bueno en la clase de hoy vamos a ver farmacología de la tiroides y de las drogas antitiroideas primero Vamos a repasar un poquito de histología esto ustedes ya lo saben la glándula tiroide se dispone con un arreglo de células en su parte exterior que son las células foliculares y en el medio hay un coloide las células foliculares son las que van a sintetizar la hormona tiroida propiamente dicha que es la triodotironina o t3 y además la t4 las células parafoliculares sintetizan calcitonina pero vamos a centrarnos en las foliculares que son las que sintetizan las hormonas
tiroides acá vemos el arreglo de células y el coloide en el centro el eje a partir del hipotálamo segrega la hormona liberadora de tirotrofina Cuando llega la hipófisis anterior est es estimulada y libera la tirotrofina la tirotrofina Cuando llega la tiroides va a desencadenar procesos mediante la la adirato cicasa que implican la síntesis y liberación de las hormonas y también aumenta el trofismo y la vascularización de la glándula el primer paso el paso de la hormona liberadora de tirotrofina al llegar al ó Isis puede ser inhibido por tanto la dopamina como los glucocorticoides Mientras que
el iodo el ioduro en concentraciones altas va a desacoplar la ciclasa de la Unión de la tirotrofina con el receptor es decir no se va a producir la síntesis y liberación de hormonas ni el trofismo ni la vascularización de la gla los pasos que que se siguen para la síntesis de hormonas tiroideas eh básicamente son seis primero es la captación de yoduro esto se hace contra gradiente debido a que el yoduro dentro de la tiroides es mucho mayor que lo que hay a nivel plasmático es decir con gasto de energía luego la oxidación del ioduro
el yoduro está con menos un con estado oxidación men1 se va a transformar en iodo orgánico que tiene estado de oxidación C posteriormente el iodo orgánico se va a unir a residuos de tirosina en la proteína tiroglobulina y forma va a formar lo que se llaman los eh residuos de mono iodo tirosina o diyodotirosina dependiendo si se une uno o dos yoduros eh o dos yodos a la al residuo de tirosina Posteriormente se produce un acoplamiento entre dos de estos residuos que van a formar las poninas de las cuales la t3 y la t4 son
eh parte eh todavía estas tironas están unidas a la molécula de tiroglobulina Posteriormente se produce un proceso de pinocitosis se produce la proteólisis dentro de unas vesículas de la tiroglobulina la protol es enzimática y se liberan las hormonas además a tod en todos los tejidos hay conversión periférica de la t4 en t3 como vamos a ver más adelante Eh Esto quiere decir que la t3 que es la hormona biológicamente activa puede venir directamente de la síntesis a partir de la de la proteólisis de la tiroglobulina O venir desde su conversión a partir de la t4
y Esto va a tener importancia como vamos a ver más adelante Acá hay un esquema donde más o menos se esquematiza digamos todo este proceso al principio se observa la entrada contag del ioduro en la célula folicular esto es en la membrana basal el ioduro difunde hacia la luz del coloide donde está el coloide y el ioduro es transformado por una peroxidasa que actúa eh junto con eh peróxido de hidrógeno como grupo prostético se transforma en iodo orgánico el iodo orgánico es el que se va a unir a los residuos de tirosina de la tiroglobulina
que se encuentra en el colo la misma peroxidasa facilita el acoplamiento es decir que dos residuos de por ejemplo monotiros o diyodotirosina se unen para formar las tironas esto también requiere la presencia de peróxido de hidrógeno así se sintetiza la tiroglobulina en el coloide por un proceso de pinocitosis a nivel de la membrana pical la tiroglobulina va a ser encerrada dentro de unas vesículas que básicamente son proteolíticas van a liberar van aizar alizar la proteína y est va a liberar los residuos de monotiros diodo tirosina que pueden volver a ser recuperados porque el yoduro Se
puede liberar y el yoduro vuelve al ciclo y también las tironas t4 y t3 que van a ser excretadas cada uno de estos pasos como vamos a ver puede ser inhibido específicamente por distintas drogas Acá hay otro ejemplo donde vemos Cuáles son las drogas que inhiben cada uno de estos Pasos Por ejemplo ejemplo a nivel de la bomba de iodo la bomba de yoduros El perclorato y los tiocianatos son inhibidores es decir que el yoduro no podría ingresar en el citoplasma de la célula folicular Por otra parte a nivel de la peroxidasa tenemos las tiure
que las vamos a ver más adelante el propil tiul acilo el metil mercap imidazol como inhibidores de estos pasos en la formación de las vesículas tenemos algunos inhibidores antimitótico por ejemplo la colchicina citocalasina B además el litio y lo duro también pueden inhibir Este paso finalmente en la conversión periférica de t4 a t3 los inhibidores pueden ser el propil tiacil propranolol amiodarona glucocorticoides litio y el ácido yano todos estos compuestos estos inhiben la conversión de t4 en t3 acá tenemos un esquema donde vemos cómo sería la molécula de mono iodo tirosina y la de diodo
tirosina la única diferencia como ven es que una tiene un iodo en el recibido La otra tiene dos y cómo se produce el acoplamiento para formar en este caso la t4 también se podría formar la t3 si se unen dos diodos tirosin se forma la t4 si se une una mono con una di trocina se forma la t3 donde se observa que hay dos de estos residuos Unidos y esa es la característica de las tironina lo que difieren digamos de la de las tirosinas de las mono yosina y Este es otro ejemplo donde vemos el
mismo proceso en otra figura vemos que hay transporte activo yoduro vemos que el ioduro es organifi a pasa a iodo orgánico el iodo orgánico se une a los residuos tirosina de la tiroglobulina y posteriormente la tiroglobulina es ingresada por pinocitosis es clivada en sus aminoácidos y se libera las t4 t3 y eventualmente también la monoo tirosina le yodo tirosina cuyos os duros vuelven a repetir el c la producción diaria de t4 es de 70 a 90 microg y la de t3 de 15 a 30 microg típicamente también por supuesto pueden existir otros metabolitos también vamos
a ver que hay otros compuestos inactivos como la t3 reversa la T2 después vamos a hablar un poquito de la ingesa diaria de yoduros no Debería ser menor a 50 m diarios pero tampoco debe ser muy excesiva como vamos a ver más adelante la cinco de iasa 1 es la que convierte en la mayor parte de los tejidos la t4 a la t3 habíamos dicho que la t4 en plasma y después vamos a ver por qué está en mayor grado está mayor concentración que la t3 los tejidos lo que hacen es obtener t3 a partir
de la conversión de t4 recordemos que la t3 es la hormona metabólicamente activa la deiodinasa tipo 1 que es la que está en estos tejidos puede ser inhibida como habíamos dicho por algunas drogas como el propiltiouracilo pero también como el propol la amiodarona los corticoides el ácido hopono y el litio en el cerebro y en el hipófisis existe la cinco de iasa 2 que a diferencia de la un no puede ser inhibida por por ejemplo por propil uracilo y la de iasa 3 es la que transforma la t4 en un compuesto inactivo que es t3
reversa está a nivel de la placenta la piel y el cerebro hay que tener en cuenta que en todos los casos cuando uno pasa de t4 a t3 reversa o de t4 a t3 se libera un yoduro este yod duro puede ser recapt vía plasma y utilizado nuevamente por la eh glándula tiroidea para generar más hormonas tiroides las t4 y la t3 tienen una una proteínas plasmáticas en el plasma la proporción de yoduro orgánico es de 95 por y la de orgánico 5% las eh t4 y t3 las hormonas tiroideas viajan Por lo general Unidas
en plasma a la globulina fijadora de tiroxina une t4 mayor afinidad y con menor afinidad t3 esto trae consecuencias por ejemplo que la t4 tiene una vida media bastante mayor que la t3 la transtiretina une también la t4 y la albúmina puede unir también a ambas t3 y t4 pero siempre la que tiene más afinidad por las proteínas plasmáticas es la t4 y no la t3 recordemos que la hormona libre es la que tiene actividad biológica cuando Existe alguna alteración en las concentraciones de la tbg O sea la globulina ligadora de tiroxina pueden existir alteraciones
también la cantidad total de hormona tiroidea pero la concentración de hormona libre se mantendrá intacta y la tch funcionará normalmente es decir el eje no tendrá mayores alteraciones causa de alento del atg puede serr ism embarazo anticonceptivos tamoxifeno aumento de la síntesis hepática o disminución del clearence hepatitis Crónica activa cirrosis biliar por filia o también causas hereditarias entre las causas de disminución de tbg puede haber hiperandrogenismo disminución de la síntesis hepática síndrome nefrótico de acromegalia corticoides en caso de dosis altas y también causas hereditarias Cómo funcionan las hormonas tiroides habíamos dicho que la hormona tiroidea
por excelencia es la t3 es decir la triodotironina básicamente las hormonas tiroides se unen a receptores nucleares estos receptores por ejemplo el receptor de hormona tiroida están por lo general Unidos como heterodímeros con otro receptor Como por ejemplo el receptor retinoide formando Unidos a un a una parte del ADN que se llama elemento respondedor a hormonas o hre normal mente se encuentran Unidos a un nucleares que están unidos al ADN Cuáles son las secciones típicas que se producen cuando se genera la unión del de la hormona tiroidea con el receptor nuclear estas acciones por lo
general van a llevar tiempo porque son acciones genómicas es decir necesitan de la síntesis de proteín en el desarrollo fetal participa el desarrollo del sistema nervioso central y la maduración del esqueleto además tienen acción calorigénica puesto que aumentan el consumo de oxígeno y por lo tanto aumenta también la producción de calor además a nivel cardiovascular mejora la contractilidad cardíaca a nivel del sistema nervioso central aumenta la mielinización Por otra parte como acciones endócrinas generan caracteres sexuales secundarios esto especialmente durante la pubertad el aparato gastrointestinal aumenta la motilidad inal intestinal y como acciones metabólicas a bajas
dosis que son las dosis fisiológicas básicamente favorecen el anabolismo sin embargo en altas dosis Como podría ser por ejemplo en el hipertiroidismo aumentan el catabolismo aumenta los hidratos de carbono favorecen la tiene efecto hiperglucemiante y favorecen la lipólisis y el catabolismo del colesterol a nivel del aparato respiratorio mantiene el funcionamiento normal del centro respiratorio tiene una acción simpaticomimética puesto que producen up regulation heteróloga del receptor beta1 es decir que las respuestas simpáticas Por lo general están exacerbadas a nivel neuromuscular favorecen la velocidad de conducción aumenta la velocidad de conducción y la relajación y a nivel
esquelético aumentan el recambio la reabsorción y la formación ósea y aumenta el crecimiento lineal y erupción dentaria en niños recordemos el aul heterólogo de los receptores beta1 porque en la guía de trabajos prácticos en algunos problemas Esto va a ser muy importante que lo tengan en cuenta las acciones farmacológicas de las hormonas tiroideas ya las hemos nombrado Este es otro ejemplo Este es un ejemplo que está en la guía donde vemos por ejemplo que hay un descenso de la colesterolemia porque aumenta la producción de ácidos biliares a partir del colesterol que favorecen la hiperglucemia aceleran
la absorción de la glucosa a nivel intestinal por lo tanto también favorecer la hiperglucemia eh estas cosas ya las hemos visto en la diapositiva anterior Así que no las vamos a repetir hay que tener en cuenta que las hormonas tiroideas son fundamentales para la maduración en general en particular la maduración del sistema nervioso ahora vamos a hablar un poquito del hipotiroidismo es la disminución de los niveles plasmáticos de las hormonas tiroideas puede ser primario un déficit hormonal por ejemplo causado por fallo intrínseco de la glándula tiroides que interrumpe la síntesis y secreción de de la
t3 por ejemplo en el caso de la tiroiditis de jashimoto que es una enfermedad autoinmune bueno la ablación quirúrgica con yodo radioactivo de la tiroides y la ausencia de yodo en en la ingesta esto puede ser por una cuestión de regiones actualmente Prácticamente la sal de mesa viene con la cantidad de yodo necesaria como para que esto no ocurra Pero en algunas regiones donde esto no por ahí no ocurre no no hay acceso a la sal digamos de mesa Industrial se puede producir eh el eh digamos la disminución de yodo la gesta que puede llegar
a un boso endémico un boso es un aumento en el tamaño y la vascularización de la glándula y también dar cretinismo esto cuanto a el hipotiroidismo primario también podemos tener hipotiroidismo secundario que es debido por ejemplo al fallo de la glándula por una un fallo digamos a nivel más Superior del eje no a nivel por ejemplo hipotalámico o hipofisi los síntomas que trae el hipotiroidismo que los más comunes a nivel clínico puede ser la alopec pérdida de pelo psiquia pérdida de memoria edema palpebral macroglosia intolerancia al frío síndrome del túnel del carpo metrorragias el áspera
seca y amarilla aumento de peso reflejo aquilio en del tecido debilidades espasticidad estreñimiento cardiomegalia y derrame pericardio el más grave de todos estos síntomas que ocurre cuando la persona ha estado hipotiroidea por mucho tiempo es el coma mixedematoso en este caso podemos observar hipotermia bradicardia depresión respiratoria hipotensión falla multiorgánica alteración mental y finalmente coma en estos casos se la alteración mental se produce por la la falta de hormona tiroida sobre el sistema nervioso el tratamiento se da con levotiroxina es decir con t4 prácticamente como se observa se utiliza poco la t3 se prefiere utilizar la
t4 y vamos a ver después por qué los preparados farmacológicos son levotiroxina sdia sódica eh que por lo general se puede dar por vía oral salvo en Casos como como el coma mix de matoso donde se debe dar administrar por intravenosa también se puede dar la t3 como liotironina sódica o una combinación de ambas por vía oral hay que tener en cuenta que el tratamiento debe ser iniciado con dosis Bajas para evitar entre otras cosas por ejemplo el desencadenamiento de angor sobre todo en los pacientes ancianos y en las personas que tienen cardiopatía la dosis
inicial aproximada de 25 m de levotiroxina diaria por bi se irá incrementado cada tres o cuatro semanas hasta lograr una dosis de mantenimiento aproximadamente entre 100 y 200 microgramos diarios siempre Hay que chequear eh la cantidad de hormona tiroide una vez ha eu tiroideos la dosis se puede incrementar Si fuera necesario por qué Porque muchos procesos metabólicos al incrementar el aumento de hormona tiroida lo que hace el organismo es empezar a por una cuestión digamos de de de regulación lo que hace es disminuir digamos su propia absorción y subida transformación por lo tanto muchas veces
se debe aumentar la dosis la absorción de la t4 se puede administrar por via oral o Osa como ya dijimos se absorbe intestino delgado la t3 casi completamente y la t4 tiene un 50 80% de de de biodisponibilidad y su absorción disminuye con los alimentos la distribución es generalizada de ambas hormonas habíamos dicho que además la t4 se unía con más avidez a las proteínas plasmáticas en particular a la tbg el metabolismo puede ser para conversión a de t4 a t3 en el caso de la t4 va a t3 por medio de las decasas un
y 2 o a t3 reversa Por la deasa 3 además t3 y t4 se conjugan en hígado con ácido glucuronic sulfúrico y secretan por bilis pudiendo realizar circulación enteropática la eliminación aproximadamente el 20 40% se elimina por eses por lo que habíamos dicho de que se excretan por bilis la vida media de la Es aproximadamente de 7 días y la3 de un día estas est estos valores pueden variar Pero lo importante es que la t4 siempre tiene una mayor vida media permanece más tiempo en plasma que la t3 entre otras cosas porque como dijimos tiende
a unirse con más más avidez a las proteínas plasmas
