Aula 4 Módulo C Genoma Epigenética

O Olá pessoal duas e também mais uma linha de genética de Genoma né E a nossa aula de hoje a gente vai conversar de um tenho muito interessante que é sobre a epigenética a epigenética então gente é um termo que vem sendo estudado extremamente estudado trabalhado e já tem um tempo que são sobre modificações que acontecem no processo de transcrição do nosso material genético na produção de proteínas mas quando a gente observa O material genético né o DNA a sequência de ganhar não foi alterada eu então são modificações que acontecem na cromatina né e não

acontece na sequência específica do DNA Mas é em algum processo da cromatina das histonas né o metilação nesse daí o templo que altera a transcrição certo então a gente vai ver como que esse processo acontece como que isso pode modificar né a nossa vida o desenvolvimento de alguns tratamentos né Então vamos dar uma olhadinha na sala pré II eu tava acordar meu povo vamos nos coleção E aí E aí e eu vou começar em gente a epigenética então é um termo né que foi utilizado pela primeira vez por ele se pesquisador em 1942 você a

gente parar para ver um termo novo né gente não uma é uma coisa assim absurdamente Antiga e na verdade o Que ele tava querendo trabalhar o seguinte como o desenvolvimento na verdade acontece ele queria saber quando o processo do desenvolvimento Então como que um genótipo produz o fenótipo então a gente vendendo até agora por exemplo toda a questão das heranças complexas né das das características de Mendel mesmo e ele queria entender como que todo esse processo do desenvolvimento em se acontecer então queria ver de um modo geral né como tá vendo ó a os fenótipos

E processos que são transmitidos para outras células e talvez que as próximas gerações E aí ele viu seguinte e não são resultados das Diferenças na sequência de bases do DNA é claro a gente que a gente sabe que tem né não sabe que as mutações aulas acontecem e que isso pode gerar diferenças mas nem todas essas mudanças elas são causadas apenas por diferença na sequência de bases do DNA Então queria ver Exatamente isso sabe então eles deram o nome de Efeitos epigenéticos né e viram que são causados por mudanças na expressão gênica resultantes de alterações

a estrutura de cromatina ou outros aspectos estrutura do DNA que não ventilação por exemplo Então o que a gente tem o seguinte na genética a gente estuda e quando você tem aqui uma determinada região material genético né o seu DNA esse DNA ele vai transcrever um RNA e esse r é uma proteína que vai original se você Nórdico certo quando a gente fala de epigenética o que a gente tá vendo aqui é exatamente isso ainda você tem o seu DNA o seu material genético e pode estar metilado que pode estar acetilado onde a cromatina pode

ter alguma lisinho na ou não você pode ter algum RNA mensageiro algum RNA de uma molécula de RNA não codificado dura que vai modificar que vem moldar essa fita de DNA de uma vez que ela amou daquela modifica essa fita de ganhar não pela sequência de Nucleotídeos mas alterando por exemplo inibindo as regiões promotoras de transcrição Você pode ter mudanças no fenótipo então é exatamente isso que a epigenética estuda entendeu então a gente Olá aqui é o nome ep né esse ep aqui do epigenética né o etezinho aqui ele na verdade que tá dizendo que

é sobre ou acima então a epigenética ele vem tentando trabalhar a avaliação de herança muito mais do que o que tem na Diferença do nosso material genético do que nas bases da DNA né então a gente tem que se defender sempre genético são causadas são para usar sua resultados na verdade a expressão gênica resultantes de alterações na estrutura da cromatina melhor como metilação do DNA por exemplo Então os pesquisadores hoje em dia eles estão ampliando a definição de epigenética de modo que qualquer alteração na estrutura do cromatina ou do próprio DNA afeta a expressão gênica

Então Qualquer uma que vai afetar não a sequência de bases tá mais que ao fat e no final lá a tradução dessa uterina a gente vai chamar isso de epigenética tá então o que que acontece a gente uma coisa muito interessante o fato dos traços epigenéticos poderem ser induzidos por fatores ambientais né gente é isso é transmitida as próximas gerações foi interpretado por alguns autores para significar que o gênio sem memória por meio da epigenética e Interessante isso porque a gente vai cidade Exatamente isso na aula então como por exemplo fatores ambientais como dieta como

por exemplo a forma como o comportamento materno ele acontece o abuso a infância como situações de stress as isso tudo pode alterar tá gente mais uma vez não a sequência de bases do DNA mas como tudo isso pode alterar na verdade a transcrição Tá certo então é exatamente isso que são os efeitos epigenéticos como esses Fenótipos né somos que são defeitos genéticos são os fenótipos e processos transmitidos para outras células né E como que as futuras gerações todos eles não têm essas modificações certo eu já tinha aqui como que os organismos geneticamente idênticos secção organismo

gente eu acho que não tinha idênticos eles podem apresentar diferentes genótipos perdão fenótipos então por exemplo nós tenhamos gêmeos homozigóticos Então como por exemplo que Se gémeos homozigóticos se vocês conhecem algum que eles podem apresentar algumas alguma diferença fenotípica acho que isso acontece tá lembrando que se são gêmeos homozigóticos o material genético deles ali o DNA de Esse é igual né não tem diferença então a a epigenética ela a a expressão genes estas alterações da função estava em gente a ponto de serem transmitidas para os outros descendentes então você acha está vendo que a gente

Dois Ratinhos geneticamente idênticos saem aqui uma caminhada na verdade de ratinhos repare que nunca muito maior do que o outro aqui mas na verdade isso aqui é porque ele foi foi foi conduzido no laboratório tá gente muitos os trabalhos da genética são realizados com camundongos tá aqui no laboratório e toma aqui os dois foram trabalhados estimulados de maneira diferente então a gente pode ver até a cor da pelagem o tamanho desses animais completamente Diferentes a Exatamente porque foram modificações que foram realizados mas quando analisa o DNA deles o DNA e e o que muda são

esses processos de metilação sabe desacetilação desses animais que então a gente vai estudar isso logo da aula de hoje mas entrar mesmo nesse assunto fica a gente vem de 2003 lá quando porta de alumínio ele foi inteiramente não é inscrito a gente viu o que que o Projeto Genoma e ele com disco a informação genética Total nas Células humanas todo o conteúdo de DNA eu como é o nosso DNA aquela sequência então a gente procura em uma coisa de numa aqueles é sem peso né Eu os polimorfismo de nucleotídeo único então a gente busca ele

não o DNA a partir daí gente conhece advento da epigenética costura da epigenética O que que a gente tem visto um projeto chamado e Genoma onde a gente tem aqui o Genoma então gente tem o DNA peguei informação armazenada nesse DNA aqui só que a gente Tem que lembrar que o nosso DNA ele fica a acta do armazenado na forma de mera cromatina Então você tenha rir todo nosso DNA é empacotado junto com as histonas com as proteínas histonas né ela é totalmente organizada com essas proteínas em nucleossomos que a gente encontra então quê que

é um ERP Genoma é como essas células Aqui começa as telas começar a cromatina com o nosso b.na ele pode sofrer alguma modificação nesse nesse contexto então por exemplo mais Uma vez aqui ó mostrando algum grau de metilação de acetilação de algum RNA que foi produzido que não codificam alguma coisa então a partir daí gente o DNA o gentle mas ele continua a mesma coisa O que é modificado são essas alterações que são realizadas na cromatina há diferenças no processo de transição a gente vai ver também na aula de hoje no finalzinho da aula com

o que esse pijama por exemplo explica que uma célula totipotente né ela pode é e se Diferenciar diferentes tipos celulares tá lembrando gente mais uma vez o que que todas as nossas células elas armazenam a informação genética do organismo então por exemplo como uma célula do fígado ela sabe que no processo de mitose ela vai hoje nas células do fígado como que os neurônios Eles sabem que quando houver uma diferenciação a divisão celular vai originar neurônios e não células do fígado bem outro lado do nosso look o Daquela célula está armazenado poço é o cromossomo

né de todas as células do nosso organismo Então são cofatores e E genéticos então eu sou modificações por exemplo que podem inibir a transcrição é de uma célula por exemplo pra se diferenciar em uma célula muscular e vai estimular a transcrição uma proteína de uma célula nervosa e também exatamente por isso que você acha que genética que explica essa diferenciação celular então quando a gente fala de epigenoma Diferente do Genoma a gente estuda a cromatina com suas modificações e associações de proteínas que vai regular esses fatores genéticos quem desentenderem gente couro essa epigenética ela é

fato de resgate Beleza e como que a gente estuda isso vai são as evidências que essa epigenética acontece de fato então a gente acabou de ver que refrigerante que ela Altera a expressão genética né E essas alterações não são instáveis elas são estáveis o Suficiente para serem passadas por mitose a gente elas também podem ser alteradas E isso não quer dizer que uma vez que você tem esse efeito f a célula que sou louca pode ser modificado não pode ser alterado tá lembra que é uma modificação que não é no DNA que não é material

genético não é na base de dados entendeu ele é na cromatina Então nesse processo gente tem memória e genética e duas próximas células elas vão continuar e eu vou Mostrar para vocês como que esse mecanismo continua mas isso e pode ser alterado e quais são as evidências sugerem né que seus efeitos genéticos são produzidos por mudanças físicas na estrutura do cromatismo temos principalmente né estudados hoje em dia três padrões né que são esses aqui mudanças dos padrões de metilação do DNA que é o primeiro que a gente vai estudar que é o mais estudado que

é o mais acompanhado Hoje em dia a gente também Tem as modificações químicas das proteínas estou não e também tem as moléculas de RNA que afetam a estrutura a expressão gênica então a gente vê presa com essas moléculas de RNA aqui como que acontece por exemplo o silenciamento de um cromossomo x né que a gente vai vendo todo esse processo até ao longo da aula de um então aqui só mostrando para vocês ó tá vendo Então você tem um cromossomo um todo o Genoma cultura sequência de material genético Ele ele tá organizado na cromatina né

então coloquei o sono tem as proteínas histonas e nem esse processo aqui de organização Você pode ter modificações as histonas então você pode por isso ninguém poder o bit nação você pode tomar acetilação metilação nessas histonas na mesma forma você pode pegar na cadeia de DNA ali mesmo é processo de metilação do DNA isso tudo gente são processos que afetam a transcrição que alteram a expressão gêmeas com isso a Gente tem que os fenótipos expressos e eles podem a ser modificados exatamente por esses efeitos epigenéticos quem tem vamos começar a gente então esses mais efeitos

epigenéticos aqui são essas aqui ó a metilação do DNA EA gente vai ter que são as citocinas a modificação das histonas então acaba interferindo no remodelamento da cromatina isso rma de interferência tá que suas moléculas de RNA que podem causar esses mecanismos Epigenéticos tá bom o primeiro efeito e eu mais estudado mais trabalhado não quer dizer que é o maior que vai ter da gente mas ele é mais compreendido hoje em dia tá então o que que acontece a gente a ventilação do DNA ele refere-se ao acréscimo de grupos metila a base de nucleotídeos Então

você tem Exatamente esse aqui ó esse grupo metila o sendo adicionado a bases dos nucleotídeos luz eucariotos o tipo predominante de metilação é ventilação Citosina para formarem 5-metilcitosina então é o predominante reparem aqui gente essa fita aberta que bonitinha Então você tem uma sequência no seu DNA então o padrão predominante de metilação é com a citosina né gente então essas florzinhas aqui ela vai ser metilada certo e geralmente né a frequência com que isso ocorre é o seguinte é quando a gente tem bases citocina que estão imediatamente adjacentes aos nucleotídeos guanina e a gente chama

de Nucleotídeos CPG Aonde esse pezinho aqui e representa o grupo fosfato que conecta esses nutrientes então geralmente como que acontece essa metilação do DNA o que dizer que toda situação do Meu DNA ele corre o risco de ser ventilado na verdade o que é visto hoje em dia é quando a gente tem no DNA sequências de citosina com uma menina então reparem aqui uma fita na direção seco linha três linhas então tem uma situa-se na ao lado de uma água em um aqui essa situa-se na Lado de uma menina ela pode ser retirada certo e

o que mais interessante isso aqui se em uma fita você tem citosina ligando com guanina a outra fita de Daniela não é complementar então se você tem que situa-se numa fita na outra você vai ter a guanina certo e se você tem algum menino numa fita no outro por você vai ter citosina então reparem gente que você adjacentes e eles também vão ser cruzados Então você vai ter essas citosina aqui mente lada e ela vai ser Cruzada tá vendo com essa citosina aqui na fita complementar que também vai ser meu é então que Pânico que

isso interessante Então a gente tem umas setorzinho não certo essas tuas vindo aqui em geralmente ligada com a guanina essa exposição ela pode ser retirada então é adicionado um grupo metila a essa esposa e vai transformando ela em cinco minutinhos fazendo então reparem gente quer sequência do DNA ela não foi Alterada ela é a mesma O que foi adicionado pelo grupo metila e uma característica da metilação do DNA é que ela está associada a repressão da transcrição então aonde você tem metilação do DNA o que acontece é uma repressão da transcrição O que é interessante

notar gente é o seguinte é Queluz de nucleotídeos CTG né os objetivos setorzinho nas duas fitas estão diagonal que foi essa essa foto aqui nessa fiquei minha aqui que eu vou Representam um diagonal e e as outras e e as suas vai ficar ventilada o que que acontece gente algumas regiões do DNA eles vão ter mais de nucleotídeos CPG então setorzinho ligando com a Nina e quando ele tem vários CPG né várias coisas nas guanina citosina guanina a gente acaba chamando de ilhas CPG tá então nas células dos mamíferos essas Ilhas CPG esses montes de

c g c g c g c g que podem ser metilados elas estão localizadas Próximas aos promotores de genes Estão onde estão localizados próximos ou nos promotores de genes E aí o que que acontece se você tem essas ilhas de setorzinho Lagoas Minas que não estão mente lados esse genes eles vão serão transcritos de forma ativa por quê Porque os promotores de transcrição eles Oi livre para que a RNA polimerase se liga aquele promotor e que começa todo o processo certo agora se por um acaso nessas Ilhas CPG a gente tem processo de Metilação próximos

as mesmas regiões promotoras O que que a gente tem uma repressão da transcrição então reparem aqui gente nós temos Ilhas CPG ou seja próximos a gente uma região promotora a gente tem muitas sequências de citosina guanina citosina guanina citosina guanina se por um acaso a gente tiver essas enzimas específicas aqui ó DNA metiltransferases que são capazes de adicionar grupos metila a essas sequências de citosina guanina né na Citosina então o que que a gente vai ter gente a gente vai ter um processo de metilação do DNA próximo ou na região promotora com isso gente a

impressora transcrição o promotor ele não vai estar livre para aqui a RNA polimerase se liga e transcreva aquele Gene Então reparem tá vendo aqui a gente tem ispg metilados então os fatores de transcrição RNA polimerase não conseguem se ligar que eu não tenha transcrição desse Gene certo agora se a gente tem as Bem.na desmetilases ela se removem esses grupos metila uma vez que ela demovem esses grupos metilo Então essas Ilhas CPG aqui não tem metilação então os fatores de transcrição e aí Renan polimerase podem se ligar nessa região fazendo todo o processo de transcrição Ok

então isso aqui é o efeito de curva ventilação do DNA e inibe tá gente ele reprime os processos de transcrição tudo e tem que ter né Essa sequência de citosina guanina e apresentações enzimas Daqui DNA metiltransferases e DNA e elas aqui no ou removem isso grupos metido E aí gente vem a pergunta e isso eu entendi mas como que é essa herança genética sabe então eu entendi com essas mudanças acontecem mas eu não entendo como essas mudanças são transmitidas para outras células então elas estão sendo mantidas por causa das enzimas DNA metilase desmetilases Mas no

processo de replicação como é que isso acontece tem uma moral inicialmente nessa replicação Todos os nucleotídeos do DNA estão ventilados eu já tô tão bem sozinha na guanina citosina guanina citosina guanina Lembrando que citosina-guanina então se você tem uma fita complementar esse aqui tem mais florzinha aqui vai ter uma menina se você tem uma agonia na que você tem umas florzinhas aqui e vai ter o que uma citosina em diagonal lembra então elas estão mente lados eu nos dois lados da fita que já estão adicionadas né a as enzimas né a a Enzima DNA metiltransferases

já adicionou o brilhante o que que acontece agora já começou o processo de replicação do material genético uma vez que esse esposa que já esteja ventilada durante a replicação novas fitas de DNA são sintetizadas sem o grupo metila Eu lembro que a gente tem é no processo de replicação a gente tem é o processo semiconservativo então vestida com uma fita velha uma fita nova uma fita velha uma fita nova e dona Fita Velha você já Tem e esse DNA que foi mutilado na fica nova gente vai ser sintetizados em um grupo metila por quê Porque

a essa ventilação não está na sua sequência do venha tá adicionado é a mais um Luiz entendeu então esses nova essa nova fita aqui ela vem cem grupos metila tanto para essa fita aqui pronto para essa fita aqui certo beleza então nós replicamos material genético agora a gente tem uma fita antigamente lado e uma fita nova Que não está mente larga de tem uma e metilação tá vendo ó eu dei Larissa hemimetilado metadinha só que tá o que que acontece nós temos essa enzima bem a methyltransferase a DNA metiltransferases e reconhece o que uma das

fitas tem essa ventilação então quê que ela faz esses grupos metila só atraem as enzimas para adicionar essa ventilação aquela fita não ventilada resultado a sua nova fita de DNA agora é está com Pletamente quente lá então gente é por isso que a gente fala que esse mecanismo de ventilação ganhar ele é extremamente conhecido um exemplo que é bem bacana a gente falar sobre ele não tem a ver né com seres humanos Mas é com abelhas que é muito bacana é isso gente eu achei que incrível da epigenética que a com abelhas que é o

seguinte nós temos né as abelhas rainha e as abelhas operárias As duas são fêmeas né mas não tem semelhança nenhuma mais né abelha rainha É maior Ela tem os ovários funcionais as operárias elas são mesmo assim eu tava são pequenas elas são spheres então eu sou completamente diferentes uma da outra então estudando elas elas viram que a diferença material genético de um mesmo dica coisa incrível dessas duas abelhas eles viram que estudando as ruas a diferença na dieta delas olha só e as abelhas operárias produzem e alimentam algumas larvas tem meus ali da geleia real

geleia real então todas Essas larvas fêmeas que são alimentadas de geleia real ela se desenvolvem em abelhas rainhas as outras larvas que são alimentados de um material nutritivo mas que não é a geleia real ela se desenvolvem operárias então estudando isso verificando isso eles começaram a ver meu deus o que que tem na geleia real que faz com que essa abelha ela fique maior ela fica com ela seja fértil e a outra não então eles viram na verdade que tudo isso estamos processos De metilação que acontece alimentação dessa abelha provocou o processo de metilação na

verdade né então a geleia real ela certa expressão gênica a ver a a estudo sugere que a geleia real ela ciência a expressão de um gene chave e o produto ali adiciona grupos metila o DNA Então como esse G inchado e tá desligado o DNA da abelha é menos mente lado e muito gêmeos que novamente estão silenciaram as operárias eles acabam se expressos na B rainha Então Olha que interessante Então essa metilação do DNA aquilo caso dela é exatamente para que o que esse processo ele silencia a expressão de um gene chave tá gente que

acaba adicionando mente luz então não tem esse processo de adicionar várias mentiras com isso modifica completamente então isso aqui foi muito interessante tá gente então é o que a gente ver também E como que esse processo todo acontece Então o que a gente viu até hoje é que Com mais você pode perguntar se Natália mais como por exemplo que o grupo metila né ele pode ser reconhecido uma reconhecido Então o que a gente tem o seguinte o grupo metila dessa 5-metilcitosina a gente perdeu perdeu feio Então esse grupo metila deve ter cometido o seu buzina

tá vendo ele está localiza um suco principal do DNA ele é reconhecido por muitas proteínas ligadoras de DNA aqui tá e a localização dessa metila aqui ela pode inibir a Ligação de fator de transcrição e outras proteínas necessárias Para que ocorra transcrição tá e uma vez que você tem essa ventilac inibindo as processo de transcrição a gente também tem que a Olá tudo bem A atrai enzimas estão na desativada já deu um pouquinho mais ali na frente e elas removem os grupos assertiva de causa de proteínas histonas que alteram também é estrutura da cromatina então

na vez que você altera estrutura da cromatina também sempre no Processo de transcrição então gente são efeitos em Cascatas uma vez que você tem esse grupo metila ali na citosina forma dessa 5-metilcitosina né a gente tem que em impedimento né a inibição de fator de transcrição Além disso também tem uma atração por proteínas histonas desacetilases que remove os grupos acetila das histórias que o próximo tópico daqui a pouco a gente vai ver e Altera a estrutura e impedindo o processo de transcrição então é muito Interessante a gente vê isso gente para mostrar como que a

metilação do DNA ele é capaz de reprimir tá gente a transcrição a expressão gênica é isso gente a metilação do ganhar já tá diretamente é relacionada a isso tem várias evidências de que as alterações epigenéticas Elas têm um papel direto em todos os processos de carcinogénese desde o processo de iniciação até a progressão tá gente as alterações epigenéticas elas podem ocorrer nos Estágios iniciais do tumor tá e fazer vários processos genéticos acontecendo ali então é tanto do tumulto do crescimento então nós temos aqui por exemplo zigoto nós temos aqui um indivíduo adulto né o epitélio

normal dele passar por sendo produzido e um carcinoma invasor acontecendo Então por exemplo nós temos aqui gente ó por exemplo a metilação do DNA A inativação dos fatores x e doenças em vários processos de epigenética envolvidos que Podem por exemplo fazer pro e os tempos genéticos aviões e doenças tivesse da liso como por exemplo é condições ambientais como nutrição estreia do show de vida droga a idade Opa ela pode comprometer diretamente esses fatores como cativando o com genes inativando Gene é tumores né é supressores de tumores é desregulando vias alternativas e visualização alternativa então é

bem distante como esse processo ele pode acontecer tá Gente então quê que nós temos aqui muitos tipos de cânceres humanos eles possuem eles podem mostrar uma perda de controle na metilação do DNA tá então normalmente nós temos essa ventilação normal aqui acontecendo gente tem um bicho mexendo aqui mas tudo bem Tá e ficou que esse aqui de novo nós temos uma ventilação normal não vinha tá e o que a gente já viu hoje em dia por um humano é uma perda do controle desse processo de metilação uma vez que a Gente tem a perda do

controle dessa metilação normal aqui né O que a gente tem que a gente pode ter processos de hipometilação global ou hipermetilação das ilhas CPG Então os estudos têm demonstrado uma correlação inversa entre essas ventilações da ia né CPG e o processo de expressão e células tumorais Então o que a gente viu gente que é hipermetilação esse processo aqui das ilhas CPG O que que a gente tem aqui é significa o aumento dessa ventilações da Ilhas CPG Então a gente tem muito mais enzimas adicionando esse processo de metilação causando uma hiperventilação dessas Ilhas aqui E com

isso gente lembra que a mente relação ela é m bem bom Então nesse processo a gente o que que essa intermediação acabou causando inativação de genes supressores tumorais e inativando genes de reparo e em outros tipos de câncer o que a gente observa também o processo de hipometilação global o processo de IPO metilação Global é quando você tem menos e processo de metilação acontecendo se você tem nem luz medicações acontecendo já estão a gente acaba tendo uma é uma instabilidade cromossômica né Ou seja você vai ter muito mais genes serem transcritos causando instabilidade do cromossomo

além de ativar os oncogenes então uma vez que você ative seus próprios urgentes morrendo soco genes você acaba então ativando o processo do Câncer por causa acontecer então em Células normais a gente tem por exemplo aqui é processos de metilação normal onde ele vai por exemplo a mente lá Ilhas CPG vai ternativa determinados genes né Vai para os aplicativos vai esse gênio vai ativar na verdade é com o processo de ventilação desculpa ele vai inativar e seus prótons ou genes só que que acontece quando a gente tem câncer acabou que só ventilação anormal desse processo

com essa ventilação anormal Você pode ter Situações hipermetilação enativa nesse gêmeos tumorais né gente como uma hipoventilação uma Limpo ventilação então com isso tem uma perda que da cromatina isso também vários processos tá gente com isso uma coisa extremamente interessante são marcadores epigenéticos que são os marcadores que que isso quer dizer gente são estratégias para conseguir detectar esses Bill marcadores tão interessante nós temos os genes candidatos né O resto já já temos Conhecidos e supressores de tumor associado alcance e feita uma triagem do Genoma Global então se eu perdi sequenciamento de fragmentos de DNA com

padrão alterado é um busca esse genes candidatos aí e a partir daí a gente começa a trabalhar né nessas regiões aqui por exemplo desse jeito eles podem estar hipermetilado se hipometilação causado pelo câncer de pulmão já foi visto que quando acontece essas genes aqui eles estão ii-permite Lados eu preciso estou hipermetilado gente algum processo de inibição da transmissão vai tá acontecendo certo então o marcador de Câncer com sensibilidade de 51 por cento Olha que coisa interessante gente o câncer endometrial não secreção vaginal ele hipermetilação desses genes aqui no câncer de próstata reparem também tem a

hipermetilação desde gêmeos aqui ó tá vendo ó que distingue uma lesão benigna o Sigma tá essa a hiperventilação nesse Gene aqui ó estágio mais avançado do câncer para Você não cansa de bexiga a urina a gente tem uma Peter metilação nesse gêmeos aqui então gente com esse pente fino de que o ventilação o DNA você consegue fazer uma triagem populacional para uma decepção precoce de câncer específicos Então são testes não-invasivos porque a gente consegue ver pelo material genético dele pela rede Genoma né você consegue ver e você busca nessas regiões por exemplo e Permite lados

Olha que interessante é uma vez que elas estão hiperventilados nesse processo aqui tá vendo Então você ver exatamente como que essa hipermetilação nessa sequência promotora de génios ele reprime a transcrição genética né incluindo né a transcrição de genes supressores tumorais Então como ele é o primeiro aquelas que estão gênica então ao invés de você tem genes supressores tumorais você não tem você Acaba tendo inativação desse gêmeos aqui então repare de uma maioria das estratégias de viu marcadores epigenéticos estão buscando esse gênios aqui e permite lados é muito interessante isso porque porque você acaba tendo o

teste não invasivo onde você encontra essas regiões de hipermetilação a partir daí gente diz tenta fazer uma detecção precoce de um câncer ele tá fazer um tratamento para aquilo ali então É bem interessante esse Processo isso tudo que você não a mente lação tirando a ventilação outros efeitos epigenéticos que nós temos também são as modificações da histona a Jesus misericordioso Hoje tá complicado o negócio aqui são as modificações da histona tá gente então quê que a gente tem que geralmente né a gente sabe que essa luz eucariótica o nosso DNA e não passou outro livro

ali né ele complexada proteínas histonas na forma dos nucleossomos né que ficar essa Região um link do que bonitinho assim né que são as unidades repetir das básicas pensando toda nossa cromatina E aí gente o que que acontece as notificações nas histonas que são as proteínas aqui elas incluem o acréscimo de fosfato grupos metila grupos acetila ubectina em suas causas e dou todas essas modificações elas alteram estrutura da cromatina ela afeta transcrição dos genes Tá mas eu não posso falar igual por exemplo que na metilação do DNA todo o efeito é de Ignição da transcrição

aqui a gente vai ter que entender é o tipo de modificação está acontecendo para dizer se vai estar é estimulando transcrição ou inibindo a transcrição Ok então vamos falar um pouquinho dos grupos acetila quando os grupos acetilação adicionados aos aminoácidos gente hoje o negócio não tá querendo ficar então quando a gente tem adição de grupos acetila aminoácidos nessas causas das histonas né que são essas proteínas Então quando a gente tem acetilação da histona em geral a acetilação vezes estabiliza estrutura formativa e faz o que ela tem uma configuração mais aberta então quando a gente fala

de acetilação das histonas a gente está referenciando o processo de transcrição aumenta a transcrição do que uma vez que essas assertivas estão ali a ligadas a cromatina fica mais aberta e aí você tem esses fatores de transcrição Conseguiu chegar mais perto as regiões promotoras Então vestíbulo é diferente de acréscimos grupo metila então o processo de metilação da histona também modifica sutura mais o efeito vai depender do aminoácido que é metilado tá gente Então dependendo aquele aminoácido que foi ventilado você pode ter mais transcrição ou uma menor transcrição então isso tudo gente mais uma vermos outra

vocês são os marcadores epigenéticos e dá uma vez que você conhece aquele que tá sendo metilado que Não tá sendo ventilado você já sabe pelos estudos quais ali por exemplo que podem é inibe a transcrição ou melhorar aumentar o processo de transcrição ok bom então por exemplo a gente já foi visto que adição de três grupos metila soma lisina quatro por exemplo de uma história três encontrado próximo a genes ativos de transcrição né ao contrário de uma metila Arizona 9 nessa mesma Stone aí já foi visto que se por acaso a mentira análise na nove

ela vai estar Associada a uma repressão então gente vai depender muito mais temos aqui ó as histonas tá vendo Então tem aqui ó h262 atenção essas histonas aqui tem as proteínas então repare ó essa dízimas localizadas nas causas das histonas são passíveis de modificações covalentes pela ligação de grupo assistiu emitiu Lembrando que se por um acaso elas forem acetiladas elas estão diretamente associadas é uma abertura dessas modificações que que estimula o processo De transcrição agora transferem sendo os lados vai depender de qual aminoácido desse grupo lisinho aqui que ela vai estar se ligando algumas podem

ativar outras podem reprimir Tá tu vai ter uma dessas enzimas aqui ó histonas acetiltransferases estão enzimas capazes de adicionais os grupos a sentiu e as desacetilases que fazem a remoção esse grupo assistir certo E aí gente é muito interessante que essas modificações das histonas elas são adicionadas e Removidas por proteínas especiais tá gente então são proteínas do grupo polycomb que a gente mude pcg e essas proteínas Elas têm essa capacidade de reprimir a transcrição ao modificar em algumas histonas essas modificações elas alteram a estrutura da cromatina e é muito interessante isso certo E aí gente

muitas enzimas e proteínas que mar como é que produzem esses marcadores epigenéticos ele e desligar sequências específicas ganhar Por si só elas precisam ser recrutados precisa alvos específicos Então quando você já tem ali por exemplo fator de transcrição específicos daquelas histórias eles acabam recrutando outras certo as modificações de isso na gente também nós não afetam somente a transcrição elas podem afetar outros eventos também pra gente Como por exemplo o reparo do DNA A sinalização do ponto de verificação do ciclo celular então essas modificações das histonas Elas estão bem podem afetar outros mecanismos um outro exemplo

que a gente acaba dando né disso aqui de ser feito por exemplo é o bit Nação da estou na h2b que que acontece gente é essa essa daqui é sobre ti nação ele é necessária para o reparo de quebras de fita duplo um DNA essa modificação leva a outras modificações a empresa ainda a metilação da lisina 79 da história três essas modificações alteram a estrutura da cromatina e Permitem acessar proteínas que reparam gente quebra ajuda de fita dupla então se por um acaso você tem essa modificação aqui da histona como essa Object na nessa história

aqui ela vai ter o reparo da de quebra de fita com resumo de outras modificações mas não se pouco acontece o erro gente e aí não tem a sua obstinação se não tenha sorvete nação Então você não tem o reparo de uma quebra de fica duplo então mistura extremamente interessante coleção Bill Marcadores genéticos entendeu Como que funciona certo e aí vem a pergunta beleza Natália entendi também como acontece o processo de modificação na história Então por essa titulação metilação eles vão-se ligando ubiquitinação Beleza agora Como que esses processos eles podem passar Oi e aí gente

diferente do processo de metilação do DNA os processos de modificação da histona esses em vários modelos vai explicar como essas Modificações elas são passadas de uma célula para outra tá então o que a gente tem é o seguinte durante o processo de replicação do DNA os nucleossomos são rompidos né e as proteínas histonas originais são distribuídas aleatoriamente entre as novas as duas novas fitas de DNA as histonas recém-sintetizadas são adicionadas para completar a formação de novos núcleos somos a maioria desses modelos assume que após a replicação os marcadores de Epigenéticos permanecem nas estou nos originais

e estas marcas chamam né modificam enzimas que fazem mudanças semelhante as novas histórias é diferente da metilação do DNA as modificações as histonas elas não são tão bem compreendidas alguns estudos Dizem Que seria sim outros você sabe muito bem ainda como acontece Beleza então além das modificações epigenéticos de metilação do DNA a modificação das histonas a gente também tem uma mudança Epigenética mediada gente por RNA que é exatamente a inativação do cromossomo x né então o que que acontece nesse processo aqui a gente tem um RM a né que não codificado que é chamado de

shift eles Sublime a transcrição de um dos cromossomos X nas fêmeas dos mamíferos Então as senhas né as mulheres Elas têm duplo x né então x sendo que um desses x eles têm que estar ativado por quê Porque a cor a dose lembra disso gente que é o Processo de inativação do X na CNC então o que que a gente tem nem nem posso ingerir é que nas células somáticas femininas apenas um cromossomo X é transcricionalmente ativo né que a inativação desse cromossomo corre mais ou menos aqui ó entra 13ª 16ª de dívida embrionário Olha

só e aleatório fixo para todos descendentes então gente como que acontece esse processo então de inativação do chip Então o que a gente tem o seguinte nas fêmeas dos mamíferos Né é um cromossomo X em cada célula ela vai ser aleatoriamente inativado para fornecer uma expressão igual de genes ligados ao x nos machos nos seios que a compensação de dose né então por esse processo à inativação do X muito Genius a mochila ativado são silenciados de forma permanente e eles não são transcritos certo uma vez que esse cromossomo X Ele é inativado o Opa a

gente negócios que tá meio doido tá uma vez que se cromossomo x aqui ele é Inativado tem uma célula ele permanece reativado quando ele é replicado este fenômeno gente ele é responsável exatamente o passar para as células filhas durante o processo de mitose todo esse processo aqui Então como que acontece gente a inativação do cromossomo X Ele é Felipe genético para gente porque resulta de uma mudança estável na expressão gênica que é transmitida para outras células e o que que acontece vamos entender aqui o Grande parte da pesquisa ele mostra deixa eu colocar aqui ó

é a grande parte da pesquisa com o cromossomo X Ele vem mostrando o que gente ele mostra aqui é um determinado cromossomo x né ele vai ter um centro de inativação do X esse centro de inativação do X Ele tem um gênio shift tá essa inativação ela começa um centro e se espalha pelo restante do cromossomo x ativado e daí o quê que acontece então é esse Gene xist ele transcrito Específico nesse processo de inativação do GX ele Nativa aquele X Ele é essencial para iniciar o processo de ativação né e depois a gente vai

ver que ele é mantido por outros mecanismos e no início desenvolvimento milionário ambas as cópias de cheques estão ativas Então os dois cromossomos a gente tem essas cópias de xixi ativa ou em gente a metilação e Naty um deles então você vai ter um xixi silenciado então o cromossomo não pode Ser nativo Então você vai ter um X ativo Então como que acontece ó ambos os cromossomos é XLX ativo e o cheiro nativo ele tem um gente tá vendo os dois vão ter o que acontece gente gente que o gene xist ele murche Inativo ele

vai ser transcrito exatamente por esse RNA não codificador tá gente então o que a gente tem exatamente isso que é esse Gene xist no x Inativo ele vai ser transcrito nesse R Nápoles se regenerar não não codificador então o que que acontece ele Não codifica a proteína nenhuma né então esse alinhar não codificador do xixi ele Record as promoções da onde ele foi transcrito E aí gente fica com até se vê no complexo repressor essas proteínas marcadores apps genéticas né eles causam essas marcações consequentemente gente rezou silenciando esse cromossomo aqui sempre enquanto o x ativo

ele não tem esse RN ar não codificador então combinam recobre esses TIM dativo esse x Aqui ele vai continuar ativo fazendo processo de transcrição gênica e esse x Inativo aqui ó ele vai ser recoberto ali vai ser transcrito por esse RN a não codificador de recobre esse arranhar não codificador aqui E com isso gente mais genes supressores vão chegando uma recrutando tá vendo a proteínas e repressoras que produzem modificações na Estônia com isso fazendo com que esse Gene xist aqui ele fique completamente o jogo inativando esse cromossomo X ok Então logo uma pesquisa recente demonstrou

que existem vários genes adicionais no centro de ativação de x que codificam outros Rs não-codificadores E olha que interessante eles descobriram o seguinte que luxe ativo tem um gene que é chamada tecidos tá esse te Six ele reprime a expressão do chiste no cromossomo x ativo Além disso também já foi visto outro genial jpx esse jpx ele codificam RNA não codificador tá que estimula Transcrição de xixi no cromossomo x nativo então repare o seguinte Gente esse Gene xist ele é controlado por duas chaves onde esse Gene jpx estilo expressão de genes no cromossomo x e

inativo Tá fazendo o quê esse xixi seja transcrito e leve à inativação do cromossomo x e enquanto isso gente no cromossomo x ativo a gente tem esse Gene que ela te Six que reprime o xixi no cromossomo x ativo fazendo com que Um Xixi Não seja transcrita naquele cromossomo evitando a sua inativação então repare gente começa a epigenética que ela acontece ou seja material genético do cromossomo os dois x eles são idênticos o que muda é exatamente como essas moléculas de RNA não-codificadores eles podem estar ajudando auxiliando esse processo de ativação de inativação de determinados

é transcritos tá como te sientes como chest exatamente como esses RN as Não-codificadores eles conseguem fazer esse processo é muito interessante tá gente então e simplesmente o Renato não codificadores eles ajudam a produzir a inativação desse processo certo gente então aqui eu mostro para vocês como essas mudanças epigenéticas elas acontecem com moléculas de RNA não-codificadores com mudanças na cromatina tá E que o alguns exemplos de como epigenética funciona o exemplo do comportamento materno eu eles viram por Exemplo que camundongos que foram dois grupos controles aonde uma mãe ela lambia nem as crias e o outro

a outra mãe ela era separada da cria E aí foi isso gente que essas essa esse isso camundongos né que foram lambidos quando crianças eles tinham um padrão completamente diferente tá então eles viram gente que Os descendentes de esposa mais Unidas e cuidados desenvolver um padrão de a legislação do ganhar em comparação com Os descendentes essas diferenças de metilação afetaram a acetilação de proteínas histonas persistiam na fase adulta e ela operar uma expressão do Gene receptor de glicocorticoide que é importante na resposta uma análise estresse então esses animais que tiveram um carinho no comportamento materno

que não foram separados eles tiveram é comportamentos na vida adulta resposta Aos três completamente diferente daqueles que foram separados Eles Estudaram isso também como Expresso precoce os humanos então eles viram que por exemplo indivíduos é que sofreram estresse uma de Infância como por exemplo abuso sobre condições estressantes quando crianças eles viram que esses efeitos adversos penduraram na vida adulta né então eles viram seguinte crianças que sofreram maus-tratos na infância de um grau maior de metilação do gene hfe o corticoide que é um gênio vida Resposta ao stress do que aqueles que não envolveram as mostrar

mostrando assim gente fumar essas modificações epigenéticas na estrutura da cromatina o modificam o comportamento tanto de crianças quanto de indivíduos adultos outros exemplos também foram foram vistos o processo de ignição estão eles viram esse processo de cognição é muito interessante o que que eles viram gente que é o teve um estudo que eles treinavam camudongos se não é foram Treinados camundongos aí ele tá estímulos adversos em uma localização específica né e reduzir a ventilação então e estimulando eles viam que reduzem metilação do DNA um gene que codifica um fator de crescimento que estimula o crescimento

de conexão entre os neurônios quando desmente lado esse Gene ele ficava mais ativo quantas pesquisar a digitar o cérebro dos Camundongos um fármaco que promovia né a acetilação das Proteínas histonas melhorou o aprendizado EA memória nos camundongos que tinham um estudo semelhante a doença de alzheimer Olha que coisa interessante gente então a ventilação das histonas ela altera estrutura cromatina ao afrouxar Associação de ganhar com outras proteínas estimulam a transcrição de vários genes e o que que já foi visto que a acetilação da histona reduz com a idade no câmpus campo sons assim como acontece com

a gente então a expressão Diminuído no genes relacionados com aprendizado com a memória uma vez que os pesquisadores injetaram em camundongos um fármaco inibidor da atividade dessa desacetilase acetilação das histonas Aumentou a esse transcrição dos genes envolvidos com a memória também aumentou EA memória dos Camundongos melhoraram Então olha que interessante e aqui na comissão EA epigenética tô quem sabe estou indo Pode ser lá para frente o estudo para doenças compras Balza e me memória processo de cognição não tá Além disso também foram feitos estudos com substâncias químicas hoje Eles estudaram como que essas substâncias químicas

elas podem estar um relacionadas de fazer mudanças o cromatina tá então por exemplo o que foram visto que substâncias químicas também chamado de Deus reguladores endócrinos podem mimetizar ou interferir com os hormônios naturais e que podem ver gente interferir com o processo Regular o nosso hormônios tão perfeito estudo com esse passo substância aqui ó algo los Olina que essa substância aqui ela atua ela é utilizada na verdade como um fungicida tá muito comum no controle de uvas de fruta de controle fungo né e uvas e frutas e nunca e o que foi isso que essa

substância aqui ela tomou muita agonista do receptor do Android no testosterona Então essa substância eu amei medida que eu estou ser una ela se liga ao receptor Do andrógeno evitando que a pessoa ser uma se ligue mas a vincula Isolina e seus metabólitos não ativo o receptor e dessa forma ela inibe a ação da testosterona e impede a produção de matozoide eles começaram a ver que como você em contato com substâncias químicas durante um período isso pode fazer uma mudança e e genética Como que essa exposição ambiental a substâncias químicas pode fazer em frações epigenéticos

e interferir na saúde das Futuras gerações Além disso gente também foi visto estudo da epigenética no processo de diferenciação celular então nós temos que as células-tronco são células não diferenciadas capazes de formar todo tipo de ser um organismo que a processo de pura potência E à medida que você gostou bom se dividindo elas Dão origem a um tipo de célula mais especializada então eu quero ver que melhorou ele precisa ter um controle de isso daí então o que a gente Tem que essas células adultas têm fatores que reprogramam essas células pluripotentes induzidas essas células pluripotentes

induzidas elas podem desenvolver células do endoderma se elas vão tecidos né e as células do endoderma do ectodermo e do mesa der no lembrando gente que todo esse estudo aqui ele é feito em laboratório né Então pegamos células coisas de fibroblastos induzindo elas de forma é Laboratorial então foi visto que essas células podem ser Induzidas né diferenciando em células dos três folhetos germinativos então isso aqui é como a epigenética pode fazer com que as nossas células que armazenam nosso material genético DNA perfeitinho ali é alterado dependendo do estilo ambiental que ele tiver recebendo certo então

gente a expressão gênica diferencial é uma coisa interessante do que a gente vai falar agora do imprinting genômico que é exatamente Como você tem um padrão diferente diferente então nós temos o quê gente que nós temos os padrões de gêmeos metilados do pai e da mãe são transmitidos o filho eu você tem ali um cromossomo aonde você tem metade do pai metade da mãe certo muita gente teve um imprinting genômico o quê que isso quer dizer gente que você tem o efeito de um dos cromossomos ali nos genes dos cromossomos Ou do pai ou da

mãe então um vai ser silenciado então gente alguns Genes o sexo do genitor contribuiu com Alelo para que ele seja Expresso então por exemplo alelos de dados da mãe Do pai não são equivalentes bom então esses esse fenômeno no qual o sexo do genitor ou que transmite o alelo que determina sua expressão é chamado de imprinting genômico então sexo do genitor que transmite o alelo que determina a sua expressão Então se por acaso a expressão gênica for determinada pela mãe é como se o cromossomo y s a a Promoção do pai ele ficasse Inativo certo

pra gente chama de higiene imprintado tá vendo a expressão condicionada por sua origem para mental então gente nós temos aqui ó por exemplo então nós temos o cruzamento né desses cromossomos aqui paternos e maternos do sistema terno aqui o paterno meu paterno e materno né Então teve o cruzamento se por um acaso Alelo mutante é herdado do genitor Então a gente vai ter essa proteína que que vai ser expresso e Ocelot bom E Quando o alelo mutante entrada da genitora ele não vai ser expressa proteína aqui e um Tipo fenótipo do tipo selvagem mas ser

produzido Então na verdade a gente o imprinting genômico ele acaba acontecendo quando um dos alelos ele acaba sendo silenciado né ou paterno ou uma tela ele vai ser silenciado pelo companheiro e isso gente pode resultar um muitos problemas inclusive em muitas doenças tá gente é a Maioria desses processos de imprinting genômico que são estudados hoje em dia estão associadas a distúrbios resultantes de imprint defeituoso né com várias síndromes aí acontecendo Então isso é para mostrar para vocês como que é você pode ter um Alelo mutante acontecendo né esse processo de um imprinting genômico aqui ok

então gente pensar na sala essa moça que vocês que aí O que é uma a lição de interessante Estudar vários fatores ambientais como toxinas alimentação estreia de cílios o álcool cigarros drogas em alguns patógenos nem o clima eles podem ativar vias de sinalização micro-rna causando uma metilação do DNA uma modificação das histonas uma remodelação da cromatina que todos eles vão modificar os fenótipos causando por exemplo mudanças físicas no corpo suscetibilidade algumas doenças resposta ao stress meio do longevidade tudo isso gente vai Acontecer no desenvolvimento do indivíduo e de acordo com a idade então gente quando

aquele autor quando aquele científica capital e foi estudar Como que o fenótipo né ele vai ser o desenvolvido de acordo com a idade chegou então esses estudos e epigenéticos que eu mostrei pra vocês como e ele pode ser alterado ver como que pode alterar o decorrer da vida tem como que essas modificações podem alterar o Ser humano Além disso gente ele tem várias doenças que já foram marcadas por modificações epigenéticas eu nós temos aqui por exemplo é câncer no colo do útero nome médio no pancre assimilá-lo mas mostrando tá vendo a gente for esse processo

de metilação modificações as histonas o posicionamento dos nucleossomos tá vendo algumas desordens neurológicas como o mal de Alzheimer por exemplo esclerose múltiplas doenças autoimunes como Artrite reumatoide Diabetes tipo 1 todos mostrando tá vendo ó esses processos de metilação de DNA a modificação das histórias dos estomas e o posicionamento dos núcleos somos todos juntos Terra aula de hoje mostrando pra vocês exatamente como o estudo epigenético em cima de interessante tanto para a gente já prever essas modificações epigenéticas é de prevenções marcadores doença como a gente vê como desenvolvimento do adulto ele vai mudando de acordo com

essas Modificações epigenéticas Ok então qualquer dúvida a gente encontrou nossa próxima aula e até mais gente