bem Fala uma concinética dividida em quatro principais etapas absorção Distribuição bio-transformação e eliminação Cada uma com as suas peculiaridades Cada uma com as suas características e os seus componentes ou seja substâncias proteínas órgãos principais que desempenham as funções essenciais de cada uma das etapas Por exemplo quando nós falamos em absorção Estamos pensando na passagem do medicamento do local da administração dele seja onde for para dentro da circulação sanguínea ele vai expressar para a gente a biodisponibilidade a molécula ativa dentro do nosso organismo então não tem como nós não pensarmos nas membranas biológicas por exemplo que
compõem o nosso trato gastrointestinal todo medicamento via oral ele vai ter que passar por isso pelo processo de absorção também nós temos inalação de substâncias então também outros tecidos fazem parte do processo de absorção quando nós falamos na eliminação do medicamento do organismo nós podemos imaginar vários processos que retiram o fármaco de dentro do nosso corpo por exemplo a filtração renal principalmente então nós temos o rim o funcionamento dessa filtração as formas de filtração de composição da urino PH da urina como componentes do processo de eliminação na distribuição nós temos também alguns fatores importantíssimos que
precisam ser considerados o volume de sangue o volume de distribuição o próprio compartimento central de circulação sanguínea e as proteínas plasmáticas então cada uma das etapas tem os seus principais atores e quando nós falamos em Bio transformação ou seja uma transformação de uma molécula biológica não temos como não citar fígado o nosso tecido hepático e as enzimas tantosólica S como as enzimas de conjugação quantas enzimas microssomas que estão lá perto do nosso retículo endoplasmático que desempenha função da fase 1 Então vamos falar um pouquinho delas vamos comentar um pouco sobre mim transformação nessa tranquila a
aula que tem certeza que você vai gostar [Música] muito bem para isso eu trouxe alguns exemplos de processos de biotransformação bem sucedidos vamos ao primeiro fala ciclovir para valganciclovir considera esse considera esse processo extremamente favorável para o vara ciclovir não sei você segundo o processo então que deu certo na bio transformação de clopidogrel para o metabolismo precisa ser ativado pelo metabolismo assim como o vala ciclovir também pensamos que esse aumento da atividade valorizou o efeito do grau tem que concordar comigo e também dá asa de oprima então a bio transformação foi favorável foi Generosa para
a asa te oprina que transformou ela em seis mercaptopurina bom mas essa transformações vão sempre para o bem nem sempre a bio transformação de uma molécula de uma substância que é ingerido um xenobiótico no nosso organismo era principalmente três resultados uma substância nova que é mais ativa e aí quando isso acontece aquela primeira substância que sofreu a bio transformação ela é chamada de profármaco ela pode gerar também uma substância inativa inerte que não vai fazer nenhum efeito no nosso corpo está Prontinho envelopadinha para ser eliminado ou pode gerar uma substância tóxica alguma substância molécula que
agride o nosso organismo de alguma forma e se é errado nós pensarmos que o metabolismo que a bio transformação gera apenas um dos três não a bio transformação do fármaco da molécula do medicamento ela acontece em várias etapas ao mesmo tempo por enzimas diferentes e algumas podem gerar um derivado ativo ou outras dominativo e outras um tóxico olha o exemplo do paracetamol boa parte dele é metabolizada e substância mas uma das vias de biotransformação transforma ele em napqi uma substância tóxica e por isso que ele é hepato tóxico Então posso citar que dezenas de exemplos
diferentes mas o importante é você entender que o processo de biotransformação tem um objetivo Central que aumentar a hidrosolubilidade da molécula para que ela seja mais facilmente eliminada pela principal via de eliminação que é a filtração renal e saída pela urina e também mudar a molécula do medicamento além de transformar ela mais hidrossolúvel essa mudança pode gerar uma maior atividade biológica uma atividade Zero Uma inatividade ou uma toxicidade elevada beleza e nós temos dois processos principalmente chamados de bio transformação o primeiro deles é o que eu vou colocar na tela agora que é a fase
1 normalmente ela é a introdução de um agrupamento reativo que depois vai se ligar na conjugação mas sempre está relacionada à conjugação conjugação é a fase 2 do metabolismo do medicamento da Bio transformação então a fase 1 Ela é conhecida como uma reação catabólica ou seja ocorre uma quebra ocorre uma destruição de alguma estrutura ali na molécula do medicamento ou uma mudança essa reação catabólica ela pode ser a oxidação a redução ou a Hidrólise e ela vai acontecer principalmente no nosso fígado nas através das enzimas microssomas chamadas de complexo microssomal p450 então lá na membrana
do retículo endoplasmático rugoso do nosso tecido hepático da célula hepática nós temos essa construção de proteínas uma proteína central que tem um ferro reduzido que vai ser utilizado que é chamado de grupo m né que vai ser utilizado para fazer a reação um citocômomo redutase e um citocromo B5 que Dom elétrons para o centro para que ele faça a reação de bio transformação muito bem Eu lembro quando produziu uma aula aprofundada nesse mecanismo e deixei dentro da plataforma os alunos a plataforma farmacologia aplicada aqui dois a que a nossa sala de aula online que tem
mais de 200 horas de aula acompanhamento individual do aluno enfim o ouro da farmacologia da internet quando eu produzi essa aula os alunos olhavam o mecanismo que eu coloquei assistiam o mecanismo de oxidação e redução mediado pela p450 e ficavam se perguntando e mandavam perguntas dentro da plataforma Professor meu Deus eu nem sabia que esses existia Eu não conhecia esse mecanismo eu estudei a farmacologia e ninguém me ensinou isso pois é pessoal é um mecanismo negligenciado por muitas aulas de farmacologia mas que é muito importante para entender o fruto do metabolismo real do medicamento E
aí então esse complexo microssomal quando levado para uma espectro fotometria né no espectrofotômetro ele vai dar um pico lá em 450 nanômetros e por isso que é a p450 show né E daí algumas famílias e proteínas tem alguma sequência de aminoácidos diferentes continua sendo ap 450 mais subfamílias diferentes Olha só nós temos a principal subfamília da pe-40 que metabolismo medicamentos a CIPE três a quatro principal delas Olha a quantidade comparação ao total de fármacos que ela metaboliza segunda cip2 D6 terceira CIPE dois c8/9 e assim nós temos outras como cip2c19 que metaboliza principalmente o ropidogrel
e outras então existem subfamílias proteínas um pouquinho diferentes que metabolismo por causa da afinidade de ligação também mecanismos medicamentos diferentes quando eu citei no comecinho da explicação da fase 1 A conjugação agora eu vou clarear sua visão nesse processo olha só o fármacoebsorvido ele passa para o próximo de metabolismo isso quando Principalmente quando é via oral que vai ter que passar para circulação intelepática e entrar em contato com o fígado e pode nesse caso acontecer então a fase 1 que é o que ele pode passar reto e não ser metabolizado na fase 1 e direto
para a fase 2 e sofrer A conjugação que eu já vou explicar para vocês o que é e ser eliminado então não sofre reação de fase 1 o fármaco pode sofrer o metabolismo e ter então atividade modificada e depois ser também conjugada na fase 2 ser eliminado ou ele pode ser inativado de cara né pelo metabolismo de fase 1 depois ser conjugado e ser eliminado uma última hipótese é o fármaco que não vai ter nenhuma como nenhum contato com a fase de um com a fase 2 simplesmente vai entrar fazer efeito e ser eliminado e
os fármacos e lipofílicos depossolúveis eles vão fazer o ciclo de eliminação de filtração renal e retorno para organismo constantemente porque eles não sofrem não tem afinidade pelo processo de bio transformação que poderia transformar eles em substâncias mais hidrossolúveis e passíveis de eliminação a fazer dois então de bio transformação Ela é conhecida como reação anabólica ou seja conjugação um dos processos de conjugação mais famoso é a junção da molécula do fárma com ácido glicorrônico extremamente polar extremamente hidrossolúvel o que quando ligado na molécula do fármaco Força um aumento da hidrossoubilidade e assim facilitar eliminação essas enzimas
estão presentes no citosol do nosso tecido hepático e fazem uma ação não microsomal como a ugt a gst a South que faz reações diferentes para conjugados diferentes e assim aumentam a hidrosferabilidade da molécula do fármaco que ele seja eliminado o grande processo o grande problema desse processo de biotransformação não é apenas o efeito que o fígado tem o papel que o fígado tem nesse processo todo Porque pensa pessoas com cirrose hepática pessoas que usam vários medicamentos idosos crianças que as funções você seria hepático ainda estão se moldando ou já foram parcialmente diminuídas essas pessoas têm
vários problemas no metabolismo além disso a bio transformação depende principalmente da Via microsomal aquela da p450 e são proteínas que compõem esse complexo E aí a pessoa pode aumentar a produção Porque tem uma prédisponibilidade genética a produzir muito p450 de uma sobre família específica ou o contrário ter uma predisposição genética não ter a religência ativada e diminuir a produção da p450 E aí entra a forma com genética Como peça importantíssima em saber quando a pessoa a grandes quantidades de uma subfamida pela 150 e quando ela tem baixas quantidades o que vai repercutir no metabolismo de
alguns medicamentos Então esse é um problema claro né polimorfismo função hepática Mas além de tudo nós temos medicamentos capazes de induzir no metabolismo pela p450 ou bloquear o metabolismo de Outras Drogas pela p450 Olha só nós temos o chamados então indutores enzimáticos indutores enzimáticos eles vão entrar dentro da células hepático essa imagem é uma das imagens da apostila ilustrada de farmacocinética que farmacodinâmica da plataforma Ecologia aplicada r2a então copiei de lá meus alunos aqui dois atos que já são meus alunos mais de 4.000 alunos não brinquem com esse professor eu só peguei uma figurinha lá
das mais de 50 páginas não brincam comigo muito bem então o indutor entra na célula vai penetrar no núcleo e vai deslocação e vai atuar aumentando a síntese de uma subfamília da pe-150 ou diminuindo a degradação dessas proteínas que compõem o complexo microssomal tudo isso demora para fazer efeito o paciente precisa utilizar esse medicamento por um período prolongado até que isso comece a repercutir nas funções da p450 das PS 450 né da sua família específica e daí sim interferir no metabolismo dos outros fármacos já aqueles que são inibidores enzimáticos aqueles que vão bloquear normalmente tem
uma ação rápida ou seja são inseridos no protocolo terapêutico do paciente automaticamente na segunda terceira dose já começa a bloquear o metabolismo dos outros companheiros pode ser uma ligação reversível e reversível mas quase sempre envolve o núcleo M bloqueando a ação do ferro no processo de oxirredução dos outros medicamentos então inibição enzimática é mais rápida e indução enzimática mais Mas será que existe interações como essa existem muito outra tabela extraída do nosso material pessoal olha só aqui nós temos algumas famílias de p850 né sobre famílias aqui o substrato por exemplo eu vou deixar aqui na
tela para você tirar um print tá substrato por exemplo que são as substâncias metabolizadas por essa p450 aqui nós temos os indutores Olha só grelhados com carvão induzem o metabolismo fumo hortaliças lãs oprazol Omeprazol que são medicamentos inibidores da bomba de prótons e assim por diante os indutores e os inibidores mas o que chama atenção mesmo é a família da cip dois de seis que tem muito substrato muito substrato e são inibidas é uma subfamília muito inibida por alguns antidepressivos e principalmente a família da p450 três a quatro Olha a quantidade de substratos ou seja
substâncias que são metabolizadas por essa subfamília que pode haver interação até da utilização da p450 se a pessoa utiliza por exemplo uma um nifedipino e associa-se embastatina é muito comum os dois são substratos acabam competindo pela metabolismo E além disso nós temos então alguns indutores desse processo de metabolismo pela 3 A 4 e os inibidores e podemos considerar duas grandes classes desse processo Olha só na CIPE três a quatro que é a SIP que mais metaboliza medicamento que eu trouxe mais fortemente na aula de hoje nós temos os barbitúricos e glicosides Barbie tudo que são
anticoncevantes então anti convulsivantes e glicose como os principais indutores do metabolismo pela 3 A 4 então o que você tem que fazer tirar um print da tela ou virar aluno que nós é claro que você vai ter um monte de material como esse disponível mas se você não é aluno tira o print da tela e aí você vai descobrir as interações de indução principalmente com barbitúricos anticombulcivantes né e glicochicoides e de inibição nós temos principalmente pessoal o papel dos antivirais tanto a aqueles anti retrovirais e antifúngicos eles são altos inibidores da do metabolismo pela psipi
3 A 4 então se no prontuário do paciente tiver anticombulcivante glicose e antivirais e antifúngicos liga o alerta os outros medicamentos que podem tem grandes chances de serem metabolizados ou parcialmente ou integralmente pela CIPE três a quatro podem estar em risco podem ter alteração na bio transformação seu aumento transformação do medicamento vai depender do resultado dessa Bio transformação se essa biotransformação ativa a molécula ele vai perder o efeito se ela inibe a molécula ele vai ficar mais tempo no organismo ativo e vai aumentar o efeito Então depende do resultado da Bio transformação se você quer
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