SBP On-line 2024 - 07/05/2024

Olá a todos sejam bem-vindos a mais uma SDP online do ano de 2024 Eu sou Felipe da Almeida atual vice-presidente para assuntos Acadêmicos da Sociedade Brasileira de Patologia e é um prazer tê-los aqui conosco tanto na transmissão ao vivo quanto também posteriormente quando você pode estar assistindo esse vídeo hoje teremos uma super participação numa figura que é carimbada aqui no nosso SPP online que é o Dr Leonard Medeiros da Silva para quem ainda não conhece Dr Leonard é patologista da oncoclínicas prestigio medicine aqui em São Paulo ele fez seu doutorado em patologia pela Universidade Federal

de São Paulo e um fellowship em patologia mamária e patologia molecular na universidade de queensland na Austrália e o tema que o Leonard vai conversar com a gente hoje é um tema muito relevante que ganhou muita força e tem pelo menos 2 anos que vai falar um pouco sobre a baixa expressão de R2 eh em câncer de mama e como algumas ferramentas de Patologia digital e também Inteligência Artificial podem ajudar na identificação Esse é um assunto que foi bastante discutido agora nessa última uscap eh em Baltimore nos Estados Unidos por conta da grande variabilidade de

interpretação entre os patologistas que existe entre zero e uma cruz e também entre uma Cruz uma cruz e duas cruzes e como a patologia digital e a inteligência artificial Podem trazer resultados mais precisos e que vão ter o impacto direto eh na prescrição ou não eh de anticorpos droga conjugados e acho que o o mais conhecido deles na atualidade é o trastuzumab deruxtecan Então essa é uma apresentação que tem o apoio da dobradinha da shano e astrazenica e é um prazer ter trazer novamente aqui o Leonardi para conversar com a gente muito obrigado Leonard por

ter aceito esse convite Obrigado Felipe obrigado pela introdução Primeiramente boa noite e agradecer a presença de todos aqui eh e também agradecer esse convite realizado pela SBP a Sociedade Brasileira de Patologia e pela astrazen bom como o Felipe mencionou para vocês a gente vai conversar aí nos próximos 40 minutos eh de uma forma bem informal assim sobre patologia digital ferramentas de Inteligência Artificial e como Essas tecnologias podem eh nos ajudar na interpretação eh do que a gente chama hoje de R2 low né aqueles carcinomas de mama que tem uma baixa expressão da proteína R2 tá

eh Eu dividi esse esse tempo que a gente vai ficar aqui em três momentos tá primeiro momento a gente vai falar um pouco sobre aspectos da biologia da proteína R2 eh no segundo momento a gente vai falar um pouco pouco sobre a patologia digital um pouco da do que como é que ela acontece hoje aqui dentro da rotina do nosso laboratório no sentido de ilustrar eh como essas ferramentas podem se acoplar essas ferramentas de Inteligência Artificial podem se acoplar dentro de um laboratório que já tem uma patologia digital eh rodando de forma eh dentro do

fluxo diagnóstico né e obviamente o alvo principal da nossa conversa vai ser o uso dessas ferramentas em da identificação eh da expressão da proteína R2 bom entrando falando um pouco agora sobre a Biologia né da proteína R2 em si a gente sabe que a proteína R2 é uma proteína transmembrana tá ela tem um domínio extracelular tem um domínio membranar e tem um domínio intracelular tá eh ela faz parte de um uma família de outras proteínas além do R2 nós temos o R1 o R3 e o R4 e e como é que essas proteínas funcionam né

de uma forma bem simples bem simpl assim para explicar isso para vocês elas formam dímeros tá o que é que são esses dímeros quando uma vez ativadas o R2 se junta com o R3 ou se junta com o R4 e isso eh ativa sinais bioquímicos dentro da células sinais bioquímicos esses que ativam Cascatas bioquímicas que vão levar proliferação celular e sobrevida celular mobilidade da célula características de invasão que são características que a célula neoplástica precisa para eh invadir o hospedeiro o tecido hospedeiro tá então uma vez ativadas essas proteínas elas conseguem eh Ligar esses mecanismos

dentro da célula e isso eh dentro do processo de carcinogênese tem o seu valor no sentido de dar sobrevida à célula neoplásica bom eh a gente sabe que a proteína R2 eh em sendo uma proteína ela vem a partir ela se origina a partir da transcrição de um gene então o gen R do na célula ele é transcrito tá a gente sabe que cada célula do corpo humano uma célula normal tem duas cópias Então essas cópias desses genes R2 eles são estão transcritas e isso eh após processos eh translacionais também levam à formação da proteína

R2 tá eh nos últimos 20 30 anos nós descobrimos algo interessante sobre esse gen R2 que dá origem a essa proteína eh R2 eh alguns pacientes eh quando a gente olha câncer de mama alguns pacientes cerca de 15% ali esse número gira em torno disso eles têm amplificação dessas cópias desses genes Então em vez de ter apenas duas cópias eles têm múltiplas cópias desses genes e uma vez que você tem múltiplas cópias desses genes você isso leva a uma super expressão dessa proteína eh isso foi explorado eh do ponto de vista Clínico já no início

da década de 80 eh onde as pessoas onde os grupos de pesquisadores eles observaram que os pacientes que tinham mais eh dessa proteína que eles tinham a amplificação desse gen né eles tinham um prognóstico pior tá então já ali nos anos 80 a gente já começou a identificar que pacientes que tinham mais cópias desse Gene eles tinha um prognóstico pior quando comparado com aqueles que não tinham como vocês podem ver nesse gráfico de sobrevida né eh como é que a gente identifica eh essa su expressão ou essa amplificação desse gênero hoje faz parte do armamentário

da anatomia patológica o estudo imist químico e a técnica de fiche que é a hibridização em cito fluorescente então basicamente Essas são as duas grandes técnicas que se tornaram mais rotineiras no nosso dia são as técnicas através das quais a gente consegue identificar a sup expressão da proteína no caso a gente utiliza o histoquímico e a amplificação do gên R2 e a gente utiliza pode utilizar eh a o fiche né que é a hibridização em cit flores então de forma bem simpl Essas são as técnicas do nosso dia a dia que a gente utiliza para

identificar esses pacientes que têm essa superexpressão ou essa amplificação eh dessa proteína barra G né E essas técnicas se tornaram mais importantes ainda no nosso dia a dia a partir da década do final da década de 90 né já virando pro ano 2000 quando o fda autorizou um medicamento no caso recept para pacientes que tinham quer seja a superexpressão ou a amplificação do gên R2 tá eh esse medicamento é conhecido como trast sumab tá o nome do anticorpo é um anticorpo monoclonal e basicamente ele é agride o anticorpo construído para atacar se ligar a aquela

proteína R2 aquela proteína transmembrana que a gente viu no slide Inicial e a partir daí causar por mecanismos diversos a morte celular tá então a partir daí eh a gente começou a testar os nossos pacientes e essa testagem ao longo dos anos e veio seguindo as recomendações asco tá a gente tá na recomendação atual de 2023 tá ao longo de todas dessas duas décadas ao longo desses anos todos várias recomendações foram eh colocadas em prática elas foram se modificando e hoje a gente tem algoritmos com eh árvores de decisão super bem categorizadas tá E esses

essas recomendações também também trazem ess mecanismos de controle de qualidade proficiência e acred acreditações tá então quando a gente olha lá entra no manual a gente vê todo essa essas recomendações E essas árvores de decisão através da qual a gente faz a interpretação eh da imunoistoquímica e do Fix tá só para ilustrar para vocês aqui para criar um preâmbulo pra gente entrar no assunto patologia digital inteligência artificial Esse é o um uma foto né do algoritmo da árvore de decisão para imunoistoquímica que tá lá nos guidelines da asco Cap tá da mesma forma que a

gente tem para a imist química a gente também tem para o fiche ou cich tá então toda essa árvore de decisão quem é zero quem é uma cruz duas Cruzes Três Cruzes está lá obviamente nós somos treinados ao longo eh do da residência médica ou mesmo após a residência médica em cursos eh fornecidos por entidades como a svp ou pela Indústria Farmacêutica então nós patologistas somos treinados para seguir esses guidelines e em seguindo-se esses guidelines a gente o resultado final é dois grupos de pacientes tá pelo menos isso é o que a gente tinha até

alguns anos atrás que eram os pacientes Três Cruzes ou R2 amplificados Vocês estão vendo aí nesse gráfico de pizza tem uma fatia menor que corresponde a uns 15% do gráfico e são esses pacientes que TM su expressão ou amplificação e os demais pacientes eram categorizados eh como negativos que eram o aqueles que apresentavam zero na inun Química uma cruz na imunoquímica ou aqueles que eram duas cruzes e o Fish vinha negativo então era uma classificação eh até alguns anos atrás que era dicotomizada tá você tinha um braço negativo um braço positivo nos últimos anos a

gente começou a tentar entender melhor quem são esses pacientes que ficam nessa zona cinzenta né esses pacientes que são uma cruz que sees pacientes que são duas Cruzes fiches negativos a gente sempre soube que eles estavam lá tá e a grande pergunta é o que que a gente poderia fazer de diferente com esses pacientes tá então nas ú nos últimos 10 15 anos foram feitas várias tentativas no sentido de tentar eh interagir com esse nível mais mais baixo de receptor tá uma cruz ou duas Cruzes Fix negativo tá várias tentativas foram feitas tá aqui por

exemplo tentou-se tratar esses pacientes com pertuso Maro que é outro anticorpo eh monoclonal que também eh agride ataca essa dimerização R2 R3 ali tá e previne a essa dimerização desses receptores e num primeiro momento viu-se que esse pertuzumab nesse esse grupo específico de pacientes Não era eh Interessante não trazia sobrevida não trazia eh sobrevida livre de doença tá eh tentou-se eh num segundo momento Outras Drogas porque essas drogas foram evoluindo começaram a aparecer o que a gente chama de anticorpos droga conjugados como o Felipe mencionou eh o DX setana é um deles TD XD mas

antes do TD XD vieram outros tá E esses outros também foram testados em em cima desses pacientes tá eh e basicamente como é que esses anticorpos funcionam esse Y que vocês estão vendo aí é o anticorpo monoclonal e associado a esse anticorpo monoclonal eu tenho o que a gente chama de droga associada né que tem uma grau de afinidade por esse anticorpo o anticorpo se liga no alvo na célula e uma vez ligado lá ele libera esse esse anticorpo que vai agadir agredir e levar a morte celular da célula neoplásica Tá eh um dos anticorpos

mais Eh vamos dizer assim Pioneiros né que começou a ser utilizado Hoje ele é utilizado eh em pacientes que são R2 amplificado ou Três Cruzes com superexpressão é o tdm1 tá o TD o t é o trast zumab e o dm1 é uma droga que é tanin eh que é uma droga que inibe a formação do microtúbulo do fuso celular e obviamente INB a mitose Então esse anticorpo o trastuzumab leva essa droga para dentro da célula libera essa droga e impede a formação do fuso e faz com que a célula não prolifere é um anticorpo

uma droga eh desenhada para inicialmente atuar em pacientes com superp expressão Três Cruzes ou eh com amplificação do gêner do Mas como eu falei para vocês tentou-se também tratar esses pacientes nessa zona cinzenta ali o uma cruz ou duas Cruzes não amplificaram tá tentou vão se tratar esses pacientes e viu-se que também nesse nesse cenário não era eh interessante a resposta tá os pacientes não tiveram uma resposta melhor ou não tiveram uma uma uma vida livre de doença maior quando comparados com o grupo controle tá só que obviamente a ciência evolui a tecnologia evolui esses

anticorpos droga conjugados eles também eh foram aperfeiçoados né a afinidade da droga eh o linker que liga essa droga ao anticorpo eh tornou-se mais fácil de ser quebrado uma vez que esses anticorpos são eh internalizados e a quantidade de droga que a gente consegue colocar nesses anticorpos né aumentou também então esses anticorpos monoclonais foram eh se desenvolvendo ao longo dos anos e se tornaram vamos dizer assim mais potentes em termos de atingir melhor o alvo terapêutico e levar mais quantidade de medicamento para as células então esses anticorpos eh melhoraram de qualidade tá e eh utilizando

o um desses novos anticorpos que é o trastos deruxtecan a gente chama no nosso dia a dia TD XD eh viu-se que quando a gente começava a tratar esses pacientes que eram uma cruz duas Cruzes fixe negativo Eh esses pacientes tinha uma resposta melhor do que o grupo contro tá isso fo um estudo que foi ovacionado na em 2020 ele inicialmente tinha abstract já publicados em 2018 o estudo evoluiu e em 2020 a gente teve a publicação final Esse é o resultado do Destiny 04 né o Trial eh que utilizou esse medicamento e teve esse

super sucesso aí nesse grupo específico de pacientes tá e o que que acontece em se tendo uma droga dessa que agora aprovada pelo fda para uso Clínico também tá aquele gráfico de pizza que tinha duas fatias né aqueles 15% R2 super Expresso Três Cruzes fiche amplificado e aqueles 85% R2 negativo não agora a gente tem eh um gráfico de pizza com três fatias tá a gente tem continua tendo o amplificado Três Cruzes tem os negativos que são os zeros baseado nos critérios qu e agora a gente tem um terceiro grupo que é a gente chama

de R2 low tá que são aqueles pacientes e como vocês podem ver aí eh no gráfico que tem eh score R2 uma cruz na imuno ou um score duas Cruzes com fiche eh não amplificado com fiche negativo tá então nós hoje dentro do algoritmo de decisão somos eh nós necessitamos identificar um grande acurácia esse subgrupo Porque existe uma terapia alvo principalmente na no ário de indicação atual da da medicação que é doença avançada doença metastática tá o kep reconhece isso reconhece que existe essa necessidade da gente no mínimo fazer um comentário e mostrar e identificar

e esses pacientes quando nós fazemos o nosso laudo e de imunoistoquímica tá então existem recomendações dentro dos guidelines lá para a gente colocar uma notinha e dizer ó eh aqui esse grupo de pacientes existe uma terapia alvo para ele eles podem se beneficiar e a partir daí nós patologistas temos por obrigação que identificar esse grupo de pacientes tá eh só que aqui a gente dá um passo para trás né a gente dá um passo para trás porque a gente sabe que eh produzir uma lâmina de fich produzir uma lâmina de imunoistoquímica não é um processo

trivial né a gente sabe que é um processo de múltiplas etapas tá a gente sabe que eh existem eh variações que podem acontecer por fatores preanalíticos fatores analíticos e mesmo uma vez dentro do laboratório esse material ele passa por diversas Estações né como a gente sabe E cada uma dessas Estações onde ocorre manipulação desse material pode ocasionalmente eh levar a um alteração do diagnóstico final o resultado do laugo patológico de imuno ou de fich Então nesse processo todo eh tem que est super bem controlado tá é um processo que a gente sabe que ele eh

artesanal tem anos e anos né séculos que a gente faz eh produz uma lâmina da forma que a gente produz Tá mas nos últimos 5 para 10 anos a gente começou a ver um pouco de mudança nesse processo e qual foi a mudança que ocorreu nesse processo artesanal que a gente faz há 150 200 anos né a gente sabe sabe que o feijão de arroz do patologista é a lâmina de HL tá esse aqui a gente senta de 7 horas da manhã vai embora de 7 horas da noite e a gente tá vendo h tá

vendo h tá vendo age no nosso microscópio tá só que nos últimos 5 10 anos houve eh a introdução do que a gente chama patologia digital tá então aquele momento onde em vez do patologista vê a lâmina no microscópio ele passa a ver a lâmina na telinha do computador porque que essa lâmina foi digitalizada num scanner específico num scanner de lâmina e é esse diagnóstico quer seja da imuno quer seja do He a gente começa a fazer esse diagnóstico a partir de uma lâmina digitalizada a partir de uma imagem tá basicamente como eu falei a

gente escaneia patologia digital se resume de uma forma bem simpl aqui colocar uma lâmina eh num scanner de lâmina esse scanner de lâmina gera uma imagem essa a imagem pode ser visualizada pelo pelo patologista na tela do computador né obviamente existe todo um ambiente de coisas conectadas que tem eh ao redor dessas duas fotos que estão vendo aí mas de forma bem simpl isso é o que seria a patologia digital né pegar uma lâmina transformar numa imagem e essa imagem ser interpretada pelo patologista quem faz isso hoje no mundo existem vários locais que fazem isso

hoje no mundo aí vocês têm alguns exemplos né Holanda eh Estados Unidos Ohio eh V ressaltar que o trabalho Pioneiro em granada na Espanha né onde a gente começou a ter redes eh as primeiras redes de Laboratórios integrados né em vez de eu ter um único scanner dentro do meu laboratório não aqui eu já começo a integrar redes eh de Laboratórios tá E essa integração é importante porque quando a gente pensa eh em países que T dimensão Continental como Brasil a gente consegue ver que essas redes Integradas de Patologia Podem trazer benefícios para o fluxo

diagnóstico para os nossos pacientes uma vez que eu posso distribuir carga de trabalho eu posso distribuir expertise de Patologia dentro dessa rede de eh patologistas conectados via patologia digital eh e eh Além disso né que é o objetivo maior aqui da nossa conversa hoje a possibilidade essa patologia digital traz a possibilidade da gente começar a utilizar ferramentas de Inteligência Artificial porque uma vez que eu tenho eh uma lâmina digitalizada eu tenho uma imagem eu posso começar a criar algoritmos eh e números que possam ajudar o patologista na sua rotina diagnóstica tá então além da distribuição

de carga de trabalho distribuição de expertise Eu também posso eh começar a partir de agora utilizar ferramentas de inteligência artificial para ajudar o médico patologista na sua rotina diagnóstica tá e quais são essas ferramentas de Inteligência Artificial eh que existem hoje são inúmeras tá são ferramentas que eu posso utilizar em cima da imagem de He são ferramentas que eu posso utilizar em cima da imagem é gerada a partir de instrudo misto químic quando eu falo imagens de HE nós temos hoje sistemas de detecção de câncer para dizer aqui tem câncer aqui não tem câncer tipos

histológicos grupos no Japão já tem sistemas de Inteligência Artificial que falam isso aqui é um glândula complexo de pulmão isso aqui é um assinar isso aqui é um micro quilífero pra mama também já existe isso eu consigo analisar as minhas margens fazer medições eu consigo dizer se tem margem positiva ou não baseado no algoritmo detecção de metas e linfonodo a gente sabe que eh contágio de linfonodo é um trabalho eh [Música] dentro do R2 né Eh a gente tem aquela zona cinzenta uma cruz duas Cruzes ou mesmo o que a gente chama Ultra low né

que são aqueles que não são completamente zeros mas que eu também não chego nos 10% de uma cruz Então essas ferramentas elas vêm para nos ajudar nesse dia a dia nessa batalha eh pra gente fazer um diagnóstico mais correto e acertivo tá eu trouxe aqui para vocês alguns exemplos da nossa prática de Ária né o nosso laboratório a parte de Patologia mamária imuno eh tá 100% digitalizada digitalizada hoje E aí vocês estão vendo quem faz mama já Fez o diagnóstico carcinoma de mama algumas cores mas o que essa eh ferramenta de Inteligência Artificial consegue fazer

é ao clicar de um botão né aqui no canto superior direito tem um botãozinho que ai né EA eu clico lá e quando eu clico lá automaticamente essa inteligência artificial Ela traz para mim as áreas da biópsia onde tem câncer né e faz esses Highlights eh isso nesse caso aqui totalmente desnecessário porque é um carcinoma eh escarrado sem grandes dificuldades mas existem algumas situações dentro da anatomia patológica a agora falando de Patologia mamária que essa ferramenta pode ser útil pra gente né Eh Aqui vocês têm um novamente biópsia de mama relativamente normal sem Grande eh

alterações morfológicas pelo menos nesse aumento mas novamente ao clicar o botãozinho de Inteligência Artificial ela coloca para mim áreas de suspensão nesse caso aqui ela já até falou carcinoma invasiv tá ela colocou uma setinha lá um círculo com uma cruzinha e eh Além disso eh se vocês olharem aqui do lado esquerdo ele coloca um pontinho vermelho na lâmina de He que seria a minha bandeja virtual Então ela fala para mim qual a lâmina na minha bandeja que tem câncer ele coloca um pontinho vermelho e ao clicar o botão de Inteligência Artificial ela vai exatamente no

foco onde tem câncer e agora é o patologista ir lá naquele foco aumentar dar um zoom e realmente eh obviamente a gente tem que confirmar se realmente o que ela tá dizendo que é câncer é realmente câncer e aí a gente pode medir no caso aqui deu 1,4 1,04 mm tá então era um pequeno foco de Carcinoma de 1 mm tá que ao clicar de um ão ela foi lá em questão de frações de de não deu nemum segundo menos de um segundo ela coloca um alvo e a gente tem eh essa área para ser

analisada e fazer o diagnóstico de câncer tá pensando numa rotina muito grande de muitas lâminas patologistas cansados eh eh escassez de patologistas eh dentro da nossa disciplina eh Isso é uma ferramenta que vem nos auxiliar e vem eh com bom valor pra gente também tá eh e só para colocar para vocês aqui uma setinha maior e ess ele coloca essa essa bolinha vermelha ali do lado da lâmina da bandeja que tem câncer tá se não tiver câncer vai vir com uma bolinha azul então isso também eu posso eh na minha rotina é dar prioridade a

ver as lâminas com câncer laudar que tem câncer em seguida deixar as lâminas sem câncer pro final eh outra situação em mama que e aqui ali a gente passa desapercebido que são lesões muito sutis eh são as neoplasias lobulares tá esse algoritmo que a gente utiliza Hoje ele é capaz de identificar áreas que eh são de suspeição e quando a gente chega próximo a gente identifica e confirma que nesse caso é uma neoplasia lobular então alterações sutis tá eh é um ponto que a inteligência artificial pode nos ajudar tá quando pequenos focos de câncer alterações

lesões precursoras como neoplasia lobular muitas vezes passam despercebidas esses algoritmos eh nos ajudam a trazer esse diagnóstico mais assertivo eh espéci PS neod vância né quem quem faz mama e quem faz muito material quem vê muito material pós neod vância sabe que a gente recebe bandejas e bandejas porque o tumor tem o leito cirúrgico o leito pós neod vân tem que ser sequenciado a gente tem que analisar todo o leito tumoral eh e muitas vezes D as respostas quase completas à células neoplásticas residuais são mínimas Tá novamente Esse é um momento que a inteligência artificial

pode nos ajudar a identificar pequenos focos de câncer né a gente clica lá novamente no botãozinho ai e ele vai lá e identifica pequenos focos de Carcinoma que ocasionalmente a gente poderia passar despercebido numa rotina de grande volume com grandes lâminas eh onde o patologista eh está com uma carga de trabalho super alta tá e eh trazendo isso agora da imunoistoquímica né que é o objetivo aqui nosso falar sobre a identificação eh do A2 Slow né dos dos pacientes com baixa expressão de de R2 através de e ferramentas de Inteligência Artificial tá existem eh como

a gente sabe né eh ferramentas eh no mercado eh disponíveis vou mostrar aqui para vocês nos próximos slides ao uma dessas ferramentas que a gente tá começando a usar nas próximas semanas é aqui dentro do nosso laboratório já fizemos os testes e vai se fazer parte da nossa prática diária aqui tá Então como a gente falou né imunoquímica a gente tem di R2 a gente tem o zero uma cruz duas cruzes e o Três Cruzes no uma cruz e duas Cruzes é aquela zona cinzenta né Existe uma grande variabilidade do que a gente coloca eh

nos nossos laudos e para complicar mais ainda tá eh essa un 10 7 10 dias atrás sair Começou a sair os resultados do des 06 né o estudo do delana foi o 10 04 Esse é o 106 tá E além da gente agora ter que identificar eh o R2 low é possível nas próximas edições da aspc dos guidelines eles façam com que nós pass passemos a também ser a a também ser necessário identificar o R2 Ultra low né que é aquele que é um pouco que é mais que zero mas é menos que uma cruz

então aquele que tem uma expressão uma cruz em menos de 10% das células tá Por quê Porque esse Trial mostrou que esses pacientes também se beneficiaram do tratamento eh com o en rerto no caso aqui o nome comercial en rerto que é o TD XD o trast zumar DER então Eh é possível obviamente se eh o fda aprovar para uso Clínico que nós patologistas também tenhamos essa obrigação de identificar o R2 que a gente chama de ultra low tá então aqui vocês veem toda a evolução desse gráfico né aquele gráfico de pizza que tinha apenas

duas fatias tá eh ele passa num certo momento a ter três fatias um R2 low no momento nos últimos 10 7 dias com a publicação dos resultados do Destiny 06 a gente vê que esse gráfico começa a ter quatro fatias agora tá e é possível que talvez eh se a gente passar a interpretar essa expressão do R2 low Ultra low como um espectro de uma eh de uma variação de uma molécula né dentro da célula neoplásica a gente passe a voltar a ter eh o o gráfico de duas Cruzes de de duas duas fatias novamente

né onde a gente tem o R2 positivo sup expressão ou R2 amplificado E no caso o resto né que seria o que a gente chama hoje de negativo que é o Ultra low junto com o R2 low e o R2 eh zero né então assim é possível que esse gráfico se modifique mas fica esse esse esse desafio aqui pra gente né que é possível que nos próximos eh meses ou no próximo a gente Comece a ter que também identificar o herdis Ultra low né e é fácil ou é difícil né Eh só para vocês terem

a ideia isso aqui é o que a gente vai ter que começar a procurar agora né Eh é um grande desafio né Isso é uma meta de Carcinoma de mama triplo negativa uma meta cerebral de Carcinoma de mama triplo negativa as setinhas vermelhas mostrando para vocês o cérebro né e eh à esquerda tem as setinhas verdes mostrando áres com bem baixa expressão da proteína R2 então isso aqui é o que a gente vai ter que a partir a gente já já tá procurando isso com o R2 low mas agora com o R2 Ultra low que

tá vindo né a gente vai ter que procurar mais e mais eh dessa expressão e a grande pergunta que fica o quanto bem ou mal a gente faz isso quanto bom ou ruim nós patologistas somos em termos de diferenciar quem é R2 ou Ultra low o R2 low tá e a verdade é que nós somos bem ruins tá a a nossa concordância interobservador é baixa tá não é boa e isso traz uma na na dentro da comunidade científica eh um debate Super Interessante que é e uma questionamento né Será que a imunoistoquímica realmente é o

melhor método eh pra gente eh detectar esse grupo R2 ou ou o R2 ultr low será que não vai vir uma tecnologia melhor eh nos próximos anos ou nos próximos meses essa é uma pergunta que fica em aberto né mas é possível que sim tá já vou até que me antecipar um pouco aqui é possível que sim porque existem eh tecnologias outras que talvez sejam um pouco melhores Ou até melhor do que o olho do patologista para essa de identificar essa pequena sutileza eh de alteração eh dessa molécula R2 tá esse é um artigo de

Marquês né 50.000 pacientes e eles viram que a reprodutibilidade eh da do R2 low eh entre patologistas que participaram desse grupo não era bom então assim um exemplo significante né porque são 50.000 pacientes e a variabilidade interlaboratorial que eles identificaram é é muito grande Tá bem grande mesmo então Eh em termos de eh comunidade eh em geral comunidade de Patologia dentro desse esse grupo R2 low ainda não tem eh utilizando obviamente uma metodologia como a imunoquímica não tem uma reprodutibilidade muito grande Tá só que aí eh existem ferramentas que podem vir a nos ajudar tá

e como a gente mencionou a o R2 é uma a eh algoritmos de inteligência artificial para identificação do R2 é uma delas Tá vou falar um pouquinho para vocês aqui de uma ferramenta que nós temos no nosso laboratório estamos começando a utilizar que se chama mck M Peck breast R2 tá então eh é uma ferramenta que como é que ela trabalha ela segue os critérios do Colégio Americano de patologistas tá ela identifica para patologista o que eh seria Zero O que seria uma cruz o que seria duas Cruzes tá e o que seria Três Cruzes

e ela dá o percentual dessas células na em uma determinada área que você escolhe ou pode escolher toda a lâmina ou uma determinada área eh eh da neoplasia que você escolhe dentro do seu visualizador tá aqui vocês teriam uma imagem tá à direita de vocês vocês viam uma imagem do que seria uma uma um R2 uma imunoquímica PR R2 e uma vez que eu corro que eu utilizo essa ferramenta de inteligência artificial em cima dessa imagem ela coloca pequenos dots de cores diferentes tá são quatro cores e cada cor significa zero uma cruz duas Cruzes

ou Três Cruzes tá eh trazendo uma visão melhor para vocês isso aqui já é dentro do visualizador isso aqui é vida real tá é um caso que foi escaneado aqui você tem várias áreas com algum grau de expressão da proteína R2 obviamente não é um Três Cruzes Mas será que é um duas Cruzes será que é uma cruz será que é um zero tá E aí em apertando o botão de Inteligência Artificial ela me dá todos esses pontinhos cada pontinho vai no núcleo de uma célula Tá obviamente ela analisa a membrana mas só para tornar

a visualização mais fácil eles colocam os pontinhos nos núcleos das células e cada uma dessas fles no caso amarelo laranja vermelho e marrom significa um score diferente Amarelo o zero o laranja uma cruz o vermelho duas cruzes e o marronzinho seria o Três Cruzes né Então nesse caso em particular vocês vem que eh ele tem uma cruz em 26% das células tá Então esse aqui seria eh um R2 eh uma cruz tá no caso a grande pergunta é isso ajuda ou não ajuda o patologista na sua rotina obviamente foram feitos experimentos né com todas as

críticas que qualquer experimento possa vir a ter mas o que se observou-se é que em utilizando-se uma ferramenta de Inteligência Artificial como essa você diminui a variabilidade em Inter observador tá esse é um estudo da própria empresa que vendeu o equipamento o software não o equipamento mas a a ferramenta né que vende a ferramenta mas eh essa análise também foi feita por grupos outros além deles tá foi apresentado no skep no ano passado e outros grupos também comprovaram que em se utilizando essa ferramenta como um auxílio pro patologista é a gente reduz tá o a

variabilidade interobservador e com certeza consegue identificar mais pacientes na categoria ou mais e provavelmente Esse estudo não foi buscando os Ultra lows né mas ele também eh provavelmente vai conseguir identificar mais pacientes nessa categoria ultr luu se realmente nós formos eh solicitados a identificar esses pacientes né e eh chegando próximo do fim né Eh além de ferramentas de inteligência artificial al que a gente utiliza em cima de lâminas de estudo imun stoin existem ferramentas de inteligência artificial no caso aqui uma delas do grupo da Page é um trabalho do Jorge gfil com o time da

Page ferramentas de Inteligência Artificial que identificam o R2 low a partir de lâminas de H tá então a gente pula a etapa da imunoquímica tá esse é um trabalho super elegante que eles levaram na esm em 2022 eh o e eles viram tentaram identificar eh utilizando esse algoritmo pacientes eh que realmente Eram Zero do ponto de vista de imuno ou zero do ponto de vista de produção de RNA eh utilizaram isso como eh um balizador ali né e a partir daí começaram a criar esse algoritmo de inteligência artificial para eh separar quem seriam esses pacientes

zero na imuno ou zero no RNA de pacientes que teriam uma pequena expressão uma cruz ou um pouco mais de RNA mensageiro e separar esses pacientes eh e identificar Eh esses pacientes que no caso foram rotulados como eh pacientes com R R2 Lou com baixa expressão de R2 então algoritmos também eh que utilizam lâminas dhs estão sendo desenvolvidos também para fazer essa detecção do grupo R2 Flow tá só que eu volto de novo bater de novo nessa técnica que eu acho que isso é super importante tá E essa mensagem acho que tem ficar bem clara

aqui tudo isso que a gente tá fazendo não importa se é um inteligência artificial em cima de uma lâmina de imuno Não importa se é uma inteligência artificial em cima de uma lâmina de He a qualidade desse material tem que ser uma qualidade super ótima tá e a gente tem que ter em mente que e esse estudo de munito químico de fiche ou mesmo a produção de o He pode estar sujeito à interferência de fatores pré-analíticos ou fatores íos tá f alguns exemplos para vocês aqui é um C2 você modifica o tempo de fixação desse

material e você modifica a visualização do sinal você começa a ver mais ou menos do sinal a depender da fixação que esse material foi submetido obviamente muita fixação ou pouca fixação é deletério e a gente começa a perder sinal de s ou Fish né fatores analíticos tá esse é um um um uma foto do programa de eh controle de de qualidade que a gente participa do cap vocês podem ver a diversas plataformas que existem né paraa detecção eh do R2 Então são diversas metodologias então a dependendo da metodologia eu posso detectar ou não posso detectar

uma molécula tá então novamente Será que a imunoistoquímica realmente vai ser eh o melhor teste é o prato do dia é o que nós temos é o que a gente tá usando né mas fica essa essa mensagem que talvez no futuro próximo a gente tem a metodologias que talvez trabalh em conjunto ou e venham nos ajudar eh a identificar melhor esses pacientes tá E para finalizar só para ilustrar novamente aqui para vocês um exemplo de vida real tá como Eh esses fatores analíticos né Essa essa coisa da calibração da máquina ou o tipo de anticorpo

que você usa pode afetar os resultados eh de uma análise de uma pesquisa de um paciente com um R2 low tá isso é um trabalho que a gente levou em Santo Antônio no final do ano passado e comparamos dois anticorpos foi a única coisa que a gente fez o mesmo patologista leu os mesmos patologistas leram as mesmas lâminas e a única coisa que a gente diferiu foi vamos utilizar um anticorpo no caso o a 0485 da daco versus o da Rocha ventan 465 e quando a gente fez essa análise a gente viu que Metade dos

pacientes como vocês podem ver aí Metade dos pacientes que foram categorizados como zero eh utilizando o anticorpo Darco 0485 eles passaram a ser categorizados como eh uma cruz tá então assim eu se eu não se eu utilizar anticorpo da Darco eu e nessa situação nesse cenário eu iria perder Metade dos meus pacientes tá então é super importante a gente saber qual a metodologia que a gente tá utilizando e eh ver o que o compendio diagnóstico né no caso do TD XD eh a gente sabe hoje que tá lá escrito que eles recomendam fazer com o

4 B5 Então se o paciente vai realmente utilizar se faz parte da da de opção terapêutica utilizar o TD XD o qu o TD XD o oana é importante a gente testar esse paciente com o anticorpo recomendado pelo pelo compen que foi o anticorpo que foi utilizado no TR Então essa era para ilustrar para vocês realmente que por mais que a gente tenha essas ferramentas de inteligência artif se a gente tem que cuidar bem doss nossos preanalíticos E dos nossos analíticos para ter um resultado fidedigno no final bom era isso Felipe obrigado mais uma vez

e estamos aí abertos a perguntas bom obrigado eh Leonard pela excelente apresentação um overview Fantástico aí sobre rir do e a partir de agora a gente começa uma discussão aqui um bate-papo com Leonard e você que tá conectado que tem bastante gente que tá online por favor fica vontade para mandar Pergunta aí pelo chat eh e só Relembrando né que hoje a gente fala muito R2 em câncer de mama e em câncer gástrico mas já para trazer uma informação antecipada pros patologistas que provavelmente em alguns meses a gente vai est sendo requisitado a pesquisar R2

em todo tipo de câncer né a gente tem resultados positivos de vários estudos com imunoquímica de R2 e qualquer tumor que expressa parece ter uma boa resposta né Lógico pacientes que já foram tratados com outras linas de tratamento para todos o tipo todo o câncer Então se preparem aí pro R2 Pan tumor que provavelmente tá vindo por aí queria te fazer uma pergunta não só pensando assim em serviços de referência como o serviço que você trabalha mas na patologia geral assim brasileira e até Mundial quais são as maiores dificuldades né e Quais são os maiores

gargalos do Por que a gente ainda não consegue eh ampliar a utilização de Patologia digital e também de software de Inteligência Artificial de uma forma mais Ampla é falando especificamente em patologia digital e e e ferramentas de Inteligência Artificial eh existem diversos fatores né que a gente pode citar aqui né Eh um eh a versão à mudança né Sempre tem aquele a pessoa que vai sempre falar assim ah não eu vejo melhor no microscópio né se bem e e falando nisso né assim o que mostram os trabalhos na literatura quando se implementa patologia Digital ao

longo dos anos percebe-se que quando se faz pesquisas retrospectivas eh com aqueles patologistas que mudaram paraa patologia digital 80 90% dizem não querer mais voltar pro microscópio né então a versão humana a mudança é uma barreira tá barreira dois seria os processos de integração tá esses processos de integração eh que são necessários tá no patologia digital eu falei falei de uma forma bem simpl assim não se resume apenas a pegar uma lâmina escanear e ver no computador existe toda uma integração que tem que a ver com o sistema Laboratorial com o sistema de macroscopia com

o sistema hospitalar Então existe essa necessidade de integração eh da das tiis tá das ti dos laboratórios locais com as ti centrais Então essa necessidade de integração é primordial e a gente não tem esse esse knh entre entre aspas assim em todos eh os locais que a gente queira trabalhar né a gente tem centros de Excelência em várias partes do Brasil mas à medida que a gente vai se afastando desse centro de excelência a gente começa a perder um pouco dessa integração de ti comos sistemas Laboratórios iis e terceiro eh e talvez um dos mais

provavelmente mais importante né a parte financeira né quem vai colocar o dinheiro né Essas tecnologias não são baratas né todo o setup de um sistema de Patologia digital de integração é caro não é barato principalmente pensando na realidade Brasil ou países eh menos desenvolvidos até para países eh europeus por exemplo a gente conversa bastante com colegas da Europa e eles sempre ficam com o pé atrás sobre o quanto eles vão ter que investir né então tem todo esse trabalho aí da gente convencer os grandes players né convencer as a quem coloca o sistema Quem coloca

o dinheiro dentro do sistema de saúde né quer seja se for um sistema público ou privado de convencê-los que trazer a patologia digital vai trazer benefícios tá porque você vai ter diagnósticos mais rápidos à medida que você tem eh patologistas experts ligados em em rede tá em questão de segundos eu eu mando uma lâmina de cérebro para você você manda uma lâmina de mama para mim eu tenho um diagnóstico então isso traz uma velocidade e uma assertividade muito grande dentro de um sistema digitalizado né Então essa é uma forma da gente tentar convencer os stakeholders

né assim os donos do dinheiro que existe essa necessidade de investir né e a gente sabe que existe uma escassez de patologistas não só no Brasil como no mundo né então distribuir esse workload essa carga de lâminas eh digitalizada eh pode ser um benefício financeiro eh a médio longo prazo também eu concordo plenamente com o que você falou e se eu puder acrescentar eu acho que a patologia digital ela vem muito mais como uma solução e a gente tem que estar preparado né pros desafios paraa implementação por todos esses motivos que você já citou Eu

particularmente em muitas situações eu prefiro ver uma lâmina digitalizada ela me facilita para você participar de uma reunião para você fazer uma foto isso também é muito mais fácil e você rápido se adapta então isso não tem problema Claro que ela traz vários desafios como você comentou também durante a aula o o pré analítico ele precisa ser muito bem feito não só a fixação mas o corte tem que tá correto a montagem da lâmina a a posição da etiqueta né ele traz uma série de dificuldades que na verdade tem que ser tudo perfeitinho para que

você coloque aquilo no scanner tem as dificuldades também da Integração no sistema da nuvem Mas eu vejo sinceramente a patologia digital como uma solução inclusive pro nosso sistema único de saúde já teve um um um oncologista de Brasília que fazia parte da gestão antiga ali da secretaria eh do Ministério da Saúde que ele tinha essa visão que a gente precisava de Patologia digital até mesmo no SUS porque você não vai ter um especialista em patologia mamária em todas as cidades e você não vai ter um um patologista de sarcoma em todas as cidades talvez você

não precise mesmo pela Raridade dos casos mas nos casos que sejam necessários né que você possa compartilhar e ter um sistema integrado Então eu acho que a gente tem que caminhar para isso né em relação à utilização da inteligência artificial para mim hoje assim a única que eu vejo barreira talvez é que para cada coisa que você quer fazer você precisa de um software se você quer Eh avaliar câncer de próstata é um software específico você tem que ter uma licença se você quer avaliar ki67 em tumor endócrino é outra coisa R2 em câncer de

mama é outra coisa então eu acho que vai ter que caminhar para um momento onde vai ter que ter uma fusão de empresas Ou uma compra das menores pelas maiores e eles vão ter que chegar pra gente com uma solução assim ó tá aqui o meu software de Patologia digital onde você escaneia o que você quiser e você escolhe se você quer Lau da próstata mama linfonodo o que você quiser eu acho que isso tá avançando bastante e porque é impossível você ter 10 licenças de 10 softwares para laudar cada um uma coisa diferente né

E outra coisa que eu brinco sempre com o pessoal é que eu queria ver software para laudar apêndice vesícula gastrite isso aí ia diminuir né não quero software para laudar ATM cerebral deixa que esse eu vejo mas apêndice vesícula amídala isso aí precisar de um software que a gente só depois Verifica o que ele de Flag pra gente mas é muito legal sua apresentação tá Ana Maria do Amaral tá falando aqui aula fantástica Parabéns Dr Leonardi ela aqui de São Paulo tem vários colegas também que participando aqui inclusive Rodrigo Abreu que tá lá em em

Boston nos Estados Unidos Obrigado aí Rodrigo pela presença também gente do Ceará gente aqui de São interior de São Paulo Salvador Bahia o Daniel Atanázio que também é coordenador aqui da SP onl Fernando Veloso ali de Curitiba então muito obrigado a todos vocês e obrigado a você também Leonard por por essa brilhante apresentação e esse bate-papo aqui deixo para você fazer suas considerações finais novamente Acho que agradecer a você agradecer SBP astrazenica né sempre bom eh conversar com o grupo de Patologia Nacional né e ouvir de vocês né os o que que vocês a gente

não falou aqui sobre eh parte de eh reimbursement né ou quem quem vai pagar esses testes né que hoje a gente faz não tem a gente recebe a mesma quem vê quem vê digital hoje recebe da mesma forma que quem vê o He convencional né nos Estados Unidos no ano passado eles iniciar um trabalho de eh codificação né e estipular códigos e valores para quem vê digital e quem vê he Então acho que isso é alguma coisa que acho que a nossa SBP e as instituições que estão fomentando o desenvolvimento da patologia digital devem olhar

com carinho né porque realmente tem um custo envolvido eh com a produção dessas lâminas digitalizadas eh mas é isso eh agradeço novamente eu fico aberto a perguntas tem meu e-mail aí vocês quem quiser entrar em contato pode entrar em contato quem quiser vir visitar eh o nosso laboratório a gente tá de portas abertas aqui para ver como é que tá funcionando a nossa estrutura aqui bom obrigado Leonard Obrigado a todos vocês que nos assistiram só fazer um breve anúncio não esquecendo que final desse mês é o nosso congresso brasileiro de Patologia de 2 de Maio

a 1eo de junho na cidade de Belém do Pará queria eh a gente vai dar uma pausa então n SPP online A gente volta no dia 18 de de Junho com uma aula sobre achados genômicos adicionais em câncer de pulmão com o Dr Cristóvão escapula tempo e moderação do Daniel Atanásio e por fim que queria deixar aqui mais uma vez uma mensagem de solidariedade e apoio a todos os nossos colegas né da população do Rio Grande do Sul especialmente aos patologistas inclusive o nosso Presidente flov cloque é Gaúcho então a gente tá bastante chocado e

sentido Imagino que o sofrimento que de vocês que estão vivendo aí essa situação e contem com a gente aí porque for precisa o que tiver ao nosso alcance para ajudar muito obrigado a todos uma boa noite e até a próxima m