y el día de hoy vamos a hablar de una enfermedad sumamente importante que tienen que conocerla por la prevalencia que tiene y que es la enfermedad de alzheimer el nombre es precisamente el descubridor de la enfermedad empezamos con las generalidades no siempre que hagas una enfermedad tú tienes que ubicarte conoce bien la definición y de qué estamos hablando entonces rápidamente tenemos que recordar que el alzhéimer es una demencia y dentro de las demencias nosotros primero vamos a clasificar en dos no las primarias y las secundarias las secundarias pues son demencias que no se van a
deber exclusivamente a mecanismos neurológicos intrínsecos no sino a otros mecanismos como de los de los vasos alguna inflamación o algún cuadro infeccioso neoplásico etcétera hay diferentes tipos de enfermedades secundarias que van a producir demencias y por el otro lado vamos a tener a las primarias las cuales se caracterizan porque son trastornos neurodegenerativos que significa que va a haber prácticamente una degeneración de lo que es el parénquima cerebral y esto también implica y en muchos de los mecanismos de los que vamos a observar en este tipo de enfermedades una alteración a nivel proteico proteínas que vamos
a conocer hoy dos de las principales que son la beta amiloides y la proteína tau entonces hay diferentes tipos de olés como aquí de las más importantes de las que probablemente van a ver en medicina interna pero hoy vamos a hablar y vamos a centrarnos en lo que es la enfermedad alzheimer entonces la enfermedad de alzheimer es la causa más frecuente de las demencias como les había comentado es muy prevalente y principalmente se va a ver en las personas mayores de 65 años en 10 a 30% ya de estos pacientes mayores vamos a ver que
tienen esta enfermedad e incluso se dice que ya cuando tienen más de 95 es casi inevitable que tengan ya este cuadro de demencia esta enfermedad este tipo progresiva es decir que no va a detenerse en ningún momento sino que la enfermedad va a seguir progresando entonces va a llegar un momento en que la persona pues empieza no con pérdidas leves de la memoria y ya llegó el momento en el que prácticamente pierde todo de la memoria y todas las funciones cognitivas y la enfermedad además no remite es decir que no vamos a tener cura para
esta enfermedad como les digo no se va a detener generalmente se dice que el promedio para que dure esta enfermedad es de 8 a 10 años de duración pero en realidad hay un cuadro preclínico que es casi inofensivo casi no se nota y muchos lo atribuyen a la edad no dice que está viejito tiene sus achaques olvide algunas cositas no ese cuadro en el que todavía no no hay una clínica muy evidente y ese cuadro se dice que incluso empieza 20 años san jose que enfermen total con la fase preclínica sería unos 30 entonces la
demencia entonces el alzhéimer es en resumen una demencia neurodegenerativa de las más frecuentes que existen ya ese es el el concepto que tienen que tener entre el género vamos a ver que la demencia es más frecuente de mujeres y este es la enfermedad de alzheimer entonces fisiopatológica mente que es lo que vamos a observar empezamos con récord recordando no vamos a tener aquí a nuestras neuronas su axón blas y finalmente estamos observando aquí que hay una comunicación de entre las neuronas verdad entre sus dendritas esto es la sinapsis y aquí es donde va a producirse
el primer proceso patogénico de la enfermedad de alzheimer entonces vamos a hacer un acercamiento a las membranas y miren lo que estamos observando acá son membranas y esto que está acá a chicos es una proteína transmembrana o sea que va a tener un dominio extracelular un dominio que va a cruzar la membrana y un dominio intracelular y te lo presento porque es importantísima que te acuerdes se conoce como la app es el péptido precursora amiloide obviamente es un péptido normal no es que vamos a ver la enfermedad de semen en realidad este está presente en
todos porque porque esta proteína se ha visto que tiene funciones con lo que es respecto a la plasticidad neuronal qué significa eso por ejemplo aporta con keiko miren miren la ubicación a dónde se encuentra a nivel de las dendritas entonces con que se dice que aporta con la con lo que es el crecimiento de las neuronas y también con el aumento de la sinapsis no la estabilización de esto y para qué nos sirve la plasticidad neuronal a para el aprendizaje no para mejorar la memoria la motivación etcétera entonces todas estas opciones son atribuidas al péptido
o percurso amiloide por eso es que está en esta ubicación justamente la sinapsis pero no se hace solo sino que no es el péptido el que cumple esas funciones sino fragmentos de este péptido que son cortados por unas enzimas cuando ven este símbolo para significar enzima ya unas enzimas conocidas como si criptas que normalmente funcionan y van a escindir efectivos a sus funciones corta despectiva y estos fragmentos van a irse al ex 3 celulares y algunos fragmentos también al intracelular y lo que van a producir es la señalización que va que va a permitir que
haya una plasticidad neuronal entonces en este caso vamos a tener que estos fragmentos obviamente tienen que eliminarse no se pueden quedar en el parénquima cerebral recordemos que es prácticamente uno de los tejidos más impecables que existe a nivel de todo nuestro cuerpo y entonces para eso tenemos algunas células que se conocen como las micro obleas también existen ciertos macrófagos y los astrocitos y estos estas células básicamente van a cumplir una función que es el krill y clearance estas de estos péptidos que se conocen como péptidos beta amiloides ya está cuando ves a 5 beta amiloides
y que son fragmentos del péptido precursora amiloide cortados por las secretas y secretas ya entonces tenemos estos fragmentos que no se pueden quedar ahí tienen que ser limpiados y quienes lo van a hacer pues ya te había explicado las micro obleas son los macrófagos y los otros y mediante que mediante sus mecanismos de inmunológicos como la fagocitosis y la liberación de proteasas que van a extinguir estos péptidos todas van a fagocitar entonces esta vía es la vía normal esto lo que te estoy contando acá es lo que debería suceder y se conoce como vía no
amiloide o génica sí porque no se va a terminar almacenando los péptidos amiloides entonces aquí el primer mecanismo que va a suceder es la formación del beta amiloide pero va a haber un en el caso de la fisiopatología del alzhéimer estas enzimas que tú estás observando acá van a están mutadas y ya vamos a ver después cuáles son los genes que aportan a estas mutaciones y que va a hacer esas mutaciones por ejemplo aquí tenemos a las secretas en este caso estás escritas aspanaes hindi los péptidos en los lugares que no les corresponden y van
a terminar formando péptidos 1 que son más grandes y que también se caracterizan por ser péptidos insolubles ya esta es la vía amiloideos génica donde vamos a formar a los péptidos amiloides y se van a acumular los péptidos beta amiloide y no sólo eso sino que además en el alzheimer vamos a ver también que estos no se van a poder eliminar y por lo tanto va a haber mayor cantidad de estos péptidos si ves estamos viendo acá que estas vías no de eliminación están alteradas entonces la acumulación de estos péptidos insolubles va a permitir que
haya una obligó a medicación y luego una polimerización es decir se van a unir y van a formar lo que son las placas la formación de las placas entonces dentro de estas placas se han visto que los péptidos amiloides de 40 aminoácidos número 40 aminoácidos y los péptidos familia beta amiloide 642 aminoácidos son los que más comúnmente se encuentran acá y son los que tienden a ser más neurotóxicos porque que es lo que va a suceder lo primero que son ya les habíamos comentado insolubles es decir que no van a poder ser eliminados y esto
estamos viendo mira que se van a acumular dónde donde pues donde se encuentran mayormente estas proteínas a nivel de la unión neurosinápticos miren cómo se están acumulando acá y qué es lo que va a producir esto primero obviamente el cuerpo tiene que reaccionar contra una sustancia que se encuentra en un tejido que es prácticamente limpio y que lo que va a suceder entonces va a permitir que el que las drogas que le habíamos dicho los astrocitos no lleguen estos y liberen pues su protesta sus protestas suscitó cinas inflamatorias y terminan produciendo la inflamación porque finalmente
no van a poder eliminar estas placas conocida como placas beta amiloide placas seniles o placas neuríticas si no las van a poder eliminar y además miren que estamos viendo esto va a producir la inflamación y además que estamos observando miren que estas ciertas placas van a bloquear los canales iónicos que existen no los canales de calcio y eso que va a evitar que haya un mecanismo de señalización no va finalmente por los neurotransmisores y eso es un problema pues que va a terminar produciendo la alteración y la toxicidad de las sinapsis no y estas sinapsis
van a desaparecer entonces qué más vamos a ver que existe también que estos péptidos pueden cruzar no pueden ingresar hasta los astrocitos y pueden ser eliminados a nivel de los vasos y algunos cuando se acumulan estas proteínas producen lo que es una alteración vascular que puede producir una esclerosis y tú sabes que una esclerosis indica fibrosis a nivel a nivel del parénquima cerebral y eso es un problema porque va a destruir el parénquima también y luego tenemos a un súper mecanismo que vamos a ver ahorita que es la hiperfosforilación de las proteínas entonces mira te
estoy diciendo que la formación de estas placas para producir la hiperfosforilación de estas proteínas ahora vamos a ver qué son las proteínas si es que nunca las ha visto mire estamos haciendo un acercamiento de la neurona al citoplasma y tú sabes que en el citoplasma vamos a tener proteínas de tipo estructural es verdad estas proteínas una de las más famosas son los microtúbulos porque son tan importantes porque estos van a permitir lo que es el transporte entero grado y retrógrado que va a terminar llevando vesículas desde el esto plasma en desde todo el citoplasma hasta
las hembritas para que en el momento de la sinapsis puede haber una una comunicación no por medio de neurotransmisores no y otras proteínas que son necesarias para esta para esa función recuerda pues que está prácticamente lleva las vesículas como si estuvieran prácticamente y como si estuvieran caminando no esta es la forma en que vamos contentos mira estas proteínas van a estar caminando en los microtúbulos por lo tanto la integridad los microtúbulos es súper importante y entonces para qué son las proteínas también aquí lo estamos viendo en las proteínas tau son importantísimas porque básicamente su función
es que van a estabilizar a los microtúbulos qué significa eso lo que pasa es que estas proteínas se encuentran formando una especie de puentes entre la tubulina que va a existir en los microtúbulos tú sabes que los microtúbulos tan formados por estas proteínas la punta del tubulina y además va a establecer puentes entre los microtúbulos adyacentes en irún microtúbulos con otro futuro y esto termina pues estabilizando a los microtúbulos sí entonces qué es lo que está alterada en alzheimer y dijimos no hay una formación de las placas y se ha descubierto que estas placas tienen
a nivel de receptores a nivel de la membrana celular que van a terminar produciendo lo que es una señalización y esa señalización el producto final son la activación de quinasas las más famosas son estas quinasa que se hizo mostrando acá que es bueno un datito datero no lo que tú tienes que saber es que hay una brote una activación de quinasa sí que son las quinasas a wen recuerda las quinasas son proteínas que van a producir fosforilación entonces mira que estamos viendo a nuestros microtúbulos las proteínas tau están fosforila dos veces este fragmento significa que
están dos fábricas entonces en esta enfermedad hay una hiperfosforilación de las proteínas que no lo deberían estar y el problema de fosforilación qué va a producir la alteración de estas proteínas tau y entonces van a dejar de estabilizar a los microtúbulos iba a haber una desorganización de estos y por eso estamos viendo que aquí se están soltando las proteínas que están formando microtúbulos está habiendo una desorganización y que más lo que está sucediendo que entonces las proteínas que te dije que caminaban por el microtúbulos no las tienes y nash la vida por el transporte retro
a lo anterior o no van a poder continuar con su camino y por lo tanto la señalización a nivel celular se está viendo altera el transporte de vesícula se está viendo alterado de estabilización en el título y pérdida del transporte retro y anterógrada además hay otro problema de la fosforilación como estamos viendo acá mire esta distribución una es normal no estamos viendo que estén así paralelas no estabilizando al microtúbulos sino que éstas se están juntando porque la fosforilación va a ser va a permitir la obligó a mary zación es decir la unión de estos de
estas proteínas terminando webs formando estos fragmentos enormes que se van a conocer como ovillos neurofibrilares y entonces vamos a hacer otro ya el zoom no lo reducimos de del de citoplasma y lo que estamos viendo es que estos ovillos se van a acumular porque todo está pasando dentro del citoplasma así de forma intercelular ven a nivel de las neuronas y esto va a terminar lamentablemente no solo con la destrucción de los microtúbulos sino que se va a alterar la señalización intracelular como habíamos comentado por la falta del transporte no se va a perder la comunicación
y esto hace una neurona disfuncional y el cuerpo cuando tiene algo disfuncional que se lo elimina y se produce la apoptosis y por lo tanto pérdida de neuronas y eso es lo que estamos observando en este gráfico aquí te estoy mostrando una histología tuya esto es todo desde el ceimar es súper importante porque las características que te estoy mostrando ofició patológicamente las vas a ver el zoológico si esto lo vas a ver la histología así que tienes que acordarte por ejemplo que estamos observando estas estos estas proteínas fibrilares son precisamente esta acumulación está obligué humanización
de nuestros ovillos neurofibrilares y lo que estamos viendo acá que es mira es de pared de vidrio es totalmente igualito lo que demostrando que es una placa beta amiloide entonces estás dos características son esenciales ahora lamentablemente te cuento que estos pues esto no lo vas a ver lamentablemente en una persona porque tú no es una persona viva no tú no haces una biopsia donde una persona vive a nivel cerebral pero estos estas características se ven ya cuando obviamente cuando la persona ha fallecido y son prácticamente super características del alzheimer entonces son cuáles son las consecuencias
neurológicas de lo que estamos observando estamos viendo que hay destrucción de neuronas no por la apoptosis y además hay una inflamación que también está destruyendo el parénquima porque es la de sus la inflamación termina pues con la citosina destruyendo ciertas células células también entonces esto que va a producir la reducción de la corteza recuerda que te dije que era un trastorno neurodegenerativo por eso que tienes que tener el concepto claro y esto lo que te estoy mostrando es la corteza normal como debería estar y aquí claramente se nota que la corteza en el alzheimer está
reducida como como se evidencia mediante que tiene las circunvoluciones acá las circunvalaciones o también conocidas como giros no que está pasando está están disminuidas y hay un ensanchamiento de estos surcos o sea estos son estos las circunvoluciones que vamos a ver son más marcadas en el alzheimer observa que aquí prácticamente el parénquima no está dejando espacios y aquí si no hay un ensanchamiento de los giros bien bajamos observar que hay una expansión de los ventrículos porque recuerda que a nivel de éstas de estos estructuras también hay sustancia gris y entonces la sustancia gris está destruyendo
y está dando espacio para que éstos se puedan expandir cuando el líquido cefaloraquídeo que más vamos a ver el ensanchamiento de los surcos no como en este caso el de las historias silviana que estamos observando acá y que deja ver más el lóbulo de la ínsula y que más vamos observar la reducción del hipocampo importante que te acuerdes porque esta es una de las zonas que le gusta que le gusta que afecta más lo que son la formación de las beta amiloides ya entonces hay una reducción del hipocampo y el hipocampo que tiene que ver
a ver pues la función que más te acuerdas del hipocampo el de la memoria no está asociado a la memoria sobre todo en la memoria de largo plazo la construcción de la memoria de corto no la memoria de trabajo a la construcción de la memoria de largo plazo y por eso es que una de las primeras cosas que van a suceder en el alzheimer es la alteración de la memoria episódica que es justamente un tipo de memoria a largo plazo listo entonces no quería dejar de mencionar esto no que es la teoría colinérgica que qué
es lo que dice la teoría con enérgica que hay una degeneración selectiva o sea que esa alteración que está viendo de lo que estamos observando el estado de las meta milioi des es una degeneración selectiva de ciertas zonas cerebrales no como estamos en este caso el hipocampo y en este caso también se ve que hay una degeneración de lo que son los núcleos como en el caso del núcleo de meynert que si recuerdas es un núcleo importante porque es prácticamente uno de los mayores productores de existir colina y tú sabes que la señalización las sinapsis
se dan mediante la comunicación con neurotransmisores y este núcleo de meiners da una referencia no colinérgico una señal hacia el neocórtex entonces si no se encuentra no hay señal y curiosamente también da una señal que en el núcleo afecta al también es uno de los que se ve afectados y que también contiene acetilcolina y que la agencia que da es el hipocampo justamente no y es por eso que también está se está prácticamente va alterar lo que es la memoria y entonces no quería tampoco dejar de mencionar la alteración de las vías neuroquímicas que va
a ver en el alzhéimer principalmente la acetilcolina es cierto pero también se ha descubierto y déficit de serotonina y déficit de 9 adrenalina justamente por la alteración de ciertos núcleos como en este caso de serotonina núcleos de rafa y en los eeuu lo que es justo se activa pues éste y que esto está destrucción de estos va va a terminar produciendo esto que estoy mostrando acá ya es prácticamente una correlación clínica que vas a ver en los pacientes con enfermedad de alzheimer ya y te lo voy a dejar aquí para que tú lo revise hierro
y ahora vamos a ir listo factores de riesgo una vez que ya conocemos cuál es la fisiopatología tenemos que recordar que toda enfermedad tiene factores de riesgo y estos son más bien los que contribuyen a que se dé la enfermedad entonces fumar se ha descubierto como factor de riesgo no los de tipo ambiental es la falta de educación o sea la falta de lectura la falta de agilidad total la falta de toma de decisiones no se ha relacionado se ha relacionado como un factor de riesgo ambiental para el seima la dieta la presencia de virus
como en el vih se dice que estas personas pueden tener más riesgo de desarrollar la enfermedad de alzheimer que más en el caso también tenemos de enfermedades adquiridas como enfermedades muy relacionadas con la alteración de los vasos como la hipertensión enfermedad hacer obras curar la presencia de dislipidemia ateroesclerosis diabetes etcétera y con la dieta y los estilos de vida el ejercicio etcétera y con forma como por ejemplo fármacos anticolinérgicos justamente como él mencionaba uno de los principales neurotransmisores que van a funcionar en quemar estar disfunción antes más viene la enfermedad de alzheimer y los más
importantes y que quiero que te recuerde porque estos prácticamente son típicos del alzheimer es que los factores genéticos miren todos estos como has visto a ver yo tenemos todo en orden o desde que desde la formación del beta amiloides casi todo lo que has visto ha sido desencadenado por la formación de un beta amiloide mike cortado entonces los factores de riesgo genético justamente van a tener que ver con esto o con un aumento de la producción del beta amiloide o con que la producción va a producir la agregación del beta amiloide o con que no
haya un clearance del beta amiloide y entonces aquí vamos a ver dos tipos de alteración genética las que son de herencia monogénica es decir las mendeliana hasta cuerdas de dominante recesivo y las de tipo esporádicas las esporádicas lo que ves acá es el porcentaje de lo que sucede en las alteraciones genéticas la herencia monogénica es menos del 1% y se va a relacionar con los casos de alzheimer de inicio temprano o sea que esto se hace este el sema no tiene que ver tanto con la edad sino más bien con estos genes que a seriedad
o de tus padres entonces el alzheimer de inicio temprano es aproximadamente en la edad de 45 años o sea como tengo no tiene que ver con la y en el caso de la esporádica esta es la más frecuente prácticamente la esporádica en la que hemos visto en nosotros no la degeneración que se va a dar una persona mayores de 5 no entonces este es el alzheimer el el del 10 al 30 por ciento de prevalencia del alzhéimer tardío aquí el cambio de signo por físicos es más de 65 porque el ceimar tarrío más de 65
años y que es menos 65 es éste acá listo entonces en la herencia monogénica vamos a tener tres genes famosos que cuando tú revises bibliografía esto es lo que va a saber que van a contar de esto la mutación del gen pp-a o sea del péptido el precursor amiloide o sea en la proteína transmembrana que hemos visto que cuando tú le cortas fueron al beta amiloide listo y mira dónde se encuentra en el cromosoma 21 ya en el cromosoma 21 en el brazo largo del cromosoma 21 ya entonces qué es lo que va a producir
esta mutación un incremento de el corte de estas formas que son las 42 que yo te había dicho que era de las mas neurotóxicas y de las que tienden más a agregarse ya y quiero que recuerdes algo mira 21 cromosoma 21 cromosoma no tienen por qué porque tengo tanta familiaridad con ese cromosoma si te acuerdas es de una enfermedad muy conocida que es la enfermedad del síndrome de down en donde tenemos un triplete de estos cromosomas y que es lo que va a producir esto que siempre mosso mamás entonces va a haber un incremento de
la expresión de este gen y por lo tanto un mayor aumento del de esta de este tipo de hizo forma y por lo tanto un mayor una mayor susceptibilidad a que desarrolle la enfermedad de alzheimer de hecho estos pacientes ya a de 35 años van a presentar ciento ciertos signos de demencia por alzheimer no como son la difusión cognitiva la reducción de la memoria episódica la memoria de trabajo etcétera luego tenemos a los genes conocidos como los genes de la presumida aquí no no te conté algo que te acuerdas de la mención de tres secretas
as la gamma secretasa las fascistas y la beta secretasa te cuento que la gamma secretasa es una enzima compleja en realidad está formada por varios fragmentos y uno de esos fragmentos se conoce como la presión y lee ya la presión y da entonces para que funcione óptimamente el gen no debe estar mutado pero en este caso en la herencia monogénica se ha visto que estos genes están relacionados con mutaciones de la presente y lina y esto que va a producir que haya un mal clima un mal clima g porque la estos genes mutados están alterando
la estructura de la gamma secretasa que es una de las enzimas que termina esquivando a la app ya es la proteína precursora amiloide listo este es el mecanismo luego tenemos a la esporádica la esporádica y el estado dimensionado es la más y ésta tiene que aprender de la psicosis y aquí vamos a tener la mutación de unos genes conocidos como apolipoproteína ya las apolipoproteína chicos son genes que justamente tienen que ver con lipoproteínas a nivel con fragmentos ciertos fragmentos de lipoproteínas a nivel cerebral y estos son producidos por lo que son los astrocitos y las
micro vías y se ha descubierto que hay tres y dos formas y la hizo forma que está asociada al alzhéimer es la apolipoproteína de tipo 4 se dice que si tú eres un alelo de estos el riesgo va a incrementar tres veces a que padezcas alzheimer y si tú y si tú eres éste no tienes alteración de los dos alelos el riesgo puede incrementar hasta doce veces chicos esta poli proteína está relacionada a un 50 por ciento de los casos de alzhéimer y tiene que ver con los receptores que van a terminar haciendo una limpieza
pero alterada aquí es donde ves el peligro por ejemplo a nivel de la alteración a nivel en los astrocitos a nivel de los macrófagos micro las que no pueden terminar de limpiar no de ser el claras no de los beta amiloides y un ratito más es que otra y su forma es la appo 3 y también hay una a poco se conoce como la apodos que más bien está se ha relacionado a reducir el riesgo del alzhéimer es decir que ésta funciona muy óptimamente con el clic en sus citas y permite clearance no de la
proteína betamiloide ya importante que tengas este encuentro entonces vamos a hacer un resumen rapidito ya para terminar estamos en el tiempo cantito y ya para que te acuerdas entonces tenemos factores de riesgos ambientales factores adquiridos factores genéticos y todos estos en que contribuyen en la alteración del clivaje o sea del corte de la proteína precursora amiloide y que lo que sucede cuando la proteína precursora amiloide se forma mal se forma un beta amiloide alterado y en esta enfermedad también está incrementado porque por la falta de clearance ya por lo cual declinar entonces estos fragmentos se
van a juntar y van a formar las placas seniles también conocidas como placas amiloides y por otro lado va a activar la vía que va a permitir la activación de las quinasas que van a perforar la proteína tau y la proteína tau que produce cuando se juntan los ovillos neurofibrilares y estos dos que producen los ovillos neurofibrilares recuerda son intracelulares porque la proteína está o está en los microtúbulos que se encuentran en el citoplasma y la formación de las placas seniles son extras celulares porque el clivaje se da de forma extracelular y estos fragmentos se
van al par en que iba a celebrar uno y se liberan al extracelular y todo eso entonces que ha permitido la apoptosis la inflamación la toxicidad que termina produciendo la destrucción de neuronas selectiva porque principalmente afectan a las neuronas de acetilcolina y una pérdida de las sinapsis o sea de la comunicación intercelular todo esto lleva una neurodegeneración que nosotros hemos visto que se manifiesta con una pérdida de la corteza cerebral y otras manifestaciones como el aumento de surcos nobel el tamaño de lo que son los ventrículos etcétera ya que tú lo vas a repasar y
esto produce la disfunción colinérgica o sea la alteración de justamente los neurotransmisores sobre todo de acetilcolina que tienen que ver y están relacionados con la memoria y termina produciendo la produciéndose la enfermedad de alzheimer así en un esquema simple citó la enfermedad de alzheimer
