade aí a gente tem a fluoração do precursor psma Eu tenho um outro slide que mostra As estruturas químicas melhor mas como a molécula do psm É muito grande não não cobe aqui o espaço para mostrar junto aqui a gente também tem várias purificações através de colunas de purificação né que eu mostrei e a gente depois tem aqui a formulação

final do produto tá então aqui uma figura esquemática do cassete utilizado né paraa marcação do psma com fluor né a coluna que né que ma que eu comentei então o fluor chega né aqui nesse Copinho fica aqui aguardando a gente dá start quando a gente dá start esse fluor incorpora né Eh é filtrado aqui fica preso nessa coluna depois o eluente vem recupera esse fluor que vem pro frasco de reação então aqui todas as válvulas né vão sendo comandadas pelo software como a gente falou aqui depois a gente evapora também né esse esse residual que

possa existir né de de água né da da água enriquecida né só que aqui a gente tem o dmso né Principalmente aqui aqui a Gente tem também o precursor chegando a gente tem etanol a gente que tem um antioxidante que para esse eh kit é bastante importante E aqui as colunas de purificação que geralmente são muito utilizadas nas marcações com FL ou a gente tem por exemplo essas colunas de purificação ou o módulo possui no próprio hplc com bomba de né com toda bomba como se fosse um GPC só que de separação né não analítico

né aqui para fazer a separação né do dos das Impurezas embora né em alguns casos ele seja até mais eficiente Mas ele tem outras complexidades também né tempo né de análise de de de processo enfim né então é possível ter também processo que o utilizam eh no módulo próprio módulo de c de separação por hplc também aqui a gente tem então a reação né do precursor do psma eh com a incorporação do fluo né aqui eh a gente tem um solvente aprótico né que não vai introduzir prótons ele para atrapalhar a A reação é o

dmso né aqui a estrutura do do TBA aqui a gente vai falar Nossa mas é que eu tenho um monte de hidrogênio né que pode atrapalhar que que poderia ser um ponto né de de né de ataque do fluor pode né eu não consigo nesse caso uma molécula muito grande proteger todos os hidrogênios possíveis eh porque depois Eu precisaria quebrar isso e voltar na configuração original e aí até por conta disso né o rendimento aqui desse tipo de reação em vez de est lá na casa dos 70 a Gente tá na casa dos 30 por

exemplo porque vai haver ver sim incorporações diferentes do do previsto aqui e que não vai formar meu produto desejado né e mas vai ser purificado né nas etapas de purificação e eu consigo ter o que saiu aqui né no produto final geralmente bastante puro né Eh quando eu faço por exemplo teste de pureza radioquímica eu consigo observar que o produto final está bastante puro Então embora a eficiência de marcação seja eh a Capacidade introduzir a minha meu átomo de interesse o radio Lídio na molécula nem sempre foi tão bom porque ele introduziu no lugar errado

né eu vou ter né uma perda aí em termos de atividade Inicial mas pelos processos de purificação eu consigo resolver e ter um produto final bastante puro né então eu vou ter por exemplo Ah eu entrei com 5000 m por exemplo eu vou ter depois 1.00 1300 por exemplo né enquanto se eu fizesse a mesmo mesmo mesma síntese com Fdg eu teria muito mais mas são as características né de cada um dos produtos né que que existem variações e com o passar do tempo né os os pesquisadores vão eh trazendo novas maneiras de fazer esse

preparo para melhorar o rendimento se vocês olharem na literatura vai ter essa mesma reação acontecendo de forma diferente usando por exemplo o cryptofx invz do TBA usando às vezes eh aet nitril no lugar do dso tudo buscando quando tentar Trazer uma qualidade maior um rendimento maior Enfim então é possível não é essa não é a única maneira né de se obter o psma então existem outras formas aqui a gente tem um exemplo de relatório que sai eh depois da síntese né como o sistema é automatizado né Eh entrega um relatório no final que eu consigo

acompanhar por exemplo né a linha de temperatura durante todo o período da síntese eventualmente alguma falha as linhas de pressão linha de Vácuo eh parece meio né estranho assim mas para quem faz todos os dias eh sabe exatamente se essa curvinha tá certa ou se não tá certa se normalmente ela é mais pronunciada ou menos pronunciada e isso ajuda a justificar entender se teve algum problema na na síntese qual pode ter sido a provável razão né então esses gráficos auxiliam muito né Eh a entender aquela aquela síntese o que que aconteceu ali e até otimizar

então num dia que de uma coisa diferente mas que Foi uma síntese até melhor também eventualmente pode depois ser buscada para tentar otimizar então em relação ao flur eram esses dois doos exemplos que eu queria dar porque são dos produtos mais utilizados né para na tecnologia pet agora a gente vai falar um pouco sobre o gali 68 e vocês têm alguma dúvida em relação ao que eu falei até agora então Eh vamos falar agora sobre o galho né vocês na semana passada né tiveram Uma introdução da parte nuclear né Como obter o rádi nuclídeo eh

galho 68 A partir de gerador de germânio 68 certo então aqui a carinha de um geradores que hoje está registrado no Brasil que tá disponível num condição regular né para relembrar né a gente tem o galho Deixa eu só ver aqui a dúvida que é do assunto anterior o gráfico serve mais pra gente entender como foi a reação eu não preciso eh verificar ele no sentido de Ah se tá de um determinado jeito eu Aprovo o lote ou aprovo aquela produção não é sentido é mais para me ajudar a entender se teve algum problema ou

mesmo foi um resultado até muito melhor será que teve alguma coisa aqui que eu posso eh melhorar em algum momento né Muito mais nesse sentido o gráfico faz parte do lote do dossi do lote né mas ele não é ele não é parte da da liberação ele entrega informações eh ele entrega informações que são importantes ele ele não é Exatamente um controle em processo eh ele pode precisar ser digamos assim para poder entender se houve algum problema né mas em geral a gente não utiliza ele como controle em processo porque a gente não consegue eh

alterar aqueles parâmetros né como eu disse a gente eh anota observa mas as receitas estão pradas ali e ela acontece então a gente não consegue interagir então eventualmente mesmo que aconteça uma oscilação na temperatura que é normal Não é um parâmetro para eu reprovar o lote por si só eu vou terminar né a aquela síntese e vai ter todos os controles de qualidade que são capazes de avaliar se qualquer alteração na síntese que até eu consegui observar no módulo gerou algum problema de qualidade de produto ou não e sim precisa fazer o controle de qualidade

né Eh por todo eh em todos os lotes e esse controle de qualidade é determinado eh pelas monografias né nesse caso aqui como eu Mostrei né Eh eu tinha falado lá no início na na aula de ontem mas Relembrando aqui é nível de produção né então a quando a gente tem produção a gente tá numa escala de boas práticas de fabricação então a gente precisa seguir uma série de normas entre elas monografias farmacopeicas dos produtos então Eh quais controles eu preciso realizar vão estar nessas monografias oficiais né vai ter uma aula de controle de qualidade

que com certeza vai abordar Essa parte também mas sempre eu preciso fazer o controle de qualidade Porque mesmo que tenha saído tudo bem corre um risco né de o produto final não não ter a qualidade esperada Então eu preciso sempre sim eh fazer o controle de qualidade Tá bom então voltando aqui pro pro galho então que é obtido na forma de gerador né Relembrando né O interessante do sistema de gerador é que a gente consegue ter eh uma fonte de Rá nuclídeo Né às vezes em nível hospitalar por exemplo desde que esse gerador seja registrado

desde que os kits que eu utilize eh também possuem eh tenham situação regular no Brasil esteja numa condição de eh de reagente liofilizado eu posso ter em nível hospitalar se eu não tiver eh kits liofilizados eu preciso usar em ní mais industrial ou né naquele conceito que eu comentei de produção in house em que eu preciso fazer muito mais controles eu preciso Ter uma uma garantia muito maior do que o que eu tô fazendo vai entregar né um produto de qualidade já que o fabricante não entregou num formato né de de desse produto registrado né

então Eh em radiofarmácia hospitalar a gente pode ter né e existem vários Radi farmácias que possuem porém eh tem que ter ess esses cuidados os kits que vão ser utilizados ali precisam estar registrados também existem no Brasil alguns casos muito poucos só um kit eh Para utilizar de forma direta mas existe né então aqui a gente tem eh o germanio 68 então deo pro pro Galo 68 né aqui também no esquema eh o Germano 68 uma meia vida bastante longa de 270 dias decai pro Gal 68 que tem 67 minutos 67,7 minutos que por sua

vez vai decair para Zin 68 que é estável esse elemento aqui é uma impureza que também é o metal que também vai competir com o galho nas marcações semelhante à aquilo que eu expliquei em relação ao technes 99 Competindo com tecn 99 M estável e eu preciso fazer todo aquele cuidado que Eu mencionei pro tecn eu preciso também ter o mesmo cuidado aqui nesse tipo de gerador a diferença né como vocês veem aqui no gráfico é o perfil do né do gráfico por conta de ter um equilíbrio secular porque a meia vida do pai é

muito maior mais 100 vezes a meia vida do filho então Eh essa curva aqui de redução né do do equilíbrio aqui ela é eh paralela aqui ao eixo do tempo Durante muito tempo né até ir reduzindo aos poucos eh essa atividade mas é muito semelhante àquela que eu mostrei né e a ideia né aqui é basicamente a mesma também então aqui no tempo zero quando o gerador foi feito né Vamos pensar mais em termos percentuais do que em termos de atividade aqui do exemplo então no tempo zero a gente tem eh o Germano 68 colocado

ali no gerador né alguns instantes depois começa a decair né e formar o galho 68 então a medida que ele Decai aqui eu formo o galho 68 Então esse galho começa a crescer como essa dinâmica aqui é diferente né então em poucas horas aqui eu tenho um crescimento né Por exemplo aqui em duas horas eu já tenho aqui um crescimento eh de mais aqui de 50% por exemplo tá então é um crescimento rápido de duas em duas horas por exemplo eu posso eluir girador e eu vou ter que um aproveitamento uma recuperação bastante alta porém

lembrando daquele ponto que a partir do Momento que o galho 68 eh começa a se formar ele também começa a decair e começa a formar Então essa outra espécie que é o Zin 68 que é o fruto do decaimento do Galho 68 que vai competir então então a gente tem aqui eh os tempos né Eh pra gente observar como que acontece essa dinâmica entre os dois elementos né então aqui quando a gente tá mais ou menos em torno de 6 horas aqui um pouquinho mais a gente tem em termos de número de átomos uma Quantidade

muito parecida né em termos de G 68 e z68 eh os kits muitas vezes eles pedem com que o intervalo Inter eluição seja de 4 horas 6 horas alguns aguentam 24 horas mas aqui é bastante crítico a quantidade de zinco também aquela essa linha aqui como Eu mencionei da mesma forma que tecn é como atividade específica cai pensando no som do gali 68 em relação ao somatório Gal 68 e Zin 68 né então aqui a dinâmica né de gerador bem parecida com a do tecn que a Gente falou ontem né então aqui aquela impureza que

compete com o galho é o zinco aqui não é do mesmo elemento porém ele tem exatamente as mesmas propriedades químicas então ele vai competir pela reação ele vai formar reações eh os complexos da mesma forma que o galho então é muito crítico a gente controlar né a gente acompanhar a dinâmica aqui né desse desse eh desse dessa formação dessas impurezas pra gente poder Eh saber garantir a qualidade do produto que a gente vai fazer a marcação tá alguma dúvida nessa parte como ontem tinha explicado bem detalhadamente né Essa dinâmica aqui do gerador Talvez hoje né

fique um pouco mais fácil para entender mas se alguém ainda não tiver entendido quiser perguntar novamente aqui só paraa gente poder ir pro intervalo aqui em em 4ro minutinhos eh é é o mesmo mesmo gráfico porém demonstrando aquilo que eu comentei pro Tecnécio né se eu faço uma eluição né uma Mesmo que não seja para marcação apenas para remover aquelas impurezas eu volto meio que como se fosse a estaca zero aqui em relação às impurezas então Eh quando eu elu eu volto aqui eu removi o áo 68 né E também consequentemente o Zin que estava

formado e eu começo a crescer novamente e aí eu consigo controlando né Essa dinâmica de elui sões a quantidade de zinco que vai ter para ter né para garantir que a marcação Que eu vou fazer em seguida tem mais chance de dar certo né Geralmente as bulas né também já preconizam esse tipo de situação né já falam Olha se você for usar esse gerador use de tal forma Tenha tal intervalo de eluição use um eluato com até x tempo depois de eluído né as Bas elas possuem né todas essas informações né porém aqui o objetivo

para vocês entenderem a base do por né que existem esses protocolos por dessas restrições porque que eventualmente uma Marcação não dá certo né e e assim por diante bom eh não tem nenhuma aqui pergunta então acho que a gente podia fazer o intervalo agora para gente antes da gente entrar aqui na continuidade dos assuntos aqui da química do Galho das marcações e tudo mais tá bem eh em 15 minutos a gente volta então agora são 8:28 Então até eh 43 certo 8:43 a gente volta de 8:28 Até 8:43 E aí se vocês tiverem alguma dúvida

né quiserem também mandar aqui antes de iniciar a gente responde tá bem a gente já volta