Olá tudo bem hoje na nossa aula de farmacologia nós vamos abordar os aspectos moleculares dos mecanismos de ação dos fármacos então em primeiro lugar nós vamos discutir sobre os tipos de proteínas alvo nas quais os fármacos agem sobre as principais famílias de receptores e canais iônicos que é o principal tipo desses alvos e dentro de receptores e canais iônicos nós vamos abordar as várias formas de mecanismo de translu de sinal ou seja como esse receptor sinaliza a célula para que ela efetue uma resposta bom dentre os alvos paração dos fármacos nós temos enzimas canais iônicos
moléculas transportadoras e os receptores a maioria das drogas irão agir sobre essas estruturas principalmente receptores algumas drogas entretanto não precisam se ligar especificamente a essas moléculas para desempenhar uma função no nosso organismo é o caso por exemplo da cicina que interage com a proteína estrutural tubulina presente no interior das células e alguns fármacos imunossupressores como a ciclosporina que ligam-se a proteínas citosólicas conhecidas como ar as enzimas desempenhar uma função de três maneiras diferentes como por exemplo um substrato falso e uma reação em que ele engana a enzima se liga ela e acaba produzindo essa enzima
acaba catalizando uma reação em que produz um metabólito anormal esse metabólito anormal vai alterar alguma função da célula uma outra forma que o fármaco pode atuar sobre uma enzima é se ligando ao sítio onde se ligari substrato endógeno e apenas inibindo esse sítio impedindo portanto a ligação da substância endógena e produção do metabólito normal da célula esse nesse caso nós temos por exemplo o ácido acetil salicílico que se liga no sítio onde se ligaria o ácido aracdônico da enzima cicloxigenase 2 com isso o ácido acetil salicílico impede a produção dos eicosanoides de alguns adores químicos
e que provocam por exemplo a inflamação e nós temos por último aquelas enzimas que transformam uma droga pró fármaco em um fármaco ou seja Existem algumas drogas que Ao serem administradas são metabolizadas muito rapidamente no nosso organismo e não dá tempo daquela molécula chegar ao sítio em que ela deveria agir Então para que isso não ocorra algumas drogas são administradas na na forma inativa e após serem catalizadas por uma enzima elas passam pra forma ativa bom um outro tipo de alvo são os canais iônicos que são controlados por ligante esses canais incorporam receptores se abrem
Apenas quando esse receptor é ocupado por um agonista por exemplo os canais iônicos que estão acoplados à proteína G um outro tipo de canal iônico são aqueles controlados por voltagem por exemplo o canal de sódio onde os anestésicos locais agem bom nesse caso as drogas poderam agir ah fisicamente bloqueando mesmo o canal para impedir a passagem dos iOS bloqueando veja bem a droga não entope o canal ela se liga na proteína do canal e Altera a conformação desse canal de forma que os ions não conseguem penetrar então a droga ela não age tampando fisicamente esse
canal temos também as moléculas transportadoras essas moléculas são proteínas transmembranas ou proteínas superficiais que participam do processo também de de transporte de algumas moléculas do Meio intra para o Extra e vice versa os fármacos Nesse caso eles agem impedindo a passagem também dessas moléculas por entre essas proteínas então no caso dos receptores As drogas podem atuar como um antagonista ista nesse processo a droga irá se ligar ao receptor e não vai desencadear nenhum efeito ou também como um agonista que é quando a droga se liga ao receptor e desencadeia uma resposta na célula bom nós
temos alguns tipos de receptores nós temos os rápidos como aqueles envolvidos na transmissão sináptica cuja velocidade de transmissão do sinal é de milissegundos então é muito rápida e nós temos aqueles receptores lentos por exemplo os de hormônios quando a resposta demora horas ou até mesmo dias mas a classificação que nós vamos abordar é de acordo com a natureza do receptor e o mecanismo de transdução então para isso nós teremos canais iônicos regulados por ligantes receptores acoplados à proteína G receptores ligados à quinase e receptores relacionados e por fim os receptores nucleares bom então o primeiro
de eles nós temos os canais iônicos controlados por ligantes esse tipo de receptor é chamado às vezes de receptor ionotrópico eles estão envolvidos principalmente na transmissão sináptica rápida por exemplo na transmissão de impulsos executados pela acetilcolina nos receptores nicotínicos do músculo Existem várias famílias estruturais sendo a mais comum uma organização heterométrica hélices transmembranas dispostas em torno de um canal Central acoso vamos ver nessa imagem dessa organização molecular bem nós temos aqui então quatro subunidades que são na verdade proteínas que foram se agrupando numa forma circular e no meio ficou um poro nesse poro vão passar
alguns íons bom esse é o receptor nicotínico de acetilcolina nós vemos que ele tem cinco subunidades que atravessam uma membrana sendo uma beta uma Delta uma gama e duas alfas para que o receptor se abra e permita a passagem dos íons para que ele fique ativo a acetilcolina deve se ligar na interface das subunidades Gama com a subunidade vizinha bom esse receptor dentro dele ele é carregado negativamente é um meio acoso mas que é negativo então ele tem afinidade por c e quem é o ction que vai passar aí é o ion sódio Mas por
que então que não passa cálcio não passa um outro ction se ele é Positivo pelo tamanho do pum o tamanho do canal o sódio é uma molécula muito pequena então ele consegue atravessar esse canal a droga agonista o agonista parcial como que ele agiria aqui se ele tem uma ação menor que o agonista pleno por exemplo o agonista parcial se liga nesse canal iônico no receptor desse canal iônico e promove a abertura Desse Canal então a célula dispara uma resposta entretanto o argonista parcial ele faz com que esse canal fique aberto por muito pouco tempo
já um agonista pleno pode fazer com que esse canal fique aberto por mais tempo um outro aspecto interessante pelo qual o agonista parcial pode fazer um efeito menor é que ele não cons consegue abrir tanto o canal então a corrente de entrada desses ions é menor do que num agonista pleno que pode conseguir abrir mais o canal Mas como ele faz para abrir o canal bom então nós temos aqui duas Alfa hélices que nós vemos ali por aquela estrutura roxinha essas Alfa hélices elas formam um estreitamento no final do canal e cada uma dessas subunidades
A alfa a Beta a Gama e a delta tem uma Alfa hélice no seu interior essa Alfa hélice ela fica neste formato quando o ligante se liga ao receptor do canal iônico ele provoca uma reação em que essas Alfa hélices se rotacionam como nós vemos na imagem elas se rotacionam e mudam a conformação do canal permitindo a abertura do poro e portanto a passagem dos ion sódio quando o ion sódio penetra na célula ele cadeia uma ação que leva a contração do músculo então Aqui nós temos agora o segundo tipo de receptor são os receptores
acoplados a proteína G eles também são conhecidos algumas vezes como receptores metabotrópicos ou receptores epta helicoidais porque as suas hélices atravessam sete vezes a membrana celular Olhe bem pra estrutura molecular desse receptor ele tem dois tipos de Dom de ligação um extracelular e um transmembrana e na sua terceira alça citoplasmática tem o domínio de acoplamento da proteína G que é para quem ele vai transmitir o sinal após a ligação do agonista esse receptor acoplado a proteína G ele tem uma grande família então tem vários tipos por exemplo os receptores muscarínicos de acetilcolina os receptores adrenérgicos
de dopamina G5 HT ou serotonina de opiáceos e de vários tipos de peptídeos bom e o receptor acoplado da proteína G então ele desencadeia um mecanismo de ação a partir do momento em que o agonista se liga a esse receptor mas existem também mecanismos alternativos de ativação dos receptores acoplados à proteína G é o caso por exemplo do receptor rodopsina esse receptor é muito abundante na nossa retina e ele é ativado a partir do momento que entra em contato com um fóton Ou seja que entra em contato com a luz outros são os receptores constitutivamente
ativos são aqueles receptores que não precisam necessariamente estar ligados a uma molécula agonista para desempenharem uma função por exemplo os receptores P adrenérgicos e aqui por fim nós temos os receptores que são ativados por proteases proteases são enzimas que podem chegar naquela região extracelular do domínio de ligação do receptor e clivar essa região quando ele cliva esses aminoácidos que ficaram que permaneceram eles acabam encostando na região de ativação desse receptor e desencadeando a sua ativação uma resposta celular entretanto quando um receptor é ativado por uma protease logo após desempenhar a resposta ele sofre fosforilação ou
seja ele ganha um íon de fosfato quando ele ganha esse íon de fosfato ele é totalmente inativado e a célula faz uma endocitose degenera esse receptor como nós vemos aqui na imagem bom e como a proteína G faz a transdução desses sinais pelos receptores Então antes da gente Verificar como ocorre essa transão de final nós temos que compreender como é essa molécula da proteína G ela é um trío ela tem uma porção Alfa uma beta e uma gama três moléculas proteicas que se agrupam a porção Beta e Gama normalmente permanece junta e a porção Alfa
permanece ligada a um nucleotídeo guanosina de fosfato essa proteína G fica ali suspensa na membrana mas no meio intracelular quando um receptor é ocupado ele muda sua conformação criando uma uma afinidade com a proteína G Então ela migra pela membrana e se acopla a esse receptor quando a proteína G se acopla ao receptor ela é ativada imediatamente a sua porção Alfa substitui esse nucleotídeo de guanosina de fosfato por guanosina trifosfato essa substituição de gdp por gtp causa dissociação da Porção Beta Gama da proteína G com a porção Alfa então a porção Beta Gama passa a
se difundir livremente pela membrana celular em busca de um alvo ao passo que a porção Alfa também vai ativar um outro alvo antigamente achava-se que apenas a porção Alfa era importante para ativar alguns alvos mas hoje sabe-se então que essa porção Beta e Gama também é importante para ativar B bom e a partir do momento que a porção Alfa ativa um alvo ela o esse alvo que pode ser uma enzima pode ser um canal iônico estimula a catalisação daquele nucleotídeo de gtp de guanosina trifosfato e ele volta ao seu estado de guanosina de fosfato inativando
a proteína G que volta a se ligar com a porção Beta Gama os receptores paraa proteína G são muito priscos isso segundo rank deale por qu a partir do momento que eles ativam uma proteína g e o agonista se desliga mesmo ele tendo ativado uma proteína ele pode ativar outras que se aproximarem então ele se liga a diversas proteínas G diferentes e nós temos também uma especificidade Existem algumas proteínas G como nós vemos aqui Gi GS tipos diferentes de proteína G por exemplo a proteína g i age inibindo uma enzima ao passo que a proteína
GS age ativando esta mesma enzima Então dependendo do agonista que se liga a um receptor por exemplo R pra proteína Gi vai ocorrer um tipo de ação e se é uma toxina ou uma molécula que se liga especificamente para um receptor estimulador ou seja Rs vai desencadear uma resposta ativando aquela mesma enzima em que a Gi agiu inibindo por exemplo a toxina da cólera toxina da cólera liga-se especificamente a receptores estimuladores de proteína G Então ela acaba causando uma ativação persistente dessas enzimas alvo causando por exemplo a expulsão de líquido pelas células epiteliais do intino
continuamente causa os sintomas da cólera de diarreia muito volumosa Então nós podemos dizer que é um controle bidirecional de ativação e de inibição de proteínas G próxima aula nós vamos falar dos tipos de alvo da proteína G porque nós temos diferentes alvos temos a enzima adenilciclase A fosfolipase C E a fosfolipase a e também alguns canais iônicos de cálcio e potássio Então por enquanto espero que vocês tenham gostado e eu espero vocês na próxima aula obrigada
