Fármacos com ação na insônia e ansiedade: química farmacêutica de hipnóticos e ansiolíticos

Oi bom dia pessoal como estão Espero que bem todos recolhidos e suas causas estando bastante e refletindo um pouco aí sobre essas adversidades da vida hoje a aula causará um pouquinho de sono e vocês o que eu faço porque nós vamos estudar hipnóticos e os ansiolíticos são substâncias que entre outros usos tem essa utilidade causar sono Ok vou explicar a os termos né de hipnose ansiedade um tempo diferente da aula tá mas vocês vão ver aqui basicamente todos os fármacos que estão aqui classificados para vocês são substâncias utilizadas a na indução do Sono ou também

na na diminuição da ansiedade Na ansiedade patológica aqui é mencionada e Aqui nós temos então uma classificação dos principais moléculas fármacos que são utilizados como hipnóticos e ansiolíticos tá a primeira delas já dos barbitúricos vocês já ouviram falar semana passada benzodiazepínicos que também vamos falar hoje nós vamos estudar com maiores detalhes essas duas classes e vamos introduzir uma outra classe que a dos hipnóticos não-benzodiazepínicos eu coloquei aqui e nós qos edição exclusivamente hipnóticos eles não são as políticos por natureza e a gente vai tentar Intendente mais para frente é classes que basicamente não tem muito

mais uso como é o caso criticar conhecidas Naves Classic chegou a entrar no mercado mas ainda não tem uma roupa de idade muito alta que é o caso dos agonistas de receptores de melatonina principal é a real a Ingrid faz e nós temos também aquela substância que vocês viram o ano passado não lembro se é dos antagonistas de receptores de histamina H1 que são os antialérgicos né tradicionais especificamente a difenidramina que têm todos os antigripais que é na realidade o efeito de hipnose aqui é um efeito adverso por interagir é por Boo já esses receptores

H1 no inimigo do sistema nervoso central só é bom pessoal então eu vou explicar em dois momentos O que seriam os hipnóticos lançamentos primeiramente Vamos iniciar aqui com o conceito dos hipnóticos que são depressores do sistema nervoso central e são substâncias que podem ser usados por diferentes diferentes graus de depressão e você pode querer uma lexa da sala até mesmo uma anestesia mais profunda nós vamos entender isso daqui a pouco não gráfico EA claro que isso tudo vai depender da dose também é obviamente da vida administração mas em maior importância a dose acaba gerando efeitos

que podem ser desde a leve sedação até uma anestesia profunda não Lembrando que e quando eu estou falando em hipnose ou hipnóticos eu quero moléculas indutoras do sono né Que nada mais é do que um processo reversível caracterizado pela inatividade sensorial e motora além de uma resposta reduzida o estímulo externo alguns de vocês na realidade é tem respostas quase nulas estímulo externo em algumas aulas acho que você já deve ter percebido isso né dorme até chegar uma babá tanto só não a queria saber o que causa a isso em vocês nesse realmente é um Pinote

que vocês estão tomando se a o conteúdo da aula bom então um princípio os hipnóticos são substâncias ou moléculas usadas para o tratamento de distúrbios do sono né ou a famosa insônia acho que todo mundo já te vi em algum momento né Principalmente tentando estudar para uma prova EAD de que é eu acredito que talvez essa seja a primeira de vocês né Para de brincar e dar aula né que acho que é mais produtivo Vamos para o próximo slide tal tudo bem Aqui aqui o gráfico que eu falei para vocês em relação a dose né

de uma substância e o seu efeito no caso observa em que aqui eu tenho um efeito basicamente normal com relação ao aspecto de atividade na do sistema nervoso central e a fita que eu vou administrando doses aumentadas de uma substância eu posso ter sim alívio de ansiedade Inicial posso chegar um nível um pouquinho mais alto de sedação ou seja aquela sonolência dependendo da dose eu posso aumentar a ser feito para um hipnose mais profunda que a justamente o dormir em alguns casos a gente chega ter anestesia geral acho que você já tiveram um pouco de

anestésico geral no primeiro momento e Aqui Acontece problemas é com doses muito altas na desde a depressão cardiorrespiratório pode é obviamente chegar em alguma e nós não queremos isso a morte né então a na unidade o fármaco ou na ele provoca um efeito contínuo e Crescente e depressão do sistema nervoso central então com o mesmo fármaco eu posso até chegar a obter diferentes níveis de efeitos depressores na contradição atrás então lembre-se sempre desse desse desse gráfico para entender também os efeitos não quê que podem ser obtidos mediante o uso de hipnóticos e ansiolíticos muito bem

nós vamos trabalhar então agora com a primeira classe química a e talvez uma das mais antigas de hipnóticos e ansiolíticos EA classe dos barbitúricos não a classe dos órgãos públicos embora elas e ela tem essa característica de causar hipnose e também diminuição tá situação da ansiedade Elas têm maior utilidade como anestésico geral como vocês já viram eu crio lá atrás no módulo 1 e com anticonvulsivantes Como eu mesmo mencionei para vocês da última aula presencial que nós tivemos né os barbitúricos eles são derivados do ácido barbitúrico O Astro hábito nada mais era que uma marca

obtida sinteticamente há muito tempo atrás da reação do ácido malônico com o rasto malônico é derivado em que o senhor um dois três carbonos né hidroxilas do sindicado da Lapa o ácido malônico que foi a submetida a reação com uma ureia e n carbono do krahô em nessa porção Leite dica essa estrutura como um todo é chamada de ácido fólico o ácido barbitúrico não tem ação não tem atividade alguma e a porém substituições especificamente na posição 5 do ácido malônico desculpa do ácido barbitúrico geram compostos com atividade então Observe na a gente vai numerac o

Astro Abrir tudo nesse formato esse será o nitrogênio um nós teremos aqui um oxigênio ou enxofre que eu vou mostrar para vocês aqui a pouco seria a posição dois à carbonila e aqui a posição 3 ou seja tem um nitrogênio na posição 13 Ok e Carbone lá na posição outro acima aqui na posição dois na posição quatro na posição 5 e os substituintes a Desculpa era para mim ir lá na posição dois na posição quatro uma coisa só vocês que chato e o substituinte geralmente estão presentes na porção ou na posição se para que tenha

tenhamos atividade seja ela qualquer uma dessas daqui e vamos substituir né as posições na posição 5 a Ian nós temos normalmente dois substituintes nunca um só ok então pessoal eu acabei pulando o slide anterior ar a parte que fala sobre a propriedade física ou química do ácido barbitúrico ali só tá mostrando para vocês que o Astro abjure ele mediante ressonância informação de Novato e naquela portão URI dica na nós temos aí a possibilidade jardim com base formando sais então ácido barbitúrico levo ele ácido pelo fato de que ele consegue reagir facilmente com base né alguém

está mostrando dois pontos de formação de sais que normalmente a são feitos para formulação de derivados do ácido barbitúrico tá muito bem Então nesse slide nós vamos falar um pouquinho sobre a estrutura geral mais dos dos barbitúricos acho que eu já mencionei no slide anterior um carro tem aqui posição posição dois posição três posição 4ª posição 5 posição 6 né eu tenho nitrogênio na posição três e eu tenho carbonillas ou tio carbonillas nem que se x pode ser enxofre na posição 24 E sendo que as substituições acontecem na posição sim necessariamente como eu já disse

para vocês a para se ter atividade seja hipnóticas Olímpica nós temos obrigatoriedade de substituintes nessa posição então eles são grupos essenciais parte vida mas vamos falar isso com calma em princípio aqui nessas caixinhas nós temos a relação estrutura-atividade essa classe caso você tem alguma dúvida depois vocês podem perguntar né seja pelo chat eu a gente vai abrir também no dia de discussão para isso tá Observe né eu posso ter os substituintes na posição 1 ou seja nitrogênio por exemplo grupo Jal que o grupo sa civil caiu esse substituintes quando presentes diminuem a atividade né ah

quando eu tenho substituintes na posição 1 e 3 ou seja nos dois nitrogênios eu tenho praticamente a ausência de atividade é isso mostra que talvez esses nitrogênios nessa nesse formato como doador de ligação de hidrogênio né porque senão por geniozinho aqui possa ser relevante para para atividade biológica altamente possa ser relevante para algum tipo de interação com o receptor e a gente vai ver que em simulações computacionais esse nitrogênio sim parece fazer uma ligação de hidrogênio com o alfa tá muito bem à as outras posições que podem ser modificadas mas que não geram Pedro de

atividade são as posições na realidade a posição cinco com substituintes R1 r-2 que são essenciais para utilizar um ponto relevante aqui que a gente tem que guardar é que no caso dos barbitúricos ali por felicidade é extremamente relevante para a potência dessas moléculas e também para o início de ação o Oi tá normalmente normalmente a gente tem que quanto maior o número de carbonos maior a muita felicidade da hora e nesse caso para os barbitúricos a um aumento da potência e tem lógica ansiolítica e também nós temos um início de ação um pouquinho mais rápido

tá então começa agir um pouco mais rápido uma molécula que acaba tendo uma boa penetração no sistema nervoso central tá bom isso é relativamente importante aí para entendimento geral da Costa é normalmente na a gente tem ali em R2 um grupo tio vocês vão ver em um grupo que tá sempre substituindo a substituir na posição dois E aparentemente é um grupo ótimo não você começa a aumentar muito esse grupo itil você começa a ter pelo regime da R1 né aqui a gente tem nome não é um diário mas é qualquer substituinte aqui da posição assim

nós temos que essa posição afeta a potência o início de ação e obviamente a duração de ação em cadeias por exemplo alifática se longas e aumenta uma potência e eu tenho um início de ação relativamente rápido cadeias alifaticas curtas ou aromáticas nós temos uma potência um pouquinho reduzida e o início de ação mais lento na idade além do início de ação mais lento Eu também tenho uma molécula que é acaba ficando por mais tempo a gerando na gerando a sua atividade e que não acho que o o seu like então é uma marca que tem

ação mais prolongada Ah tá até porque ela sobe muito rápido sistema nervoso central e no caso do zíper bituricos ela consegue permanecer por mais tempo lá exercendo o seu efeito tá muito bem Então observa é uma questão importante aqui né A e os efeitos né dos barbitúricos eles podem ser feitos Ultra curto efeitos curtos efeitos intermediário o efeito os óculos e notem o seguinte e dependendo do tipo de efeito Eu também tenho uma atividade diferenciada né se ele não se pegarmos os extremos aquelas moléculas que tem um efeito Ultra curto elas são anestésicos Gerais a

molécula que causa uma hipnose profunda rápida e até mesmo efeito anestésico geral Como eu disse para vocês ela penetra em grande quantidade no sistema nervoso central porém existem outras moléculas que como efeito longo a embora elas causam achar observação embora as causas e efeitos hipnóticos né é o uso mais provável dessa substância é como um anticonvulsivante que é uma molécula aqui por longa ação não é um efeito rápido no sistema da central para causar a uma depressão intensa e de curta duração né Então dependendo do tipo de substituintes nessa posição nós vamos ter efeitos que

podem fazer com que a molécula ser usada como anestésico geral e como por exemplo anticonvulsivante esses efeitos curtos e intermediários já eram aquelas que podem ser utilizadas como hipnóticos como ansiolíticos porém os hipnóticos ou barbitúricos perdão eles não tem tanta utilidade nesse caso na hoje basicamente nós temos ou um anestésico geral que é o fio dental ou anticonvulsivantes como eu falei pra vocês a ter em mente que é o caso do fenobarbital Gardenal o mate o seguinte né Na realidade quando eu tenho um é um efeito outra curta e na posição dois aqui é normal

nós temos a presença de enxofre né A partir do momento que eu começo a ter efeitos um pouquinho mais longos o tipo de ato na posição dois começa ser oxigênio né não a tem que quando eu tenho enxofre nessa posição dois ali por felicidade ela muito aumentada né vocês devem se lembrar pelo fato de que o enxofre é menos eletronegativo do que o oxigênio então o dipolo formado na carbonilo na tia carbonila aqui no caso é um dipolo relativamente menos intenso Então eu tenho uma uma substância com alto ali por felicidade né então é uma

molécula que penetra muito rapidamente no sistema nervoso central e depois ela também sire de forma rápida por isso que eu feito é relativamente curto né esses tem E qual é o caso das substâncias com efeito o curso intermediário em que o enxofre foi substituído por oxigênio e esse é o tradicional núcleo barbitúrico né e dependendo do tipo de cadeia e nós vamos alterando o efeito a outra curte para um efeito um pouco mais prolongado sendo que no caso entre nós temos o grupo fenil Na Posição sim associado também a outros da posição nós temos moléculas

com efeito mais longo que acabam sendo a ficam no organismo mais tempo tem uma boa penetração do sistema nervoso central Mas ficam por mais tempo no organismo até por questões de maior dificuldade metabólica tá é muito bem não sei se está claro mas vamos ver aqui olha os principais fármacos barbitúricos né como eu disse para vocês nós temos aqui o tio pental é um cara que tem para o enxofre como sendo o átomo substituinte na carbonila e notem o seguinte né além de enxofre eu tenho uma cadeia alifática relativamente longa já aqui tem um dois

três quatro cinco carbonos exatamente como R2 Eu tenho um grupo e tio ok e essa é uma molécula criação outra coisa lá tem por exemplo pentobarbital e os secobarbital e Ação curta são moléculas que tem oxigênio e que a cadeia ela também é uma cadeia relativamente à o longa Não é no caso o que garante uma lipofilicidade um pouquinho inferior aqui é justamente a substituição do enxofre e oxigênio se vocês observarem no caso aqui do barbital doce aqui butabarbital ação intermediária Olha o número de carbonos a cadeia dois nessa porção aqui é o grupo e

tio característico um dois três quatro nessa colchão grupo estilo característico isso Esses são compostos bastante intermediário e nós temos também os defeitos ocasionados por substituição a na posição cinco de um grupo fenil né aqui na de novo nós temos a posição cinco com o grupo pediu e grupo fenil associado geram molécula com a São relativamente mais longa né então é uma substância que tem uma ação o longa é uma substância aqui pode ser usado como anticonvulsivante uma substância que tem uma ação mais curta e rápida né Ah é aquela que pode ser utilizada como um

anestésico geral então esses né tiopental e fenobarbital só os dois únicos eróticos ansiolíticos irão caso do tiopental anestésico geral utilizados que podem ser utilizados hoje ainda na terapêutica tá você mais não tem uso tão grande mas era só para tentar explicar para vocês como que ação ou o tempo de ação modificado em função do número de carbono e calor para felicidade na cadeia tá o neném como que o mecanismo de ação dos barbitúricos a lembrando né que os barbitúricos eles atuam receptor gabaérgico do tipo gaba-a e aquele que promove em sua abertura A entrada de

canal do cloreto e gera uma hiperpolarização da membrana E é claro as terminações são as terminações Victoria's cerebrais né lembra lá que o Ácido glutâmico é transformado em gabaa por ação da gaba descarboxilase o gaba é eliminado né via Condução do impulso aqui ele é eliminado das vesículas para fenda sináptica e a pena assinar aqui então o gaba podem interagir com seus setores Ok na verdade especificamente um gambá e a eles também podem ser né o gaba Pode ser degradado aí coração de uma outra enzima que você já sabe que acaba muito bem então na

realidade aqui eu tenho os domínios nesta porção do gaba que não estão representados os cinco assim possibilidades alfabeto e Gama mas a estão de alguma forma representados os domínios onde nós temos a possibilidade de ligação do núcleo barbitúrico tá então nós tem que é que eu tenho a membrana externa e interna as alças né os looks E aqui as porções membranares da proteína e a justamente entre porção M1 m2 aqui representada o ponto de interação do núcleo barbitúrico e Se nós formos analisar com um pouquinho mais de detalhes aqui eu tenho representado para vocês as

moléculas algumas moléculas de um um barbecue né E essas moléculas elas interagem é especificamente alguns aminoácidos da Porção alfa e da Porção Berta desse desses domínios Tá bom daqui a pouco a gente fala um pouquinho melhor sobre esse assunto tá aqui a neste artigo a próxima de 2012 é feito um DOC de algumas moléculas né tu núcleo barbiture para se tentar entender um pouquinho sobre o modo de interação né aqui eu tenho que o quintal e aqui pentobarbital como vocês já sabem precisa ficar mente o pentao ele é uma anestésico geral tá o pentobarbital ele

não tem essa característica na mas também ação é relativamente curta o tio Quental vamos olhar aqui para ele né Aqui tá o núcleo Zinho que a gente chama de núcleo barbitúrico notem que o nitrogênio tá em azul ou nitrogênio em azul aqueceu carbonila e as duas carbônicas aqui eu tenho a cadeia lateral ramificada que é o grupo é tio consegue enxergar isso então a nossa em que a molécula incrível várias possibilidades de interação uma delas aqui representar o intestino que a Justamente a entre o nitrogênio do núcleo Barbie e como a segunda 27 isso daqui

ajuda pega na medida do possível justificar Por que que não pode haver substituição nesse nitrogênio a substituição nitrogênio pode diminuir a atividade Por que vamos supor que esse nitrogênio né seja substituído aqui por uma metila é assim interação ela pode de alguma forma ficar comprometida né e em tese é uma molécula que ela pode girar dentro do sítio aqui e o outro nitrogênio poderia tentar compensar um pouco essa falta de interação do nitrogênio né é ade substituição ou substituição dos dois hidrogênios provoca realmente uma perda utilidade então é bem provável que a a gente teria

na gente afetar ia em grande parte a interação de o hidrogênio A Serena 27 o modelo não é algo real né mas é um modelo que ajuda a justificar um pouquinho a relação dos atividades né a gente não consegue justificar relações utilidade nisso compostos por esse modelo baseado nessas ligações tá na nessas cadeias da posição sim é O interessante é que as cabeças posição assim que elas parecem afetar muito mais a farmacocinética da das moléculas dos barbitúricos do que a farmacodinâmica provavelmente dito que tendo em vista todos eles têm um efeito inibitório todos eles têm

a capacidade encaixar com dava certo com esse Florival porém é uma vocês viram que a potência né Há tempo de ação a quantidade chega pode ser afetada mediante propriedades físico-químicas diferentes também relacionadas basicamente a cidade Olá tudo bem acredito que é explico E aí pessoal mostrando então a segunda 27 eu já mostrei esse esse slide para vocês algum tempo atrás aqui então eu tenho o receptor de cabo com as suas subunidades impossibilidades na a representados por duas Alpha do Beta Ok então tem duas unidades Alfa dos Milagres os barbitúricos eles podem encaixar a em regiões

muito próximas né e em dois domínios desse desse canal especificamente não receptor alfa e um receptor Beta embora grande parte do que a gente sabe sobre os receptores gabaérgicos via interação um barbitúrico reflita em uma maior interação com a condomínio perto tá é a então de novo né os barbitúricos eles se ligam a receptores gabaérgicos eles prolongam ação do gaba aumentando o tempo de abertura dos canais de cloreto Lembrando que o tempo de abertura 10 segundos passa por exemplo a 20 segundos e são moléculas que podem atuar na ausência do Galo em concentrações mais altas

carro Oi tudo bem e aqui eu coloquei para vocês um quis né e depois eu quero que vocês me mandem essa resposta pô e-mail e-mail não desculpa por pelo Face mesmo não integrado tá bom Espero que todos participem aí pelo menos por encontro desse da resposta de ciclismo é bem fácil fácil tá é só me falar qual seria a letra depois eu tô resposta vai ser aguardo tá Olá tudo bem bom pessoal a gente viu até agora que os barbitúricos Bora eles têm efeito hipnótico Rua pagava o juros mais tradicionais são anticonvulsivantes como anticonvulsivantes ou

antibióticos e anestésicos Gerais tá hoje em dia devido ao aos prováveis efeitos adversos e a Oi e Claro atoxicidade permito ricos uso como é que nós que tá muito respeito Tá mas agora a gente vai a estudar um pouquinho a respeito de moléculas que tem atividade sim e que nós quem ansiolíticos são utilizadas com esses embora algumas delas também sejam utilizadas por exemplo como anticonvulsivantes né e outras podem ser utilizadas como indutores de anestesia E para isso eu coloquei aqui uma figurinha né tentando mostrar para vocês não fala bastante é bem humorada e e o

que seria uma ansiedade a e a sua classificação desde Márcia tá de normal até uma sociedade patológica na cidade normal é aquela condição Nacional construtiva e desejável essencial o desempenho individual você vai ter que fazer uma apresentação dqf se você não ficar ansioso tem alguma coisa errada ou você é sabe muita matéria isso não tem nada de errado ou você não sabe nada mas essa ansiedade ter que apresentar ela é natural que vai te forçar a estudar um pouquinho né mas existe a chamada ansiedade patológica ansiedade patológica é é uma ausência de um perigo real

ou emoção exagerada levando então admissão da capacidade produtiva do indivíduo a a ansiedade patológica gente fosse estudado do ponto de vista Clínico tem várias classificações né a mais comum é o transtorno de ansiedade generalizada a tarde porém existe também uma super tradicional no meio que vocês encontram a que é a síndrome do pânico né um outro é uma outra classificação da ansiedade então nesses casos quando a ansiedade ela se torna patológica só e o patológica tem a ver com a exatamente ao uma ausência de perigo real uma são exagerado o que inviabiliza a capacidade produtiva

do indivíduo né nesses casos gente precisa assim tá tá a enfim eu coloquei aqui para vocês a classificação distúrbios de ansiedade generalizada de pânico os toques as fobias e aqueles pós-traumáticos tá e é isso é uma classificação que África tá se você tiver em curiosidade saber que define cada uma delas existem na literatura os muito boas principalmente no livro de psicofarmacologia digital depois eu até posso passar a referência para vocês Então nesse caso em que a ansiedade precisa de tratamento a nós podemos utilizar benzodiazepine e ao mesmo tempo é muito comum a utilização de antidepressivos

que antidepressivos São esses os inibidores seletivos da recaptação de serotonina viu na outra aula apresentada lá pela Fluoxetina pela Sertralina pela fluvoxamina e outros derivados tá é muito mais comum o uso desse tipo de substância para o tratamento da ansiedade e os benzodiazepínicos sejam muito utilizados também para uma ação mais imediata e rápida né tem médicos que prescrevem dentro diazepínicos em doses bem baixinhas se a pessoa tiver no seu dia a dia né nas suas atividades de rotina para com algum nível de ansiedade exacerbada E aí a pessoa faz o uso sublingual e acaba tendo

uma diminuição naquela ansiedade então atenção doses bem baixinhas né agora tem aquelas outras pessoas que precisam não tem uma cidade bastante sensível que precisam é de relatório original para realmente assim conseguir inclusive dormir e é por isso que os benzodiazepínicos tem grande uso na seja no tratamento de insônia como hipnóticos mas também no tratamento dessas sociedades patológicas que podem prejudicar o bom andamento do sono tá e Como disse para vocês benzodiazepínicos eles são utilizados no tratamento da ansiedade patológica porém também são substâncias que tem a capacidade de atuar como ipinort sedativo podem induzir a anestesia

não são as teses e concepções que o nascer mas na indo sol ela se vê como anticonvulsivante mas principalmente no uso em que eu quero uma medida imediata com o caso do Estado democrático eles também tem um efeito relaxante muscular para isso é relativamente interessante quando se quer tranquilizar e fazer com que a pessoa a tem entre no estado de hipnose um pouquinho mas a de quatro né são substâncias relativamente seguras em comparação com os barbitúricos porém são capazes de gerar alguns efeitos adversos o tanto quanto a característica como é o caso da Amnésia anterógrada

professora Rosana já deve ter comentado com vocês Tá são substâncias que tal tolerância e também o uso contínuo e a retirada súbita pode provocar a síndrome de abstinência né os benzodiazepínicos ele se surgiam mais ou menos ao acaso por um desvio de Rota sintética esperava-se encontrar essa estrutura e na realidade essa estrutura foi ao pedido e ele acabou sendo né o clordiazepóxido acabou sendo O protótipo da classe que através de melhorias de propriedades físico-químicas a nós temos aqui o primeiro fármaco na benzodiazepínicos um dos mais tradicionais que é o famoso Diazepam né do ponto de

vista estrutural é a estrutura geral e também de relação aos produtividade a gente vai ter que olhar aqui na estrutura de uma benzodiazepina acho que vocês já devem se lembrar mas no sistema benzodiazepínico tem aqui para né o ar como sistema benzênico e a dias né dois nitrogênios na posição na posição quatro de um sisteminha de sete membros que é uma equipe Então isso é uma benzodiazepina né todo benzodiazepínico tem as estrutura geral associada a ele um terceiro anel aqui chamado já né você ligado ao sistema benzodiazepine pela posição sim tá então a gente vai

falar um pouquinho sobre a relação estrutura-atividade e os benzodiazepínicos com base em cada um dos Anéis tá como uma classe extremamente estudada temos muitos representantes da terapêutica Inclusive a os benzodiazepínicos e que possui uma reta um pouquinho mais detalhado é mais densa do que outros fármacos mais do que outras então a aí a gente começa pelo anel a né aqui em vermelhinho é ele é essencial Mas ele tem que tá ligado a neoway então obviamente o sistema benzodiazepine que tem que sair inteiro né e panela parece estar responsável por interações do tipo pista Hope né

são aquelas que são aqueles empilhamento tipo-p entre Anéis aromáticos não sei se vocês ir embora passado mas eu falava que era o sanduíche de mortadela né a bosta dela tá com anel aromático e os dois pães podem ser outros Anéis aromáticos fazendo um sanduíche do ar e o ar talvez tipo tradicional de ligação pi pi opistech muito bem normalmente a aqui né e sistema ele pode ou não ser substituídos na mar Normalmente também a 6 8 e 9 elas não têm substituintes porque o substituinte diminuem a atividade ansiolítica a enquanto o substituinte eletronegativo na posição

7 aumenta a atividade ansiolítica é quero deixar claro que aqui a gente tá falando basicamente da atividade ansiolítica não tô falando da atividade que nós menina atividade anticonvulsivante negatividade é pré-anestésica Tá sol aí a gente tem algumas modificações que podem resultar em compostos ativos aqui para para termos atividade enzimática Oi e esse grupo eletronegativo nessa posição 7 parece ser importante para conseguir puxar nuvem eletrônica para o ar né E esses grupos eram negativos eles podem né aumentar a densidade aqui é o puxar né o dipolo não é formado a nuvem eletrônica formada para essa região

Isso parece aumentar então atração é do tipo que estar com sistema com o receptor exemplo de ar muito bem o anel B aqui representado b a azulzinho ele é essencial e ele deve estar ligar lá ou seja no clube às vezes clínico é essencial para atividade ok é muito bem na posição um geralmente nós temos grupos volumosos mas também não pode ser muito volume tá que você acaba perdendo um pouco da atividade normalmente encontrado metila que dá uma atividade nas política ótima tá embora outros grupos um pouquinho maiores também possam ser observados podem podem existir

ao mesmo tempo tem atividade é sobre isso que interessa a aqui ó homólogo superiores diminuir a atividade ansiolítica O quê que significa isso se eu tiver uma mó logo comente lá né um carbono a mais em relação à medida propila isso daí pode reduzir a atividade ansiolítica tá isso em fala que é mentira é ótimo Tá bom muito bem na posição 12 ou seja aqui ó na posição um e na posição 2 nós podemos encontrar alguns Anéis fundidos na qual é o caso anime das Lógico que aquele anel de cinco minutos quando o detergente o

neotriad olhos que também é uma grau 5 - com dois e três gente e nesse caso algumas dessas substâncias tem uma atividade ansiolítica aumentada tá não é não é muito usual encontramos esses tipos de compostos mas nós temos mas eu vou mostrar pra vocês é de logo adiante na posição dois normalmente nós temos uma carbonila tá normalmente então na realidade a posição 12 é uma vida né eu tenho uma carbonila a gente tá difícil de desenhar eu tomou mouse pad do próximo tipo tá então é em princípio esse grupo ele pode funcionar como um aceptor

de ligação de hidrogênio ou raio iludindo com dá certo é em relação à aminoácidos lá do sítio de interação do Brasil PE tá e depois a gente vai ver isso com base também na relação ou na interação fármaco-receptor da face e na posição parece que essa posição aqui com ela Nossa podemos ter substituídos polares isso não afeta a atividade porém é a minha vida do composto acaba sendo diminuída porque são um ponto de metabolização importante dentro dos benzodiazepínicos tá bom lembrando também que esses temos aqui na posição 7 né o lá no anel a ou

grupo Será que eu acho que são sete podem reduzir metabolização também o sistema - agrup bom então posições 4 e 5 posição quatro e posição sim né no canal normalmente substituintes interessantes apenas na posição cinco o nitrogênio da posição parece ser essencial então não pode abrir a troca né ou a sua instituição dele é retirada da dupla também parece diminuir a atividade ansiolítica tão a no anel B normalmente é importante ter substituição na posição cinco tá por sistemas aromáticas como a gente vai ver logo esse tá então a o anel você esse anelzinho aqui representava

é um anel não essencial ele realiza algumas interações hidrofóbicas adicionais porém ele garante uma certa afinidade uma receptor porque ele gera uma alteração com promoção é realmente importante pra encaixe entrevista daqui a pouco mas imagine que esse sistema anelar ele não tá no mesmo plano né olhar você não tá no resultado do anel pensou que a Zip coisas equipe vocês enxergarem aqui ó eu deixei uma visão Zinha espacial Nossa em ó aqui em verdinho ao cloro certo seria da posição 7 o Anel benzênico e aqui o anel diazepínico com os dois nitrogênios na que uma

carbonila oxigênio e nitrogênio com a mentira se consegue enxergar que esse anel benzênico ele está no plano diferenciado dos Anéis A e B acredito que sim né Na realidade esse anel ele não é essencial porém ele está presente basicamente todos os primeiros repente porque ele ajuda a orientar espacialmente e garantia a afinidade aumentada em relação ao receptor é eu posso não ter substituintes no anel você mas normalmente existe um substituindo x na posição 2 linhas são grupos portos instituições são substâncias que podem aumentar a atividade ansiolítica exatamente por garantir uma alteração conformacional característica né a

gente consegue enxergar aqui a posição horta é uma posição que afeta muito a conformação né de dois sistemas anelares ligados por exemplo ela como se é o o anel da ele realmente fixasse você vem aqui nessa posição tá em relação ao anel ou ao sistema benzodiazepine né é o que se sabe também é que aparentemente substituintes na posição 4 e geram derivados e Naty tá vocês vão vir aí que existem alguns grupos de me das olhos que estão substituindo o anel se como tudo e esse são moléculas que não têm atividade agonista característica dos benzodiazepínicos

tem uma atividade diferenciada então é é uma é um pouquinho detalhada nós poderíamos detalhar um pouco mais também mas eu acho que isso aqui acaba sendo um essencial Zinho para vocês entenderem um pouco sobre pode ser feito no caso dos bens Brasil Tá bom então aqui se vocês observarem eu tenho várias moléculas de exemplar primeiro oxazepam lorazepam Alprazolam clonazepam bromazepam bromazepam midazolam e flumazenil né observa em que eu tenho moléculas um o que tem ação a um pouquinho que tem uma na minha vida um pouquinho aumentada né e isso vai muito a encontro dos tipos

de substituintes que existem na lá tá colocar o Diazepam e clonazepam bromazepan e eu tenho moléculas que apresentam uma ação na minha vida pelo menos um pouco mais curto e também vai ao encontro de substituintes mais polares em sua estrutura tá o charme por exemplo em comparação oxazepam com o Diazepam Quais são as diferenças né o oxazepam não tem a metila do nitrogênio um certo e ainda o oxazepam tem uma hidroxila na posição 3 e isso faz com que a molécula seja relativamente mais hidrofílica então embora os benzodiazepínicos eles praticamente todos eles têm uma potência

muito parecido uma cidade muito boa para o receptor ele se diferenciam em termos Gerais pela farmacocinética e é muito pela meia-vida tá é Nossa em que a gente tem alguns compostos como é o caso do midazolam e aqui embaixo que tem a minha vida é muito curta tá E esse tipo de substância inclusive é usado como a o Misterio né ou até mesmo para uma redução de um sono mais profundo e determinados procedimentos cirúrgicos que é querem uma ação relativamente rápida e que tal e que não muitas vezes não necessita de uma anestesia tá como

é o caso por exemplo de uma endoscopia da solar é muito utilizado como a substância para induzir o choro nessas pequenas cirurgias ou até mesmo exames diagnósticos né conseguiram observar as diversas texturas e as modificações que são feitas em comparação lá com a relação entre atividades compostos em qualquer coisa é só perguntar se vocês não entenderam tá bom bom o flumazenil ele é uma molécula um pouquinho diferente né consegue enxergar que for mas Renew aqui ó ele tem um outro anel grudadinho né Embora tenha um sistema benzodiazepínico não é o Siena 14 dentro da seppir

o sistema 15 benzodiazepine e tem ainda aqui fundido a ele um olhar me das obras na realidade o fumo a Zeni uma molécula que não se comporta como os demais ele é um antagonista benzodiazepines tá o antagonista benzodiazepine em alguns casos o antagonista ele tem a utilidade de reverter quadros de depressão respiratória ocasionados pelo uso excessivo por exemplo ou uma quantidade bastante grande de um benzodiazepínico o E aí O que é bom Aqui é só algumas relações públicas não há falar Eu imagino rodar detalhes agora o e os benzodiazepínicos na realidade eles se encaixam o

receptor gaba numa interface entre a sobriedade Alfa EA sublimidade chama né E eles provocam um aumento da frequência de abertura dos canais de cloreto aumentar a frequência significa que a cada segundo eles abriam a 10 vezes agora cara segundo eles vão Av vinte vezes certo e detalhe diferente dos barbitúricos não atuam com sem a presença do carro tá bom bom pessoal aqui eu tô representando para vocês o receptor de gaba maldição transversal notem que aqui são os domínios na para beta vermelho o alfa e amarelo Gama em azul Essa região é região hora ou é

por onde passam os rios cloreto e a Aqui nós temos certas que mostram as as regiões onde o neurotransmissor gaba encaixa e onde os benzodiazepínicos cacho tá morta em que os benzodiazepínicos eles vão se encaixar é numa interface entre as unidades alfa e para vocês terem maior a clareza vocês podem inclusive pegar e certinho aqui da mente o tempo gaiola de muito bom que mostra essas informações com maiores detalhes Tá bom mas em princípio se vocês enxergarem aqui ó eu tenho uma molécula Sinhá Ela tá no seu pecado rodando você ficar balde se eu não

sei o quê o poder de volume um lá tem que ir Verde aqui eu tenho um halogênio Eu tenho um sisteminha anelar gordinho aqui do lado mostrando o nitrogênio eo oxigênio vermelho da carbonila e fora do plano aqui embaixo eu tenho o sistema anelar cê tá então nós tem que as regiões né alfa e Gama são as regiões a interface da região do domínio africano é a interface de interação doce dentro da CP Ok então aqui está representado uma visão um pouquinho mais aprimorada é a dessa interação a o que tenha azul na ação os

amigos acharem seu domínio Gama e que tem amarelo são os aminoácidos ou a superfície representada pelos aminoácidos da do domínio Alpha tá então a se vocês olharem aqui eu tenho um sistema anelar nessa região com um átomo de halogênio aqui eu tenho o nitrogênio da posição quatro eu tenho a carbonila da posição 2 e lá no fungo eu tenho uma metila do nitrogênio aqui é o anel aromático o rei é primeiro. Né que eu acho que valeria a pena vocês enxergarem aqui observa em que a eu tenho que esse anel a com halogênio ele está

entre a tirosina 209 tão vendo usando com anelzinho da tirosina 309 e a tirosina 159 consegue enxergar aquele que esses dois anéis da tirosina 209 das 159 estão fazendo um sanduíche o anel Isso é o que eu mostrei para vocês do sanduíche de mortadela o fechamento pe Então esse sistema anelar eu estava avisado por esse tipo de interação tá Observe também que o nitrogênio e é da posição cinco parece fazer uma interação de hidrogênio relevante com a Celina 204 e a carbonila também faz uma uma interação de hidrogênio interessante patrocina 206 EA 142/16 142 observa

em que o principal sistema benzodiazepínico já conseguir encaixar né porém quando a gente entrou o anel você ao aparecimento de interações adicionais e é por isso que Possivelmente a gente tem uma melhoria aí da potência de compostos que tem esse anel conseguem enxergar que o anel Ceac e ele está fazendo também o sanduíche com este na 101 e com a fenil-alanina 77 né eu tenho o outro sanduíche de mortadela e esse sanduíche é mais Evidente quando este anel servem certinho aqui ó esse anel ele sofre esse giro conformacional tá é eu comentei lá na Rei

aqui quando eu eu tenho anéis substituídos em ordem a uma tendência alteração conformacional e essa tendência é justamente sair mais intensamente do plano do que um anel não substituído e é exatamente por isso que nós temos que o aumento a o a introdução de um grupo em horta aqui pode favorecer melhor interação com o receptor tá Esse é um outro ponto importante é que se vocês observarem lá na mente lá né do nitrogênio um essa metila ela é ótima em termos de volume mas o aumento né pode começar a atrapalhar a interação do sistema né

lá então os homólogos superiores eles podem atrapalhar encaixe perfeito que tem esses é minha com as duas comunidades tá e a Cris faça uma atividade ótimo quem é Olá muito bem-vindo isso né então maravilhoso hoje ó e aqui é eu tenho mais um quiz para vocês a o que também eu quero que vocês me dê a resposta posteriormente tá bom a tarde em um vídeo aí faça a leitura se vocês não entenderem direitinho tenta eu voltar um pouco na minha fala a inibem a resposta também pelo Facebook posteriormente tá bom tá bom uma outra classe

de fármacos o que necessariamente são apenas hipnóticos é só uma substância chamada de agonistas gaba a não-benzodiazepínicos na há os tradicionais agonistas de Gaba é só conhecidos como benzodiazepínicos tá é são moléculas que interagem mais você ligar para lá e são não-benzodiazepínico embora ele se encaixem na região muito próxima à dos benzodiazepínicos lá no seu receptor. Importante é assim até detalhando um pouquinho melhor a estrutura pentamérica do receptor gaba a Como eu disse para vocês ele possui duas unidades Alfa duas Bear tem uma cama esse é um tradicional burra sempre jogava porém cada um desses

domínios é o alfa por exemplo ele pode ter algumas isoformas na alguns subtipos bom E no caso do Alfa esse subtipos podem ser desde o alfão até o ao francês no caso de Beta pode ter desde o Betão atleta três no caso do gama e a mão um cama três embora o gama também possa ser substituído por outros tipos de subunidades tá tanto dá uma diversidade populacional de receptores gabaa não é dependendo muito do subtítulo a da do domínio Lembrando que os benzodiazepínicos interagem aqui na região da interface entre a ficamos Como já fui falar

para vocês hoje sabe-se que aparentemente a os receptores alfa-1 e eles são receptores Naus a sobriedade dos domínios alfão são as unidades que garantem mediante ação de alguma substância propriedades sedativas e hipnóticas o Alfa 2 Alpha 3 Alpha 5 né quando a gente tem esse tipo de domingo dentro da população receptores garante aí propriedades ansiolíticas anticonvulsivante e relaxante muscular e a Alpha 2 e Alpha 3 normalmente têm a capacidade de causar propriedades ansiolíticas sem causar sedação você que tá sendo bastante estudado para que a gente consiga encontrar um ansiolíticos e não causa insônia que tem

uma qualidade de vida maior porém é o estudo de moléculas que atuam basicamente nesse tipo de subdomínio domingo tipo de receptor gaba né que tem esse esse domínio como um sorotipo e domingo tendência Sorocaba gerou desenvolvimento de fármacos altamente seletivos e para a porção Alpha que são chamados vidros ou fármaco Z isso aqui tem a ver com o nome tá todos eles contêm Z Não realmente é verídico Mas é isso mesmo tá isso é A Malévola usadas exclusivamente como hipnóticos eles têm sobreposição com o sítio de ligação dos benzodiazepínicos né E nessa interface tá embora

exista uma certa capacidade de interação com maior número de aminoácidos da Porção Alfama tá são moléculas que causam menos redação residual ou seja aquela alertar Gina a e os efeitos colaterais com amnésia anterógrada dos benzodiazepínicos todos eles têm uma extensa metabolização hepática em alguns casos há necessidade de ajuste de dose tá se vocês precisarem de um review interessante aqui no leite por Deus para vocês ele tá bom Quais são esses fármacos né Na realidade hoje na terapêutica aqui no Brasil nós temos a clássicas imidazopiridinas né Tânia que queriam imidazopiridina deixa eu trocar a cor esse

seria o anel imidazol E se a gente for levar em consideração aqui eu tenho uma Manel e seis meses então gente piridina então com isso e me dá azo ele ainda sobre Dina tradizionale cima e comercializada é chamado de zolpidem zolpidem Ele tá em Preparações aí como o chamado stilnox chamado táxi né e ele tem uma afinidade na cinco a dez vezes superior para essas fininha sobre idade alfa1 à quando eu tenho populações de receptores com diferentes subunidades Alfa O que é e como disse para vocês Alpha um ela tá relacionada principalmente aos efeitos se

que nós fazemos e bate né então exatamente por isso a hora que eu tinha uma capacidade ansiolítica fraca anticonvulsivante fraca novamente relaxante muscular tá existem outras moléculas como é o caso da em isop clona é um metabólito é uma Alugou a noite procuro né ex é esse caminho aqui tá aqui estará representado chamar mas é esse que agonista e tal o carvão tirar o que é o carvão geral e na realidade é uma ciclo e coluna então ciclopirrolonas Manel pirrolico e com acetona Na verdade é um uma lactona né lá que tá no cartão tradicional

não ah e também tem outra molécula que é uma chamada já letona que faz parte da classe das Piraju Piraju azulo pirimidina difícil na trava-língua isso aqui então a gente tem aqui Um pirazol E se nós analisarmos esse outro anel fundido e nós temos uma pirimidina um por isso tirasol creme de um ponto importante aqui que eu acho que vale observar tá nessa nessa figurinha aqui do lado né os benzodiazepínicos aí eles tem essa característica núcleo Imagina que uma coluna vertebral e interação e uma região aqui acessória que pode se encaixar e pode ajudar o

encaixe com receptor E no caso dos das imidazopiridinas colocados do seu cliente também essa coluna vertebral se encaixa né naquele sisteminha e ao mesmo tempo tem uma região Zinho aqui também que Pode garantir interação com a porção Alpha bom pessoal não existe um estudo muito bem detalhado como foi feito para os benzodiazepínicos em termos de interação fármaco-receptor Ah mas se vocês quiserem dar uma olhadinha aqui nessa revista no moleque colocar uma cola de 2016 a a uma proposta de Doc né dessas moléculas como o caso zolpidem ido Diazepam lá no sítio né da interface entre

ao fim de ano é a maior fidelidade por Alpha um ela parece se relacionada para uma menor capacidade interação e como não astros da região Gama e para segundo hoje o estado daí tu o artigo o menor número de aminoácidos no caso aqui estão sendo mostrado três aminoácidos da região cama é é explorado pelo João que tem Em contrapartida os benzodiazepínicos eles exploraram daqui representados na verdade por quatro aminoácido Eles foram número relativamente maior da sua unidade cama do que os não-benzodiazepínicos tá como a casa do seu pneu e mais observa em que nas duas

moléculas elas fazem interações muito próximas em regiões muito próximas e de uma maneira bastante semelhante né me disse para vocês aqui pode ser uma coluna vertebral do sol piden e que seria a nossa coluna o tal do benzodiazepínico ok então a gente não tem como explicar muito bem essa maior afinidade e como nós não temos análogos do sol piden na terapêutica em grande grande escala os dados de relatório das atividades também são bastante preliminares tá e é muito bem bom pessoal a última classe que a gente vai falar a classe dos agonistas de receptores de

melatonina Lembrando que a melatonina é uma espécie produzida uma substância produzida a partir da serotonina né Nós tem lá que a melatonina ela tem uma mina cilada enquanto a serotonina Tem uma mina livre né a melatonina tem uma metoxila EA serotonina tem uma hidroxila livre né tá uma estrutura extremamente parecida com a serotonina EA melatonina ela se encaixa com receptores de melatonina é do tipo 1 MT 1 MT 2 tomar vende-se receptores de melatonina tipo 1 eo tipo 2 e a interação da melatonina conheci a setores provoca então uma regulação do ciclo sono-vigília e funcionamento

das indicar a tona principalmente à noite que justamente provoca aí a questão do sono né e no período do dia a síntese diminuída uma pessoa tenha a regulação da vigília para de uma maneira bastante controlada né então a a melatonina é uma substância aqui hoje é caracterizada como um suplemento né então muitas pessoas fazem hoje na câmera tentando regular o som né porém a gasolina ainda tem uma versão bem Ática e geram biodisponibilidade mais a problemática ainda tá e é por isso que a surgiram moléculas análogas a melatonina tiver assim uma farmacocinética relativamente melhor mas

que pudessem também atuar seletivamente nesses setores controle só para a uso em tratamento de insônia né só na realidade se vocês observarem o primeiro fármaco a surgir frear ao meu telona o que era pequena Trindade uma molécula que reduz vigília e aumenta né o sono é por isso é utilizada a noite e ela não é uma semelhança tremendo aqui com a melatonina consegue observar aqui Aqui nós não temos o nitrogênio né características do Anel indol e é mas nós temos o sistema aromático sistema de cinco membros e aqui uma espécie de me toxina presa em

lugar de dentro de um círculo e é ainda possui a cadeia Zinha com dois caminhos e o nitrogênio e aqui uma um extra com uma dor de carvão um pouquinho maior do que o da melatonina exatamente para garantir juntamente com a falta do nitrogênio aquilo não engole um aumento delito e Esse aumento de livro deve provocar assim uma melhoria na absorção tá Pontos importantes não é o vantagens dessas moléculas como é o caso da o meu tem uma é justamente não provir procedência da ação residual ou seja aquela letargia e não causa prejuízo cognitivo ou

seja amnésia anterógrada característica dos benzodiazepínicos não está presente para essa classe é também não causa tolerância e e também síndrome de abstinência como é o caso aqui da tá da do efeito rebote né com a retirar então assim em princípio são moléculas que apresentam uma boa utilidade na do ponto de vista tratamento de Insônia ou como empinotti existem moléculas que estão sendo produzidas análogas aí a alma eu te una que é o caso da trazem à tona agomelatina então São Marcos que tem uma certa semelhança estrutural algumas com algumas restrições conformacionais é mas a eu

ainda não não consegui buscar informações muito detalhadas sobre a prática Clínica dessa substância tá se tem um uso Clínico muito grande ou não eu posso dizer para vocês aqui entre os hipnóticos mais tradicionais a gente tem lá ao os brasileiros empíricos especificamente clonazepam que é o famoso Rivotril e dentro dos nomes de a a z pinos o zolpidem tá Esses são os dois episódios mais característicos embora melatonina tenha sido utilizada como suplemento e ao meu telefone ainda não tem o mercado muito bom muito bom ótimo e é de uma forma geral as únicas substâncias ansiolíticos

que a gente viu Nessa aula foram os barbitúricos e também não tem esse uso muito preconizado e foram benzodiazepines ok porém ao Hades também pra vocês lá no início hoje em dia as estações de ansiedade são muito mais trabalhados e melhor e resultados melhores são obtidos com o uso de antidepressivos inibidores de recaptação da serotonina Ok então aqui tem algumas referências né na verdade é que o four famoso e as referências que eu dei sobre alguns artigos durante a aula também serviram como base para vocês estudar igual bom em jaula um pouquinho mais pesado pelo

fato da de nós temos aí uma é uma ré pouco mais detalhada de algumas classes Mas qualquer dúvida também por favor pessoal entra em contato tá bom obrigado e até a próxima