Aspectos genéticos da homossexualidade

a eu tô com o microfone obrigado muito obrigado Mário eu queria agradecer aos eu tô Só marcando o horário aqui eu queria agradecer aos organizadores do desse curso que já virou uma tradição e virou uma tradição inclusive no meu ano letivo porque sempre sou convidado para falar aqui queria agradecer também a Deus a minha mulher aos meus filhos aos meus bisnetos que vão nascer daqui a uns 20 anos e pronto ótimo e o tema que eu vou discutir na na conferência passada eu falei sobre epigenética falei sobre genética da homossexualidade eh discutindo Quais os aspectos

relevantes e as últimas descobertas nessa área os últimos estudos feitos com a genética da homossexualidade nós eh quando era estudante aqui na faculdade homossexualidade era discutida na psiquiatria era havia sempre uma interpretação psicanalítica da homossexualidade seriam homossexuais homens que tinham mães muito cuidadosas que os cobriam de carinho e de Atenção crianças mimadas e que se fixavam na figura materna e a homossexualidade feminina seria o contrário uma fixação com a figura paterna e essa interpretação não resistia menor observação na prática você tem homossexuais que perderam a mãe cedo tem e meninas homossexuais que o pai foi

embora de casa quando elas mal falavam e mas isso eles sempre tinham uma explicação que enquadrava todos os homosexuais nesse formato hoje nós sabemos que a homossexualidade tem aspectos genéticos evidentes não é você tem concentrações de homossexuais em determinadas famílias os estudos feitos com imão gênios univitelinos como nós vamos ver mostram que a homossexualidade é do do do par do irmão par de umom sexual é muito mais prevalente do que na população de um modo geral e que a homossexualidade existe em todas as sociedades que foram estudadas até hoje das sociedades mais não gosto dizer

primitivas que os antropólogos não gostam mas das sociedades mais coletores e Caçadores e até as sociedades mais sofisticadas sempre T uma porcentagem de homens e de mulheres é de homossexuais nós temos uma em 1993 houve Esse estudo do Hammer que publicou na Science um um um uma ligação existente entre marcadores de DNA e a homossexualidade especialmente em homens esses marcadores estariam ligados ao cromossoma x Esse estudo quando foi publicado Teve uma grande repercussão na imprensa saiu todo mundo discutindo a o gen Gene responsável pela homossexualidade que era uma coisa altamente Improvável porque um comportamento complexo

como esse comportamento sexual já é complexo em todos nós agora um comportamento ambíguo como é a homossexualidade eu digo ambíguo em termos de comparação que fica entre os dois sexos muito mais complexo e não é possível que houvesse um gene responsável que fosse totalmente responsável por ele Além do que se fosse assim todos os o a a concordância de homossexualidade entre gêmeos univitelinos seria de 100 por e não é é ao redor de 20% os estudos que encontram mais chegam a 50% como nós vamos ver na verdade isso um artigo muito interessante desse guin que

a foi publicado na frontiers of neuroendocrinology que é saber genética das Diferenças sexuais no comportamento e no cérebro nós sabemos que o cérebro das mulheres não é igual ao cérebro dos homens Nós temos um dimorfismo na formação do cérebro por exemplo o o cérebro da mulher adulta consome 27 por da energia da do intake calórico o o cérebro do homem adulto consome 23% nós gastamos mais energia menos energia no cérebro do que as mulheres não tem a menor noção do que quer dizer isso mas é uma diferença é uma diferença entre os gêneros em 2009

quer dizer você tem um o você tem diferenças genéticas sexuais no cérebro além de ter no comportamento Evidente nãoé isso é muito bem documentado o comportamento eh sexual na evolução foi revisado por esse Bale é um estudo muito interessante que saiu no Trends in ecology oito o estudo mais completo sobre a prevalência da homossexualidade numa população é esse que foi feito na na na Austrália 88% da população masculina e feminina er de homossexuais nós estamos considerando homossexuais quem todas as pessoas que têm práticas que fazem que que fazem práticas sexuais com outras do mesmo sexo

sejam homens mulheres transgêneros todas que fazem prática sexual com o mesmo sexo tá sendo chamado estão sendo chamadas de homossexuais e os estudos entre os irmãos gênios univitelinos né a concordância é mais ao redor de 20% alguns estudos feitos com pequenos números TM concordâncias mais elevadas mas a concordância é de mais ou menos 20% é lógico que a primeira as primeiras teorias para explicar essa a a homossexualidade vieram os hormônios sexuais não é E aí surgiu em 59 esse paradigma chamado paradigma de jost que é a exposição pré-natal aos andrógenos em animais de laboratório a

gente comprova isso você pega o o no embrião coloca imediatamente com doses altas de andrógenos ele desenvolve o ele desenvolve o fenótipo x y quando você priva ou coloca na presença de estrógenos que bloqueia a testosterona produzida Ah o fenótipo fica mais frequente fica XX mas na verdade esse esse esse eh paradigma nós vamos discutir com mais detalhes mas o que nós temos aqui que é quando você tem uma um um o os fetos x y que estão com uma quantidade maior de de testosterona antes do desenvolvimento eh do dos genitais ele desenvolve uma um

padrão XY eh e e e os outros que tem uma concentração menor o padrão XX mas em 2008 Esse é um estudo antigo esse paradigma de Josh foi eh consider foi foi eh enunciado em 59 e e e não foi contestado por por uma quase quase meio século mas hoje a gente sabe que quando quando você pega eh animais de laboratório com testículos formados e e um nível normal de testosterona produzido de andrógenos produzidos Mas tira esse o gen que que controla o o receptor androgênico ele desenvolve uma uma genitais femininos quer dizer ele tem

testosterona normal e você única diferença é que ele deixa de produzir o receptor androgênico o receptor para testosterona E aí ele embora seja x y ele desenvolve o órgãos sexuais femininos e comportamento feminino também então isto implica nesta nesta nesse locos do do receptor androgênico como sendo muito mais importante na verdade do que a quantidade de hormônio que você tem na circulação não adianta ter o hormônio se ele não tem onde se ligar se ele não tem onde se ligar você acaba desenvolvendo um padrão feminino genital e de comportamento em 81 surgiram esses esses estudos

mostrando que o testículo começa a secar a secretar testosterona ao redor da da oitava semana é muito precoce a produção de testosterona pelos testículos e o falos e a vulva são formados nas semanas de 9 a 15 a testosterona é presente também nos fenótipos XX e em quantidades muito razoáveis de onde vem essa testosterona vem da adrenal do feto e vem da placenta da mãe vem da uma fonte materna que é de placenta então nós temos aqui uma sutileza não é que as coisas são tão simples quanto se imaginava anteriormente que Quem produz eh testosterona

vira tem genitais masculinos e comportamento masculino e que o quem não produz não sexo feminino produz testosterona e o mais curioso as as maiores diferenças na produção de testosterona acontecem Entre esses dois entre os sexos x y ocorre nas semanas 11 e entre as semanas 11 e 17 Porque nessa semanas em geral no feto XY Você tem uma produção mais alta de testosterone mas os níveis e testosterona entre cursam entre os dois sexos todos os tempos isso é um conceito eu não tinha nunca tinha ouvido falar nisso antes de fazer essa revisão quer dizer você

tem uma produção de testosterona no no no no fenó fenótipo x y que tem um pico que chega aí nas semanas nas semanas de 9 de 11 a 17 mas em todos os tempos entre os dois sexos Você tem uma uma uma intersecção entre entre os níveis de progesterona então não dá para dizer que o feto masculino tem tem um nível mais alto de testosterona do que o feminino porque naquele momento just amente pode acontecer o inverso a única única a diferença maior é que a maioria dos estudos mostra que nas semanas de 17 a

21 nós temos uma maior produção de testosterona nos nos fetos masculinos e aí surgiu esse paradigma sexual pré-natal ele não é suportado quer dizer aquele paradigma di Jó que a gente discutiu ele não é suportado pela evidência porque os níveis de Test erona exclusivamente não são indicadores do sexo gonadal em nenhum tempo durante o desenvolvimento fetal por causa desse overlap que existe em eh durante a o desenvolvimento e Aí surge esse conceito de epim marxes nós chamamos de epim marcas as alterações da cromatina que tem influência na transcrição dos genes é o conceito clássico né

né mas que não incluem mudanças na sequência do DNA a gente sabe que a metilação é capaz de modificar a expressão gênica sem alterar o DNA da mesma forma o o reposicionamento dos nucleossomas e as modificações das estas quer dizer ão isso que é o conceito de epigenética né Nós não não essas essas alterações não modificam o DNA apenas alteram a sua expressão né normalmente você leva essas epim marcas pelos espermatozoides e pelos óvulos todos eles tem essas epim marcas mas quando elas se juntam para formar o ovo quando se juntam para formar o embrião

elas elas são apagadas Normalmente eles são a gente sabe que elas são uma contribuem fundamentalmente para hereditariedade né E quando você tem alterações epigenéticas e relacionadas com o com o meio você pode feminizar cérebros e comportamento de animais de laboratório feito em camundongos e E essas epim marcas podem ser transmitidas de uma geração para outra está bem demonstrado cientificamente quando você tem você tem normalmente ipcas que são específicas para pros fetos XX e XY e elas contribuem para a diferença para a diferenças de sensibilidade dos andrógenos aos andrógenos pelos dois sexos Esse é um conceito

que agora vocês vão ver que vai dar origem a toda toda uma área de pesquisa aí nãoé quer dizer na verdade você pode ter uma diferença na sensibilidade não a quantidade como nós vimos antes porque essas quantidades T um overlap entre masculino e feminino mas a sensibilidade à ação dos andrógenos é que pode mudar nos dois sexos isso provavelmente acontece através das epim marcas mesmo né porque é um grande número de mecanismos pelos quais o sinal do caminho do pathway que vai vai formar a testosterona o que vai vai que vai permitir que a testosterona

aja no no receptor androgênico pode ser aumentado ou diminuído quer dizer você pode potencializar a ação da testosterona ou pode bloquear essa ação em 2011 surgiu esse trabalho do beo que mostra que o cariótipo XY conduz a uma ou ou mais alterações epigenéticas que potencializam o sinal de de transdução elas não no mecanismo da transdução da ação da testosterona da da ação para o receptor androgênico Você tem uma uma um uma um estímulo D sinal e no cariótipo XX acontece o reverso você tem um bloqueio dessa ação as ep marcas que modificam o sinal que

que que potencializam o sinal em XY protegem contra os antagonistas androgênicos e contra essas flutuações da testosterona isso explica porque você num dado momento pode ter num feto x y uma uma concentração de testosterona mais baixa do que no no no no feto XX no feto feminino apesar de ter essa queda na concentração você mantém mantém o genótipo masculino nessa nesse feto por por causa dessas epim marcas que protegem impedem que a diminuição da concentração de testosterona eh provoca feminilização dos órgãos sexuais melhor esse aqui vocês não tavam ouvindo nada essas e e e ao

contrário essas epim marcas que que bloqueiam o sinal em XX protegem contra os agonistas dos andrógenos já mantendo o padrão feminino e o tempo em que isso acontece isso é muito interessante porque essas epim marcas tanto as que potencializam como as que as que bloqueiam a sinalização podem ser produzidas em qualquer tempo antes e do da instalação do do mecanismo de sinal muito antes de que os testículos comecem a produzir a secretar a testosterona então nas primeiras logo no embrião Inicial antes da fase de pré-implantação você já tem epim marcas Claras que vão sinalizar para

um sentido ou pro outro e em 2007 surgi esse trabalho do mickelson mostrando que essas epim marcas produzidas tão cedo t o potencial de ser dadas de ser transmitidas de uma geração para outra né quando você essas epim marcas que nós recebemos pelo espermatozoide pelo óvulo de cara são apagadas a maioria delas ou quase todas são apagadas mas em seguida você tem a expressão de epim marcas de novo que o feto vai aí fazer uma dinom Wide não sei como se traz dizer isso uma uma um uma leitura inteira do Genoma e produzir marcas novas

nessa facee XX e XY veja como ess essa essas variações são absurdamente precoces né só aqui já você já ah cadê elas tá aqui é isso né não não aqui x eh os os embriões masculinos e femininos são diferentes desde a fase do blastocito e as epim marcas que eles produzem nesse momento são candidatas para ser os agentes causativos da canalização do dimorfismo sexual em resposta Aos aos aos andrógenos circulantes quer dizer na fase de blástula o embrião sequer tá implantado ele é um pequeno grupo de células que acabou result da fecundação e aí já

há diferenciação entre os dois sexos em 2008 eh surgiu esse trabalho mostrando que essas epim marcas são sexualmente dimórfico vai influenciar o desenvolvimento sexual no sexo oposto que quer dizer o seguinte que eu recebo uma marca uma epim marca do meu pai e uma epim marca da minha mãe e cada uma delas vai apontar uma determinada direção como nós vamos ver isso acaba estabelecendo uma uma uma guerra entre as duas epim marcas de modo que uma vai sobressair à outra e esse dado é importantíssimo também porque você pode ter epim marcas que são sexualmente antagônicas

e elas podem desenvolver uma gônada numa direção diferente numa direção discordante Esses são chamadas de sa epim Marx que vem de sexually Active epim Marx sexually antagonic epim Marx Desculpa então são epim marcas que dão uma uma um que tem um efeito antagonico Você pode ter uma epim marca que você recebeu do sexo masculino tem uma epim marca recebida da mãe que vai condicionar um comportamento oposto àquele da epim marca que você recebeu do seu pai explico melhor isso agora nós eh juntando esse esses essas informações todas os estudos de pedigri não mostram que exista

um snip nemum fração nemuma área do DNA que seja diferente que explique a associação da homossexualidade familiar em em homens e mulheres essa essa concordância entre os gêmeos monozigóticos é é ao redor de 20% que se fosse o DNA o responsável pela homossexualidade ou se houvesse snips e DNA responsáveis pela homossexualidade nós teríamos uma concordância muito mais próxima de 100% alguns isso é um estudo muito interessante também feito com com gêmeos univitelinos mostrando que a diferença de expressão nesse Chega dar a diferença de expressão mais de 600 genes eles têm eles são geneticamente idênticos o

que que modifica tanto a a expressão Genética é a epigenética que faz essa que dá essa explicação né você tem epim marcas que são diferentes e isso acontece numa diversidade grande de tratos né E essa essa dissimilaridade fenotípica nos irmãos gêmeos não faz diferença se eles foram criados juntos ou separadamente o que fala um pouco contra epim marcas induzidas eh pelo meio né pelo ambiente aqui uma uma uma discussão interessante para mostrar como você pode ter como você pode ter epim marcas que modificam que que apresente que mostram uma discordância entre os entre o o

genótipo e o o e o aparecimento de alterações que são características do sexo oposto é é o caso da criptorquidia quando os testículos não descem paraa bolsa escrotal ficam muito mais na posição dos ovários O que é uma característica absolutamente feminina e o caso das hipospadias para quem não é médico a hipospádia é quando a uretra masculina se abre mais na base do pênis o que é uma posição mais muito mais feminina do que masculina e quando a gente olha o crip o cript a criptorquidia a prevalência é de 2 a 9% mais ou menos

semelhante a da homossexualidade E aí aspas TM uma prevalência mais baixa logo no no nacio da Criança e tal ela é geralmente baixa Mas se a gente considera toda a variedade de hipospadias nós temos aí 3 A 4% e nós temos uma associação familiar A famílias com mais problemas desse tipo e uma baixa concordância em irmãos gêmeos univit 25% da mesma ordem da homossexualidade também quer dizer não é não Não nunca foi identificado um determinado gene responsável por essas duas alterações quando um irmão é afectado a prevalência da hipospádia no outro aumenta 10 vezes e

três vezes a criptorquidia São alterações que que na verdade comprometem a a a comprometem a multiplicação quer dizer hoje é lógico a tem cirurgias que corrigem Mas e se você como é que se persiste uma uma uma um trato desse um fenótipo desse tipo se ele compromete a multip se ele compromete a multiplicação e do ponto de vista daru inano não tem uma explicação lógica para isso né porque Imagine quando a medicina não não existia essas crianças com tanto com hipospádia como com cpid dismo não não deixavam descendentes e como é que se mantém esse

comportamento esse esse esse tipo de fenótipo a até hoje e com essa prevalência mais ou menos constante não sei se tá claro isso que eu disse né a exposição aos antagonistas androgênicos durante um período curto quando os genitais se diferenciam levam ao aumento da prevalência tanto da criptorquidia quanto da hipospádia e Ambos são causados por modificações do da sinalização dos andrógenos como na homossexualidade na Qual os genitais são concordantes com as gônadas mas as preferências sexuais não tanto a hipospádia quanto a criptorquidia representam uma discordância entre a gônada e o trato que se manifestou ali

e sempre isso isso é interpretação Isso é uma interferência com a sinalização do dos androgênios em que a gônada tem uma sinalização que obedece a a obedece ao ao ao caminho est androgênico enquanto que os outros tratos não não homossexualidade essas epim marcas que são carregadas de uma geração para outra contribuem para a causa enquanto que as novas epim marcas produzidas em irmãos gêmeos univitelinos explicam a baixa concordância quer di eles tem os genes iguais mas tem epim marcas diferentes e é por isso que dá essa concordância de 20% uma epim marca associada à homossexualidade

precisa ter um um efeito restritivo importante causando uma dissociação entre as gônadas e a preferência sexual mas nenhuma discordância para outros tratos quer dizer é o homem que nasce com testículos a mulher que nasce com ovários produzem hormônios da mesma forma nas mesmas quantidades mas a diferença está na sinalização nas ipim marcas que modificam a sinalização o outros eh outros fenótipos relacionados com com os androgênios com e com e com uma discordância entre as gônadas e os tratos estão conhecidos há muito tempo né que é o esse esse comportamento eh Cross gender não é de

em meninos em meninas e o IRS sutis idiopático feminino o IRS sutis é uma condição interessantíssima porque essas meninas menstruam normalmente tem ciclos menstruais normais e tem uma distribuição de pelos pelo corpo que é completamente masculina e a explicação para isso é tá Justamente na ação dos do na na na quebra na na na interferência com o caminho dos androgênios né porque os o caminho dos androgênios difere entre os órgãos e tecidos porque a sensibilidade dos tecidos variam com com a é diferente de um tecido pro outro então você pode ter uma iarca que não

tem efeito nenhum na genitália mas que tem um grande efeito numas reg nas regiões di mórficas do cérebro Esse é um ponto fundamental né e aqui a a corrida a guerra que existe entre essas epim marcas que são antagonicamente sexuais e que e que agem no feto ou para estimular a produção de androgênio a sinalização do androgênio ou para bloqueá-la e o que se admite é o seguinte que você tem essas epim marcas que favorecem um e que que gera uma seleção no outro sexo para evolver novas epim Marcas para proteger contra esse efeito que

quer dizer o seguinte você recebe para um determinado Para uma determinada ação de um órgão a sensibilidade e a produção a resposta no caminho androgênico essa epar recebe uma da mãe e uma do pai e elas vão mas elas não têm o mesmo grau de eficiência Você pode ter epim marcas masculinas que são produzidas em resposta ao genótipo XY já nas células primitivas que canalizam o desenvolvimento masculino aumentando a sensibilidade fetal à testosterona isso requer a combinação de marcas que são herdadas se você para ser homem na verdade para ter um um genótipo completamente masculino

e um comportamento completamente masculino você tem que ter recebido marcas do seu pai que são mais fortes do que aquelas que você recebeu da sua mãe são mais fortes são mais elas elas têm uma ação no caminho androgênico muito mais potente e ao contrário no caso das mulheres Elas têm que ter Elas têm que ter epim marcas que bloqueiem essa ação mais fortes do que a ação da epim marca masculina para para poder desenvolver um fenótipo feminino em todas as suas características Então na verdade e segundo esse conceito você a menina homossexual recebe uma epim

marca do pai que é mais forte do que aquela que recebeu da mãe mas mais forte eu digo no sentido fisiológico do termo e o menino homossexual recebe uma hipm marca da mãe que sobrepuja aquela do pai que ele recebeu isso vai ter ação em todos os tecidos isso vai mostrar isso vai mostrar a a explicação para você ter um um comportamento que é discordante com a com a com os órgãos sexuais né E esse trabalho que foi publicado em 2014 que eu acho que é um trabalho muito importante é o mais importante da área

pelo grupo do Eric villan em e da Universidade Califórnia Santa Bárbara eles avaliaram 140.000 regiões de DNA em 47 pares de hom de de gêmeos univitelínicos onde o padrão de metilação uma coisa específica da epim marca mesmo né o padrão de metilação tinha uma relação Direta com a orientação sexual em 67% dos casos esse trabalho um trabalho muito importante foi publicado e depois saíram várias revisões eh citando esse trabalho do villen muito bem acho que era isso que eu queria mostrar para vocês eu acompanhei O que aconteceu com a aides nesse nesse período todo e

e o pessoal da minha geração pegou a aides barra pesada mesmo entre o Carandiru e a e a clínica no Hospital do Câncer uma época perdia qu C doentes por semana