#BarceloLive | Aspectos básicos de la comunicación celular

Bueno buenas tardes a todos vamos a vamos a hablar un poquito sobre el tema qué nos ocupaban estas semanas que es el de comunicación celular la idea es que transmitirles un poco de los puntos centrales que vamos a tener que considerar cuando llegamos en materia los textos podemos hacerlas las actividades de Cuestionario para poder saber en qué hacemos en foco y cuáles son nuestros objetivos no dejen de y revisar de nuevo en el programa los contenidos para que tengan más claro cuáles son los puntos centrales a tener en cuenta entonces acá vamos a hablar un

poco de los aspectos principales que nos ocupan sobre el tema de la comunicación celular una de las cosas que más sorprende es Que nosotros estamos continuamente funcionando a través de un enorme sistema de una enorme complejidad que permite establecer la sobrevida de una célula de un conjunto de células y de un individuo en forma completa en función de la capacidad de poder responder a ese medio ya sea al medio interno o el medio externo esto que llamamos plasticidad celular en función de que nuestras células tienen la capacidad de poder escuchar y Responder a estos cambios

que ocurren tanto dentro de nuestras células como desde el medio externo este esta red tan compleja de eventos que tienen que darse para poder establecer ese vínculo entre un estímulo y una respuesta se sustenta en nosotros en la base de tres grandes sistemas de comunicación que son el sistema nervioso el sistema hormonal y el sistema inmunológico y en donde básicamente La comunicación central que se dan en cada uno de los componentes de estos sistemas es a través de mediadores químicos y también a través de la interacción célula a célula en esta consideración que nosotros tomamos

sobre cómo establecemos la comunicación celular básicamente lo que tenemos es digamos un proceso en el que intervienen señales de diferente índole sistemas que permiten el reconocimiento de esas señales Una respuesta asociada a este proceso en este proceso encontramos todo un conjunto de intermediarios transductores acopladores que son los responsables de decodificar de alguna manera señal que recibe es el receptor para poder establecer una respuesta adecuada y específica nosotros en este momento en bioquímica lo que vamos a hacer es estudiar particularmente todo lo que involucra receptores transductores para poder Entender cómo posteriormente vamos a ver las respuestas

específicas a cada una de las señales que consideremos esto es lo que nosotros conocemos como mecanismo de acción de señales me venimos con tormón al mecanismo de acción de este estímulos ese es el núcleo central de nuestro tema de comunicación y sobre eso tenemos que hacer foco todos aquellos mecanismos que de alguna manera se encargan de traducir transcribir y llevar a través de una enorme variedad de eventos celulares Esa señal original a una respuesta definida por eso básicamente el tema es hablar sobre receptores ya nos jugaremos más adelante de lo que tenga que ver con

señales y seguramente en segunda era podremos encontrar ya cuáles son las respuestas específicas una vez que hayamos comprendido a través de qué mecanismos ocurren estos estos procesos como el tema es básicamente receptores lo que vamos a hacer es una primera Referencia en función de lo que son nuestros lo que son los receptores los sectores clave entre sus proteínas que tienen algunas características asimilables a lo que estudiamos en enzimas y en la capacidad puedes reconocer en este caso a sus ligandos por lo tanto el concepto de afinidad y especificidad es el mismo que aplicamos para cuando

estudiamos las enzimas tiene la capacidad podría interaccionar con otras moléculas que no son sus ligandos Naturales a los que denominamos agonistas y también interaccionar con toda una variedad de moléculas que cuando se unen ese receptor no permite que el receptor cumpla con su función que es lo que denominamos bonitas una el concepto de saturación también es un concepto que esté digamos podemos trasladar de enzimas a receptores y eso nos va bien a entender Algunos eventos que en su momento comentaremos una primera aproximación al mundo de las señales más allá de señales propias de la célula

es el conjunto de señales extras celulares que recibe una célula que desde un digamos desde una primera aproximación endocrinológica de alguna manera se instaló como sistemas de obvias de señalización definiendo cuál es el origen y cuál es el destino de esa molécula señal que en este caso como el Origen es endocrinológico son las hormonas ahí es donde nosotros encontramos sistemas endocrinos en donde la célula productora de la señal libera la señal que viaja por la sangre y actúa sobre una célula diana sí ya sea a distancia o en la vecindad pero siempre en este caso

la hormona tiene que ser vehiculizado a través de la sangre los sistemas para chrinos en donde ocurre la comunicación entre células que son vecinas y digamos la molécula Señalizadora no sale a sangre sino que sale el espacio intracelular intercelular perdón los sistemas autocross en donde la célula tiene receptores que pueden reconocer la propia señal que ella produce y los sistemas obstáculos en donde hay lo que encontramos es contacto directo entre célula y célula ésta es una buena aproximación para tener algunas referencias de por dónde van las señales algunos procesos una primera Aproximación para poder estudiar

receptores es reconocer su ubicación en función de la naturaleza química del ligando es por eso que uno estima poder encontrar receptores de membrana y receptores intracelulares si uno quiere considerar a ligandos hidrosolubles ver sus ligandos liposolubles o con alta capacidad de difusión esto no excluye ninguna manera que puedan existir situaciones Excepcionales ligando liposolubles que se unen a receptores de membrana y ligando solubles que de una manera ingresan a la célula y pueden unirse a receptores intracelulares como todos estamos arrancando la presentación del tema esta primera aproximación en receptores de membrana sí pero sin titulares es

adecuada porque además como vamos a ver nos permite tener una referencia inicial de que los mecanismos de acción que vamos a encontrar en los Sectores asociados a membrana son diferentes a los receptores intracelulares más allá que después haya algunos puntos finales en la respuesta que pueden ser comunes entonces vamos a plantear un poco cuáles son los modelos globales de estos receptores para después decir sí trabajando en forma particular sobre cada uno de ellos en cuanto a receptores intracelulares los vamos a encontrar que el digamos el objetivo metabólico de la Cascada de señalización es regular la

expresión génica trabajan básicamente regulando la expresión génica en donde después más adelante lo vamos a comentar con más con más detalle vamos a tener un receptor que de alguna manera tiene qué estar en estado activo inactivo ya que al estar presente en el citoplasma o en el núcleo debe existir un mecanismo de control que impida su acción y continua Así es como veremos como este tipo de receptores intracelulares se asocian a proteínas que los mantienen el estado activo inactivo y que entonces cuando el receptor une su ligando a y el digamos el receptor pierre de

esta relación con estas proteínas reguladoras y directamente si están en sito sol es traslocado al núcleo si está en el núcleo en forma directa lo que va a hacer es unirse a la región promotora de los genes para de esa manera controlar La expresión de los mismos en el caso de los receptores de membrana lo que hemos encontrado podemos diferenciar es en dos grandes tipos de acuerdo a por donde pasan el proceso final o intermedio del mecanismo de señalización vamos a encontrar receptores que están asociados a el movimiento de iones que son los llamamos reactores

y o no trópicos y receptores que se relacionan Con actividades enzimáticas que son los que llamamos receptores metabol los trópicos dentro de estos receptores y o no trópicos el caso más importante es aquellos receptores que además de ser receptores tienen la capacidad de poder permitir el pasaje de iones es decir que son receptores y canales al mismo tiempo la unión de un ligando a este receptor abre o cierra el canal para que pueda permitir el pasaje ya sea de elektra Celular al intracelular o viceversa dependiendo de cuál sea el receptor que uno esté considerando el

ejemplo más conocido de receptores yo no trópicos con estas características es el receptor para acetilcolina que es un canal para sodio sin el receptor nicotínico que es un canal para sodio que cuando un enlace trico lina se abre y permite el ingreso de de sodio a la célula existen también en este caso por ahora lo podemos ubicar en este digamos en este grupo de Receptores y en otro picos receptores que se asocian a canales esta asociación como veremos más adelante se establece a través de proteínas acoplador us o de mediadores químicos que establecen la conexión

en forma directa o indirecta entre el receptor que recibe el ligando y que cuando le une esa modificación que experimenta el receptor se transmite a estos acopladores oa la generación de mediadores químicos que regulan el La apertura o el cierre de canales determinados para de esa manera controlar el flujo de iones dentro de los receptores metabol los trópicos como decíamos receptores que se relacionan con enzimas podemos encontrar un grupo de receptores que además de ser receptor presentan en general en dominios ya citoplasma ticos actividad enzimática de tal manera que cuando este receptor un el ligando

como vamos a ver estos receptores cambian su conformación Transmiten esos cambios conformacionales y activan esta actividad enzimática presente permitiendo la transformación de un sustrato en un producto de esa manera observamos como ante una señal determinada dentro de la célula se genera un producto determinado que sería el que comienza a partir de acá una función cascada de eventos hasta poder lograr la respuesta esta cascada de ventas puede ser una caja de eventos compleja de varios pasos o puede ser Directamente la regulación de un canal iónico que permite la apertura o cierre de ese de ese canal

uno podría pensar la enorme variedad de actividades enzimáticas posibles que podría encontrar y lo que la naturaleza nos muestra ya lo hemos comentado esto es cierta simpleza en sus decisiones nosotros acá podemos hablar de tres tipos de actividades enzimáticas relacionadas vamos a encontrar receptores con actividad tirosina kinasa Es decir receptores que cuando se activan van a fosforila sustratos en aminoácidos tirosina vamos a encontrar receptores con actividad serina treonina quinasa es decir que cuando este receptor se activa se van a fosforilada sustratos en residuos de harinas interior y nash y vamos a encontrar receptores con actividad

guanilato ciclasa la enzima guanilato ciclasa es una enzima que genera nucleótidos cíclicos En este caso a partir del gtp para formar gm específico como producto de la reacción más adelante vamos a ver otras sin clases llegamos a hacer un poquito más claro nuestro fenómeno dentro de esta familia de receptores con la actividad enzimática intrínseca nosotros vamos a hacer hincapié básicamente en dos que son receptores con actividad tirosina kinasa y vamos a usar como modelo al receptor de insulina y receptores con la actividad guanilato Ciclasa y vamos a usar como modelo el receptor para óxido nítrico

otro de los grupos de reset de receptores metabol los trópicos que se asocian a una enzima son aquellos cuya relación se establece con enzimas conocidas como y sin más enzimas itinerantes es decir que el receptor se une a la enzima siempre y cuando el receptor haya unido al ligando y es en este momento cuando un el ligando que la activación de la enzima permite la Transformación de un sustrato en un producto nuevamente observamos como en el caso anterior que la caja de transducción de señales involucra la generación de un nuevo producto presente en esa célula

estas estas enzimas también tienen actividad tirosina kinasa y responden como vamos a ver más adelante a un modelo conocido como jacques stat en función de quien es la enzima en cuestión y quiénes son los sustratos de esa enzima y el tercer Grupo de receptores metabol otro picos que vamos a considerar son aquellos relacionados con una proteína que funciona como un acoplador entre el receptor y la enzima y hacia el receptor y la enzima no se encuentran directamente conectados sino que lo hacen a través de una proteína transductor llamada proteína g de la cual vamos a

hablar ahora en breve la unión del ligando al receptor permite la Activación de esta proteína g que transmite a enzimas para que estas enzimas se activen o se y ni van y que entonces se genere un sustrato a ver cómo se genera un producto a partiendo es un salto determinado digamos si bien no es enorme la variedad de posibilidades que existe entre este sistema tripartito receptor proteína g enzima vamos a encontrar cierta Secuencia preestablecida entre quien es el receptor quienes son las proteínas que quienes son las enzimas para ir dando un pantallazo de lo que

vamos a encontrar más adelante nosotros vamos a trabajar con dos enzimas acopladas a una proteína g que son la ader y la tos y clase es decir una enzima que a partir de atp o forman a mp cíclico y una enzima de la familia que comentábamos antes de estas clases de nucleótidos y la otra enzima que Vamos a considerar es una enzima que realiza fosfolípidos de membrana qué es la fosfolipasa hace eso van a ser los dos modelos de receptores metabol los trópicos a los que le vamos a dar más importancia en este contexto de

presentación vamos a posteriormente ver que hay algunos sistemas de receptores que no obedecen en forma estricta a esta clasificación ya que podemos encontrar receptores que regulan canales iónicos de manera Indirecta a través de proteínas asociadas a enzimas social que son una situación mixta entre unión o trópico o aumentamos los trópicos más allá de esas situaciones esta primera aproximación me permite tener bastante claro cuáles son los modelos a los que van nosotros vamos a enfocarnos es decir que si uno busca cuáles van a ser componentes que participen de todas estas cascadas de señalización vamos a encontrar

por supuesto como decíamos Antes todas las viales externas podríamos incluirse en las internas no podemos olvidar que la célula puede también generar situaciones de control a través de propias señales intracelulares y que no todos los receptores son de membrana por lo tanto puede haber capacidad de poder reconocer cosas de manera interna estas señales externas son pueden ser factores desde físicos a químicos o sea que la variedad es es enorme los propios Receptores siguen que es el tema que nos ocupa proteínas efectoras como recién comentábamos canales iónicos o enzimas que transforman sustratos en productos esta familia

proteínas que comenzamos a comentar que funcionan como moléculas acopladores o interruptores en los procesos de señalización la presencia de digamos de moléculas químicas definidas como segundos mensajeros porque son las que aparecen o desaparecen a instancia De la activación de un receptor ahí vamos a encontrar algunos ejemplos que vamos a charlar como un ambiente cíclico como el gmp cíclico del calcio el día civil 0 ballet cetera proteínas adaptadoras necesarias para poder conformar en algunos casos complejos multi proteicos que permitan establecer esta secuencia de eventos entre la señal original y la respuesta y no podemos olvidarnos la

presencia de proteínas que actúan como factor de transcripción para Todas aquellas cascada de señalización que involucran la regulación de genes vamos a ver un poquito de proteína g nos metemos ya derecho en el mundo de los receptores acoplados a proteínas que en primer término y por eso vamos a definir un poco a esta familia de proteínas en una familia enorme de proteínas que tienen una característica que las saunas como tal funcionalmente y es la capacidad de poder fijar gp e Intercambiarlo con gtp esta unión gp e intercambio por gtp es lo que le da la

funcionalidad a esta familia de proteínas las podemos clasificar en dos estructuralmente en función de las subunidades que presentan por un lado tenemos una familia proteína g constituidas por tres subunidades llamadas alfa beta y gamma estas proteínas pero tri américas son las que se unen a Receptores de tipo metabólico trópicos y las que van a estar asociadas a y canales iónicos a enzimas para desencadenar a partir de su activación la cascada de señalización en las proteínas hetero tri américas es la subunidad alfa la que tiene el sitio de unión a gepe y el lugar en donde

va a ocurrir ese intercambio como saberla en seguida por gtp la otra familia son proteínas pequeñas son mono américas está motivado por una Sola subunidad no están asociadas en forma directa a receptores se encuentran libres se licitó sólo en el núcleo y su activación ocurre directamente sobre la prueba su unidad cuando intercambia este gp por ese gen tp como recién comentábamos la las proteínas hétero tri américas tienen un ciclo de activación e inactivación que es común a todas vamos a ver quiénes son pero esto es común a todas por eso Lo presentamos en primer término

vamos a ver un poco cómo es este ciclo y cómo se establecen los procesos de activación e inactivación cuando la proteína g está en su estado basal mantiene sus tres subunidades unidas la seguridad de alfa unida a la beta unida a la gama y gp unidad a su unidad alfa entonces el estado basal cuando el receptor un ligando vale la pena remarcar que estas familias Receptores acoplados a proteínas son receptores que tienen siete dominios transmembrana sin por si lo llegan a leer 7 m/s estos son los receptores que se encuentran asociadas a estas proteínas es

entonces cuando estos receptores unen el ligando se produce una serie de cambios conformacionales el receptor que se transmiten a la proteína g y encontramos los grandes eventos a considerar por un Lado lo que vamos a encontrar es que se van a separar las subunidades beta gamma de la seguridad alfa y además va a ocurrir el intercambio en la subunidad alfa de sgp por una molécula de gtp es importante remarcar intercambio es decir que ingresa a un gtp y sale en la molécula de glp de tal manera que la seguridad alfa queda libre no libre listo

plasma en realidad en este esquema digamos parece que estuviera suelta en realidad todo este Todo este sistema permanece en la membrana pero si queda separada de la subunidad beta gamma y está su unidad alfa con gtp unido es la forma activa de esta proteína g y es la que va a interaccionar con los efectores que consideremos llámese enzimas llámese canales este canales iónicos uno de los petos más este interesante que presenta estas proteínas es que en la sub unidad alfa en forma intrínseca encontramos una Actividad que te pasa es decir una actividad enzimática con capacidad

de poder realizar ese gtp de forma tal que cuando esta actividad gtp asa se manifiesta la subunidad alfa ahora queda con un g de p unido y eso se que bueno otra vez a ensamblarse el complejo tripartito alfa beta gamma para volver a la proteína gen a un estado basal por lo tanto la activación y la activación de estas proteínas son el resultado de la unión de gtp y la hidrólisis propia de Ese gtp por la actividad enzimática intrínseca que mantiene la subunidad alfa si bien existen proteínas que favorecen tanto la unión de gtp como

la hidrólisis de este gp este es un proceso autónomo de la proteína de la seguridad e estas proteínas g hetero tree américas las podemos dividir en cuatro tipos que son aquellas proteínas estimuladoras porque van a Estar asociadas a procesos en donde en la cascada y estímulo de la actividad enzimática proteínas inhibidoras porque lo que vamos a observar es que actúan como inhibidores enzimáticos o en la regulación de canales una proteína g una familia proteína llamada gq y una proteína g llamada dos de estos cuatro tipos de proteínas que nosotros vamos a hacer hincapié particularmente en

la proteína gs en la proteína g y la proteína gq Seguramente dejaremos un poco más de lado con traje de 12 o ustedes podrán digamos trabajarla por ejemplo cuando vean algunos aspectos de la hemostasia en la coagulación dentro de cada tipo de proteína agencia s y ocu podemos encontrar subtipos algunos con características particulares y asociación por ejemplo a enzimas o asociación a canales si eso va a depender de qué tipo de proteína g Estemos considerando por ejemplo los receptores acoplados a proteínas claramente son la gran mayoría de receptores a tres de los cuales recibimos señales

y están involucrados en una enorme variedad de procesos como por ejemplo muchos de los de los sentidos funcionan a través de receptores acoplados a proteínas g o proteínas involucradas estamos hablando de la misión estamos hablando del olfato Estamos hablando del gusto a una enorme variedad de hormonas trabaja a través de estos receptores neurotransmisores en la familia más más importante en cantidad de receptores las proteínas que mono américas en este caso también funciona a través de un ciclo en donde su estado basal un eje de p se activa cuando intercambia el gtp por ese gp y

se inactiva cuando la actividad que tpa se hidroliza el enlace en el gtp para Volver a dejar la molécula de dgp como mencionaba antes existen sin placas no está puesto existen proteínas que facilitan estos procesos más allá de que esto digamos define el funcionamiento de estas de estas proteínas que mono américas y les muestro cuatro tipos los más representativos de los tipos de proteínas que mono américa que son las proteínas ras las proteínas ram las proteínas rne y las proteínas rojo y los Procesos en donde los vamos a ver involucrados o los verán ustedes involucrados

en otros temas las proteínas ras las vamos a comentar cuando veamos los procesos de transducción de señales a través de cascadas con máquinas a eso va a estar muy bien representado con receptores para factor de crecimiento el sector de insulina etcétera las proteínas rabah son proteínas que mono américas que regulan el tráfico de vesículas inter Celulares se hincha sea para la ex oz y todo se hizo para exportar productos a la membrana las proteínas rne son las que regulan los procesos de tráfico de proteínas y haré hay rehenes entre el núcleo y el citoplasma y

las proteínas roc asociadas a proteínas a su vez entero tri américas del tipo 12 y están relacionadas con la requisito arquitectura del esqueleto celular e [Música] entrando ya con más profundidad en receptores acoplados a proteínas vamos a decíamos que por un lado tenemos al receptor por otro donde tenemos las proteínas y por otro lado tenemos los efectores que pueden ser enzimas o canales iónicos entonces vamos por nuestro gobierno de lo que es vamos a mencionar como la vida de la m específico hagamos una secuencia de cómo ocurre Este proceso de señalización tenemos nuestro receptor que

va a unir un ligando después hablamos en el caso del ligando los posibles este receptor está acoplado a proteína gs de tal manera que cuando lo une la proteína la subunidad alfa se separa de la subunidad beta gamma e intercambia este gtp por gp quedando la subunidad de alfa activa para activar una enzima que es la adenilato ciclasa la de la tos y clase es la enzima que cataliza la formación De un enlace cíclico a partir de la atp para formar en específico el que fue conocido como primer o segundo mensaje en la historia de

los descubrimientos de la cascada de señalización el concepto de una célula cuando se estimulaba uno observaba aumento de esta molécula vida y la idea de la señal extracelular es el primer mensaje el mp cíclico que aparece en respuesta a ese mensaje es el segundo mensajero el que participa en esta respuesta Este a mp cíclico se va a unir a una familia de proteínas quinasas que son las proteínas dependientes de anpe cíclico que llamamos protein quinasa esta proteína quinasa tiene una característica estructural importante definida por dos unidades reguladoras que unen dos unidades catalíticas manteniendo las subunidades

catalíticas en un estado bien activo cuando el mp cíclico se une a los centros o sitios a Los pericos de las unidades reguladoras estas unidades reguladoras se separan liberando las subunidades catalíticas que entonces ahora si estas unidades catalíticas van a fósforo y las proteínas dianas de tal manera que desde el punto de vista del mecanismo de acción de receptor los receptores acoplados a proteínas s en este caso en particular lo que vamos a observar es la fosforilación de proteínas como evento Como evento celular qué es lo que va a ocurrir con esta proteína eso forma

parte de la respuesta nosotros por ahora lo que podemos asegurar es que la cascada nos lleva a un estado de fosforilación de ciertas proteínas dianas en función de la activación de la proteína kinasa acá si bien uno reconoce que estos mecanismos de modificación covalente son importantes en la regulación de la actividad enzimática también tenemos un Ejemplo para mostrar que las cascadas de señalización a través de gs no solamente se quedan con eventos covalentes de regulación enzimática sino que pueden también estar involucrados en otras respuestas celulares por ejemplo una de las proteínas diana de la proteína

quinasa es una proteína llamada proteína creb dado que esa proteína tiene la capaz de unirse a regiones específicas del promotor de genes diana estos elementos de respuesta a la mp cíclico Son los lugares en donde esta proteína creb se va a unir pero para poder unirse esta proteína creo que tiene que estar fosforilada y es la proteína kinasa la responsable de la fosforilación de esta proteína de forma tal que cuando la proteína creb se fosforila día esta proteína creb esté presente en el citoplasma o esté presente en el núcleo y se va a unir a

la región promotora de los genes dianas y de esa manera regular la expresión de estos genes es decir que No solamente a través de estos o estos receptores acoplados a la proteína gs nos permiten entender cómo se regulan covalente mente la actividad de ciertas enzimas también nos está diciendo que se puede regular la actividad génica de ciertas proteínas por otro lado si ya habíamos anticipado algunas consideraciones al respecto existen receptores acoplada proteínas que puedan regular la expresión de canales de canales iónicos ya sea a través de la Proteína g en forma directa o a través

de productos de la secuencia que continúa en este sentido por ejemplo proteína gs genera mp cíclico protein quinasa tanto la mente cíclico como la proteína se pueden regular canales iónicos para de esa manera controlar el flujo de ciertos iónicos acá tenemos un caso interesante para comentar más adelante para que ustedes lo tengan en consideración y es Activación en la regulación por fosforilación de fosforilación de canal para cloro e díaz picada que es el canal para cloro es el regulador transmembrana de la fibrosis quística que seguramente lo van a tener que revisar cuando vean el caso

clínico de de cólera de esta manera fíjense cómo no solamente demostramos que las cascadas de Señalización viaje de proteína gs pueden regular la actividad de enzimas en forma covalente sino que pueden regular la actividad génica de ciertas proteínas y pueden regular también flujos y gradientes iónicos en forma directa por lotes proteína g o en forma indirecta a través del segundo mensajero específico o de la prueba de proteínas a por fosforilación de fosforilación uno de los aspectos centrales de estos procesos de señalización es que la respuesta Vuelva a retornar a sus situaciones basales los invito a

que busquen cuáles son mecanismos que permitan revertir este sistema hacia el estado basal es decir focalizarse en que sucede con la proteína que está fosforilada qué sucede con la mp cíclico qué sucede con la proteína ese alfa activa qué sucede con la interacción ligando receptor yo ahora voy a enfocar solamente en uno de estos Puntos qué es dejamos un cachito de machito para más adelante y vuelvo un toque atrás después vemos los mecanismos de vuelta la línea 2 y digamos dijimos los receptores acoplados a la proteína g s y también receptores acoplados a proteínas y

la proteína g es una proteína que va a inhibir la actividad adelató sin clase a partir del mismo mecanismo de acción los ciclos de la proteína g es decir un Ligando en el receptor se une a la proteína g y esa proteína g y se separa su unidad alfa un eje pp y de esta manera esa sub unidad alfa de la proteína g inhibidor para inhibir la actividad legato ciclasa por lo tanto lo que vamos a observar como evento directo es que va a haber menos producción de amd específico al haber menos producción de amd

específico va a haber menos capacidad de fósforo y las proteínas vale aclarar que este Mecanismo de proteína hey no es el mecanismo regulador de la proteína gs cada uno de estos mecanismos es independiente en sí mismo sí es verdad que en una célula en donde se expresen para un mismo ligando receptores con ambas características y eso sí va a formar parte de un sistema de contralor de control entre ellos mismos para nosotros importante reconocer el receptor de glucagón como un receptor Acoplado proteína gs reconocer los receptores beta adrenérgicos tanto beta 1 beta 2 como beta

3 como receptores ha comprado esa proteína gs después ustedes podrán sumar un montón de otros mediadores estén más cancheros con endocrinología ahí van a encontrar la fórmula estimulante la luteinizante la de la corticotrofina ts h muchos de los receptores para neurotransmisores de tipo metabólico Trópico trabajan antes de proteínas que muchos de los receptores para sentidos del olfato y del gusto trabajar a través de proteína gerencia en el caso de la proteína g y acaba la mencionar los receptores alfa 2 adrenérgicos por lo tanto fíjense que la adrenalina tiene en los receptores beta señalización vía mp

silicón y fosforilación por protein quinasa mientras que vía alfa 2 tienen inhibición de esta cascada de eventos es Decir que si una célula está expresando ambos receptores la relación entre esos receptores establece la respuesta que podemos llegar a encontrar receptor para la somatostatina en fin hay también varias moléculas que trabajan a través de receptores acoplados a proteínas entonces ahora sí ahora que volvemos a esta idea de cómo revertimos digamos esta señal el sol dice que comentó uno y les dijo otros para que puedan buscar Y puede entonces cerrar este circuito nosotros vamos a comentar como

sistema específico la actividad de esta familia de proteínas que se llaman fosfodiesterasa la foto de este lanzas en realidad son enzimas que hidroliza ese enlace digamos cíclico que nosotros comentamos cuando vimos a la mp cíclico pero también hidroliza el mismo enlace cíclico del gmp cíclico es decir que la foto de esperanzas pueden realizar tanto en Específico como gmp cilic o dando como producto mp o gmp respectivamente existen al menos 11 y su enzimas de fosfodiesterasa con distintas características expresiones tisular con mecanismos de regulación así es que encontramos fosfodiesterasa que visualizan tanto nueve siglos como gmp

cíclico encontramos fosfodiesterasa específicas para dribles hidrolizada mp cíclico y encontramos fosfodiesterasa se específicas para realizar gmp cíclicos La expresión definidas de estas fosfodiesterasa en distintos tejidos nos permite entender su funcionalidad en particular algunos aspectos interesantes a remarcar es que estas destrezas pueden estar controladas su actividad puede estar controladas por los propios nucleótidos pueden estar controladas por actividad de quinasa por fosforilación de fosforilación de tal manera que estos sistemas de entre comillas recupero de La señal al estado basal es un sistema que está también bajo control celular por lo tanto podríamos concluir que las los niveles

de mp cíclicos celulares son el resultado de su formación versus hidrólisis cualquiera de estos dos eventos que estuviera alterado va a conducir a una alteración en los niveles de específico y eso lleva directamente a una anormalidad en los procesos de señalización y las respuestas esperables Si acá es donde podemos también aprovechar y comentar para que vayan buscando información respecto del caso clínico de cólera y el caso clínico de bordetella pertussis en este sentido les doy dos o tres consideraciones para que tengan en cuenta para algunas bacterias una estrategia este digamos de sobrevida es poder generar

un nicho biológico en donde puedan proliferar de forma adecuada y conveniente para eso muchas bacterias lo Que utilizan son moléculas que cuando las liberan producen los cambios a nivel celular y tisular contraproducentes para el individuo pero adecuados para generar un nicho biológico de buena proliferación bacteriana es lo que conoceremos los otros como toxinas o exxon toxinas porque las bacterias las liberan de eso estamos hablando de las toxinas de esta familia de bacterias la toxina de cólera o la toxina de pertussis una de las características que Presentan algunas de estas toxinas es modificar funcionalmente algunos procesos

metabólicos celulares para que de esa manera en ese cambio se logre un objetivo a fin para la bacteria tanto la toxina de cólera como la toxina de bordetella pertussis tiene la capacidad de modificar covalente mente a la subunidad alfa de la proteína gs en el caso de la toxina de cólera y a la Subunidad alfa de la proteína g y en el caso de la bordetella pertussis esa modificación covalente sí denominada oscilación porque lo que hace es le une un atp ribosa a partir de una molécula de nicotina minas del inti nucleótido altera funcionalmente la

proteína gs ahora hay que tener cuidado en cuál es el resultado de esa alteración mientras que para la proteína gs la alteración bloquea la capacidad que te pasa para la proteína g y lo que bloquea es la Capacidad de poder interaccionar con la habilidad o ciclasa en consecuencia si una proteína gs no tiene capacidad poder revertir su estado de activación esa proteína que se va a permanecer activa en forma continua y esta secuencia de eventos lleva a un aumento desproporcionado de anpe cíclico y de toda la cascada digamos subyacente a él esto es lo que

pueden empezar a evaluar y analizar para tratar de entender Entonces como relacionó estos eventos moleculares a nivel de las células delantero citó con la clínica y lo que le ocurre a nivel intestinal en los pacientes que tienen cólera en el caso de la bordetella pertussis la toxina la toxina de pertussis que también produce a de perry bocyl acción sólo la subunidad g y lo que lo que es la capacidad de unión a la disc la tos y clasa por lo tanto lo que se pierde es la inhibición de la de la tos y plaza Esa

pérdida de inhibición lleva a un efe a una consecuencia similar al no haber inhibición lo que queda es mayor cantidad mp cíclico y por lo tanto está exacerbada toda la cascada de señalización vía en específico en este caso que el análisis los van a tener cáncer sobre la mucosa del epitelio respiratorio para poder entender cómo estas alteraciones y nivel de las cascadas de señalización llevan sobre todo a cambios en el flujo de gr de Millones y como eso se relaciona con la aparición de los síntomas característicos en cada una de estas doce enfermedad que estamos

considerando pasemos a otra de las vías según dijimos por un lado hablamos de abril ato sin clase ahora vamos a hablar es de la vida de los signos into el fosfato y del calcio posiblemente el calcio como un mensajero químico como un segundo mensajero haya sido mucho Mucho mucho más esté previo a la aparición del específico como segundo mensajero algunas consideraciones a tener en cuenta es relacionar el calcio como unión que cuando se une modifica estructuralmente a las proteínas que lo unen de la misma manera que un grupo fosfato lo puede hacer por lo tanto

podemos digamos asimilar lo que va a producir el calcio a lo que hace la modificación covalente x fosforilación De fosforilación que estuvimos hablando cuando vimos enzimas otra consideración para hacer sobre el calcio es la enorme necesidad que tiene la célula de poder mantenerlo muy controlado dado que el calcio tiene una tendencia enorme a precipitar tanto con fósforo como con otros otros elementos de esa manera es que la célula resguarda calcio en ciertos compartimentos y ese resguardo de calcio en ciertos Compartimentos posiblemente sea responsable de que el calcio pueda funcionar con una molécula de señalización piensen

que estamos hablando de cambios en los gradientes de calcio cuando una célula recibe un estímulo y abre un canal de calcio por ejemplo canal voltaje de pendiente de 20.000 veces en la concentración entre el extracelular y el interés celular además de esa capacidad de poder ingresar calcio de manera muy rápida es Muy importante a través de receptores perdón a través de canales muy clásicos como son los canales voltajes dependientes o canales asociados a sodio la célula tiene reservorios intracelulares de calcio los más importantes son el recto y bando plasmático y la mitocondria de tal manera

que ahí también se puede establecer digamos un sitio posible de recupero de calcio razón por la cual es lógico pensar que a nivel de la membrana Tanto de mitocondria con el artículo plasmático encontremos ya sea canales o receptores canales que permitan la salida ante estímulos determinados nuevamente digamos así pasamos a la próxima todos los sistemas que llevan a un aumento de calcio a nivel citó sol y ccoo y que entonces definen al calcio como disparador de las secuencias de eventos de señalización en algún momento tiene que volver a revertir para volver el estado a una

situación basal En nuestra casa digamos en nuestro modelo de estudio tenemos un receptor que en este caso va a estar acoplado a la proteína gq sí entonces estamos de una va encontrando algunas secuencias ya preestablecidas receptor acoplado a proteína gs vacuna de la tos y clase y formalmente cíclico receptor acoplado a proteína g y va con la dina tos y clasa y no permite la formación del pp cíclico estos receptores acoplados a proteínas gq los vamos a ver Asociadas a la enzima fosfolipasa c como dijimos antes el ciclo de proteína g es exactamente el mismo

es decir cuando se activa la proteína gs para su unidad meta gamma de la alfa la subunidad alfa un eje tps activa y ahí es donde interacciona con la fosfolipasa c para qué entonces la fosfolipasa c hidrólisis un fosfolípido de membrana para generar si ustedes quieren uno o dos mensajeros celulares él fosfolípido que estamos considerando No es cualquier fosfolípidos sino que es un futbolito en particular recuerden que esto es una enzima por lo tanto hay cierta especificidad esperable el fosfolípidos un fosfolípidos que tiene el int inositol fosfato en este caso lino citó el de fosfato

como éste cabeza polar por eso el fosfolípidos se denomina fosfatidilinositol vy fosfato el producto del hidrólisis de éste fosfolípido es el 'día shengli 0 el que Permanece en la membrana si por su carácter antipático y el desprendimiento de la cabeza polar que es el inositol trifosfato que si tiene carácter soluble y entonces es una señal de alguna manera si se mueve hacia el citoplasma celular éste y no citó el trifosfato el dax y glicerol podrían ser considerados como segundo mensajero si son los que van a comenzar una cascada de eventos que llevan por un lado

a la salida de calcio de receptores de perdón de reservorios Intracelular el principal reservorio retículo endoplasmático a través de un receptor que une y p3 y que es un receptor que permite el pasaje de calcio es decir que este es un ejemplo típico de un receptor yo en otro pico sí que es receptor y canal y que si bien no está en la membrana plasmática si se encuentra involucrado en una membrana en este caso de lula del tri volando plasmático de tal manera que La apertura de este canal por el ipe 3 permite la salida

de calcio y aumentar los niveles de calcio cito sónicos como las concentraciones de calcio cito sol y acá son enormemente bajas y enormemente bajas rápidamente este calcio va a poder unirse a proteínas que tienen capaz de unir calcio de las cuales hay una variedad importante y que son esas proteínas que cuando un el calcio cuando un alcance o perdón pueden desarrollar su actividad biológica Se va a ver cuando vean cuando vean esta maquinaria de contracción muscular lo vamos a ver ahora en el caso de la cal modu lina como proteína que une calcio que es

la responsable ante la formación y complejo calcio calmo dulín a activar una familia de proteínas quinasas denominadas proteínas quinasas calcio calmo dulín a dependientes y que van a entonces generar como respuesta en este mecanismo la fosforilación de proteínas La cantidad calmo del inah que une calcio está en relación con la cantidad de calcio que está saliendo es decir a mayor concentración de calcio citó su única mayor capacidad de unión de la cal molina mayor activación de esta estabilidad pueden ser estas proteínas también dianas por ejemplo de la proteína quinasa si pueden ser también no son

excluyentes es decir que uno puede Lograr regular la actividad de proteínas en forma muy específica por una familia de quinasas o una proteína puede ser regulada por más de una quinasa por otro lado el día sido el día civil y zerolo junto con el calcio activan otra familia de proteínas as en este caso llamadas protein quinasa c una proteína quinasa que tiene capacidad por movilizarse a la membrana plasmática dada que es la membrana Plasmática donde está alias y glicerol que es uno de sus activadores nosotros nos vamos a quedar solamente con este concepto la activación

de proteínas se hace por calcio y por días civilizados de tal manera que nuevamente aparece un evento de fosforilación de proteínas si empezamos a resumir algunos puntos centrales lo que estamos comentando fíjense cómo a través de los receptores acoplados a proteínas y los eventos de fosforilación de proteínas toman una Dimensión central y por supuesto no podemos dejar de considerar que para poder revertir esta situación tendrá que existir protein fosfatasas que acompañan a estos sistemas fuera el caso para en algunos sistemas se reconoce la capacidad de poder aumentar los niveles de calcio a partir del ingreso

desde el extracelular por canales que están operados por productos del felipe 3 Así como cuando hablamos de la vida en específico elegimos uno de los puntos de reversión de la vía de señalización en este caso también vamos por este por uno que es específico y es la presencia de una familia de fosfatasas que son las que tienen la capacidad de ironizar el vino citó el trifosfato pasando no hay pedo pasando no hay p 1 una vez que se pierde este fosfato esta molécula y p2 no tiene la actividad biológica y en tal caso lo que

va a poder ser es Reutilizada para la síntesis del fosfolípidos en cuestión nuevamente les dejo a ustedes la inquietud de buscar cómo es que se revierte el resto del proceso dado que como esto es una cascada de amplificación por la presencia de enzimas no basta solamente con eliminar el ligando del receptor que un montón de cosas dentro estás en de estas secuencias señales que necesitan sus propios sistemas de reversión sí Ya han visto algo de músculo claramente podemos acompañar a este receptor para ip 3 los receptores para rianodina que también son receptores que actúan como

canales de calcio que permiten la salida de calcio ante una variedad estímulos uno de esos estímulos es el propio calcio sí que lo pueden sumar a su conocimiento sobre contracción muscular pasamos dejamos los receptores acoplados a Proteínas y nos vamos a los receptores con actividad enzimática intrínseca es decir aquellos receptores que tienen además de la capacidad de poder unir el ligando a nivel de los dominios extracelular es tener generalmente en los dominios intracelulares las regiones donde se ubica la actividad enzimática en este primer modelo que vamos a presentar estamos hablando de actividad enzimática guanilato ciclasa

por eso le llamamos la Vía del gmp cíclico por un lado tenemos receptores clásicos que son de membrana y con activa enzimática intrínseca como es el receptor para el factor natural y tico atrial la tricantina que va a estudiar con muchísimo más detalle en fisiología y que está encargado de la regulación del equilibrio hidroelectrolítico y receptores para endotoxinas bacterianas y wang y lin a nivel de los sentidos y tos en donde básicamente la activación De estos receptores activa valga la redundancia actividad guanilato ciclasa que genera gm específico a partir de gente pero este gmp cíclico

activo una familia de proteínas denominadas protein quinasa gen que van a ser las encargadas de fosforilada sus proteínas diana y de esa manera volvemos otra vez a tener como evento el mecanismo de señalización la fosforilación de proteínas en el caso de el receptor para el óxido Nítrico que presenta en el oso ciclasa estamos en uno de esos puntos de disyuntiva es un receptor intracelular pero por el otro lado tiene actividad enzimática y la actividad enzimática expropia es decisión de ustedes donde lo quieran volver a poner a partir de ahora si lo quieren colocar como un

receptor intracelular que se escapa de las generales de la ley del mecanismo de acción o lo quieren mantener como un receptor de tipo metabólico porque es Una enzima la que está puesta en juego si sabe ahora digamos es decisión de cauca lo que sí queda claro es que su ubicación intracelular responde a quien es un ligando su ligando es el óxido nítrico y el óxido nítrico es un gas y por ser un gas es di fusible y entonces digamos la célula no tiene necesidad de gastar de más para posicionar a una proteína en la membrana

plasmática directamente la deja a nivel citó sol y ccoo para que digamos sea el óxido Nítrico el que llega al receptor y no el receptor que está en busca búsqueda de él del ligando en el caso de el receptor para ocio nítrico ocurren cosas similares es decir cuando el óxido nítrico se une a su receptor se activan guanilato ciclasa se genera gmp cítrico y ese gmp cíclico activa pero tienen proteínas agente que fue fuera y las proteínas que son dianas en particular él Sistema de la vida el gmp 5 es totalmente homólogo al ay me

pestillo es decir que se necesita de un sistema que elimine el gmp cíclico para poder establecer una relación entre producción versus eliminación en este caso como decíamos antes es la familia de fosfodiesterasa que tienen la capacidad de poder y realizar gm específico al transformarlo en gmp lineal se pierde toda actividad biológica del mismo en este contexto y En este contexto los llevo para que busquen y hagan análisis de el caso clínico en donde se presenta un fármaco que es un inhibidor de esta enzima si uno analiza cuál es la consecuencia en la inhibición de esta

enzima queda bastante expuesto que es mantener o inclusive aumentar los niveles en específico y en virtud de esto debemos potenciar la perdurar la activación de la vía del gpp psíquico Con estas consideraciones que van con estas consideraciones más lo que puedan reconocer de los mecanismos de contracción del músculo liso van a poder entender el papel del óxido nítrico como vasodilatación vasodilatador y el papel de fármacos cuyo fundamento es la inhibición de esa fosa y externa sea específica de gmp si consiguen se los dejo como inquietud para que lo vayan analizando y veremos el devenir de

esta situación de Contingencia si nos da para poder charlar lo es de una manera diferente siguiendo ahora estos receptores con actividad enzimática intrínseca vamos a pasar a una familia que es sumamente interesante que son los receptores con la actividad tirosina kinasa nosotros vamos a hacer hincapié particularmente en el sector para insulina pero estas familias receptores o mejor dicho en estas familias receptores encontramos receptores para factores crecimientos Como el factor de crecimiento símil factor derivado de plaquetas el factor de crecimiento epidérmico el símil insulina y es bastante interesante esta relación entre factores de crecimiento que tienen

un mecanismo de señalización que es similar a el mecanismo de asignación de la insulina se la pregunta es si la insulina tiene capacidad de poder funcionar como un factor de crecimiento si se lo dejo como inquietud si quieren buscar o lo charlaremos en Algún momento sino una característica que presentan estos estos receptores que se puede presentar como monómeros o como dímeros pero lo que sí debe quedar claro es que su actividad biológica como receptor se manifiesta cuando se encuentran dimmer izados es decir que si los receptores son monómeros la unión de el ligando el receptor

tiene que de alguna manera lograr la animalización de esos receptores en el caso del receptor de insulina ya el repro insulina viene Como un nivel por dos cadenas alfa y dos cadenas beta las cadenas beta son las que tienen los dominios si este citoplasma ticos en donde vamos a encontrar la actividad tirosina kinasa por qué razón la actividad de estos receptores requiere de la dinamización de estas unidades mono américas porque el primer evento que ocurre cuando éstos receptores se activan es lo que llamamos fosforilación cruzada o auto Fosforilación es decir que es el propio receptor

el que se auto fosforila en residuos tirosina como la auto fosforilación requiere que una de las subunidades fosforila la otra y viceversa por eso la necesidad de entender que esto terminan siendo primeros esto es un paso indispensable para que ahora sí a partir de este primer evento de auto fosforilación se puedan desencadenar la secuencia de reacciones que conducen a la cascada de Señalización de cualquiera de estos receptores si nosotros vamos a trabajar básicamente sobre el sector para insulina el receptor de insulina quizás sea de lo que estamos viendo el más complejo de todos por lo

tanto vamos a tomar algunos puntos a considerar podemos hacer una una división en dos grandes vías de señalización asociados al receptor de insulina por supuesto comparable a Cualquier otro receptor de esta familia de receptores por un lado lo que vamos a observar es que existen una este capacidad de ciertas proteínas de poder reconocer estos dominios proteicos que tienen fósforo y las perdón tirosina fosforilada si eso se llaman dominios sh2 si no lo van a leer por todos lados esta vez en los dominios sh2 cuando uno hable de dominios sh2 lo que está diciendo es que

ese dominio tiene la Capacidad poder reconocer proteínas que están fosforilada específicamente en residuos tirosinas entonces en esta primera cascada de eventos asociado a estos receptores lo que encontramos es la conformación de complejos multi proteicos que se van dando en forma secuencial asociados directamente al receptor independientemente cual serán los nombres lo que estamos diciendo es hay una primera proteína que reconoce al Receptor que ha sido fosforilada auto fosforilada hay otra proteína que reconoce a esa misma cuando ya empezó a formar parte de un complejo hay una tercera proteína que ahora reconocen a las otras dos en

esta situación de tal manera que la formación de estas estructuras múltiples de multi proteicas perdón secuenciales son necesarias para la activación de una proteína g mono américa rememorando lo de proteínas genes Recuerden teníamos las proteínas gt2 tri américas que son las acopladas al receptores que a su vez se asocian a canales o se asocian a enzimas y por otro lado hablamos de las proteínas que mono américas esa es la familia ras ran rap y robo en esta cascada de señalización de estos receptores conectividad tirosina kinasa encontramos la participación de las razas por ser proteína proteína

g se va a activar uniendo gtp esto ocurre Cuando se pone en contacto con este complejo multi proteico grub2 ese o ese producto de la activación del receptor insulina y entonces rush una vez activado va a valgan o alargan hacia activar una cascada de quinasas conocidas como máquinas as porque son quinasas activadas por mitógenos que finalmente tienen como objetivo el control de los factores de transcripción que regulan la expresión de genes por eso esta cascada De quinasas están plenamente asociadas a procesos de proliferación y diferenciación celular ustedes pueden encontrar digamos imágenes y gráficos en donde

se expresan las máquinas como una cascada de tres esquinas as máquinas a quinasa quinasa map quinasa quinasa map quinasa o en su dedo en su otra denominación que es rafa make erc que éstas en realidad esta casa de máquinas hay una variedad de estas máquinas a esas ciudades a Distintos eventos celulares para nosotros por ahora podemos referirnos a cascada smart quinasa basta y sobra lo importante es reconocer que esta cascada de activación de quinasas lleva al control de la expresión es el control de la expresión de genes que regulan el ciclo celular y la diferenciación

celular por otro lado la el receptor de insulina tiene la Capacidad de poder unir al que denominamos sustratos del receptor insulina este sustrato sector insulina e se activa cuando se unen al al receptor por fosforilación residuos tirosina y a su vez tiene la capacidad de modular la actividad de una proteína central en esta cascada que es una proteína que se llama pi3 kinasa porque es una kinasa Que fosforila un fósforo limpio de membrana que es el fosfatidilinositol y fosfato el fosfatidilinositol y fosfato hace un rato lo estuvimos analizando también con una molécula que participa en

la señalización en caso particular en la cascada del calcio por acá otra vez aparece nada más que en este caso en vez de hidrolizados el fossati no citó ningún factor va a adquirir un fósforo para formar 23m y perón y p3 y este Mediador es el que va a activar no importa desde cuántos pasos una proteína kinasa llamada acate o también llamada pk ve cualquiera de los dos nombres es correcto por lo tanto a esta altura ya tenemos una peca una peca de unapec hace una p calcio cal molina y una peca g esto define

como los eventos de fosforilación parecen ser un leitmotiv de los mecanismos de señalización una picada que es la asociada a mp cíclico unapec Ave que es la que estamos asociando a los receptores con actividad y cocina quinasa si ustedes quieren particularmente a felipe 3 una pk sea asociada a calcio y de sílice lol una pk calcio calmo dulín activada por el calcio cal botulina y una pk g activada por gmp cíclico volviendo a nuestra cascada del receptor de insulina la pkd1 acaten es un punto neurálgico de la enorme divergencia de señales a partir de las

Cuales se reconocen un montón de efectos asociados a la insulina por ejemplo el control sobre la sobrevida celular es decir discapacidades apoptóticos o anti apoptóticas procesos celulares metabólicos como puede ser el control de la síntesis de glucógeno de la síntesis de lípidos la síntesis de proteínas regulación del metabolismo de glúcidos control sobre la vehiculización de este vesículas si cito sólidos sobre después Vamos a hacer un comentario y dependiendo de cuál sea de la acción que tenga sobre sus proteínas dianas estos eventos serán por activación o por inhibición por ejemplo la insulina tiene un claro efecto

anti apoptóticos por eso tiene por el otro lado una potencia de proliferación importante la insulina va a favorecer todo lo que sea la síntesis de proteínas la insulina va a favorecer la síntesis de lípidos la síntesis de glucógeno el metabolismo de La glucosa el metabolismo de los ácidos grasos la insulina va a favorecer el movimiento de vesículas con ciertos componentes celulares importantes para algunos en los que vamos a vamos a comentar desde el punto de vista metabólico uno de los dos eventos que nosotros podemos considerar que no lo tengo que ha puesto en el power

pero bueno lo van a lo van a poder entender que tiene que ver con Dos conceptos super importantes a tener en cuenta por un lado a través de la cascada insulina y apec ave vamos a poder controlar por fosforilación a fosfodiesterasa controlar fósforo y esperanzas es controlar los niveles de mp cíclico y controlar los niveles de mp cíclico de controlar las cascadas asociadas a en específico les dejo como inquietud para que empiecen a buscar relaciones dijimos que el bloqueo en la hormona reconocida Como hormona del ayuno y aquellas que de alguna manera una estima que

va a potenciar los procesos católicos la migración de triglicéridos la degradación del glucógeno nada utilización de esos combustibles para generar nuevos nuevos combustibles prioritarios utiliza un receptor acoplado proteína gs que activa innatos y clasa forma en específico y trabaja a través de la Proteína quinasa versus la insulina la hormona de la saciedad una hormona anabólica por excelencia una hormona que favorece la síntesis de lípidos la síntesis de proteínas el almacenamiento de los glúcidos el aprovechamiento de la glucosa es una hormona cuya señalización vía el receptor del sustrato del receptor bear bershka y activación de proteína

quinasa ve va a activar fósforo y esperanzas que eliminan aimé prestigio de por medio eso Claramente hay una contraposición entre mecanismos acción de glucagón ver su mecanismo al sant de la insulina por otro lado la pica viva controlar la expresión de proteínas a tasas recuerden que las proteínas a tasas son las enzimas que elimina el grupo fosfatos en los ciclos de fosforilación de fosforilación es decir que bajo efecto de insulina uno espera encontrar un estado preferentemente de De fosforilación de esas enzimas nuevamente vemos cierta digamos situación antagónica porque por un lado tenemos el glucagón que

nos lleva a la fosforilación como evento versus la insulina que nos lleva a la de fosforilación como nosotros sabemos que estos eventos activan o inactivas actividades proteicas actividades enzimáticas claramente están en contraposición una con otra y eso nos va a explicar por qué hay síntesis asociado A una de estas hormonas y versus degradación a la otra algo para comentar respecto de el receptor a insulina que no lo tenemos acá pensamos que íbamos a tener una clase con pizarrón también entonces algunos estos espacios blancos los tenía pensados para para trabajar con un marcador es de todas

maneras se puede leer y la verdad que no es complejo esta altura una de las respuestas Para que sea más importante una respuesta importante a considerar y sobre todo para nosotros por los análisis posteriores que vamos a hacer es la movilización de transportadores de glucosa bajo el efecto de la insulina que definen aquellos tejidos que en los que ocurre este fenómeno definirlos como tejidos insulinodependientes dentro de estos tejidos insulinodependientes vamos a mencionar el adipocito el músculo Esquelético en reposo dado que en situación de contracción se hace insulina independiente estaba terminando la clase las almas de

la tarde sánchez entonces estos tejidos que nosotros llamamos insulinodependientes y en los cuales vamos a hablar con más detalle más adelante se caracterizan porque sus transportadores de glucosa aquellos que les permite el ingreso de glucosa se Encuentran a nivel intracelular y requieren de esta cascada de señalización vía insulina para poder tras lo carlos a la membrana plasmática y entonces en este momento permitir el ingreso de glucosa a esas a esas células cómo es que la insulina y su mecanismo acción logran el transporte de vesículas básicamente a través de 2 de dos procesos por un lado

la proteína que cabe activa a las proteínas rap esas Proteínas mono américas proteínas que mono américas que comentamos anteriormente y esas proteínas rap por supuesto asociadas a otras proteínas controlan el flujo de vesículas por lo tanto se necesita controlar la actividad de ajustes a proteínas rap para poder desanclar las vesículas y permitir su traslación y su movilidad hacia la membrana plasmática si hay algo indispensable para poder movilizar vesículas y permitir que estos procesos Ocurran a través de las quincenas y estamos canción y para poder obtener calcio hay que sacarlo de los receptores los reservorios en

este caso la insulina no trabaja de una manera a través de proteína gq como vimos antes sino que la insulina tiene a través del propio sustrato receptor insulina o inclusive también a través de éste posiblemente pk ve la capacidad de activar una fosfolipasa c y su encima de la que nosotros Comentamos hace un rato para la vida del calcio está fosfolipasa se llama hidroliza fosfatidilinositol bi fosfato dando como producto y p3 díaz y glicerol y el ipe 13 es el responsable a través del receptor para y p3 en el retículo endoplasmático de lograr el aumento

de calcio necesario para que junto con el desanclaje de estas vesículas productos de la activación de las proteínas rahm las vesículas puedan ser movilizadas y fusionadas para permitir la exposición De estos transportadores glucosa a nivel de la esto es lo que define a un tejido como tejido insulino-dependiente y entonces volviendo un poquitito y resumiendo algunas consideraciones de receptor insulina por un lado dijimos una vía que es la vía asociada a la activación de máquinas esta activación de las máquinas us básicamente lo que hace es permitir a entender el papel en la proliferación y La diferenciación

celular y ocurre a través de la conformación de complejos multi proteicos asociados directamente al receptor vía una proteína que mono américa que es el oncogén rush busquets después que es un oncogén rush y por otro lado una vía que es una vía entre comillas un poco más metabólica a pesar de que si ustedes buscan algún esquema un poco más amplio van a ver que hay flechas que se interconectan que es la vía 23 acá si ustedes quieren ponerle Una denominación esa vía pi3k digamos la relacionamos a partir del resultado receptores insulina y la activación de

una enzima que es la acate o pk b que se encargada de forma directa o en forma indirecta a través de un paso de múltiples pasos de controlar todo un conjunto de proteínas dianas que se encargan de las respuestas relacionadas con la sobrevida celular procesos metabólicos tráfico vehicular entre otras entre otros eventos Si quieren y sumar un concepto que también puede ser importante a tener en cuenta es la la consideración de esta molécula llamada en thor de las cuales seguramente vamos a hablar otra vez inclusive de foxx o también como para ir para darse cuenta

que estas cosas van a volver a mencionarse si tengan ténganlo presente que sobre eso vamos a hablar más adelante Sigamos un poquito vivo de receptores acoplados a proteínas vimos receptores con actividad enzimática intrínseca al receptor para el receptor con activa tirosina kinasa y guanilato ciclasa y donde nos queda el último modelo de receptores relacionados con enzimas que son estos que denomina de receptores asociados a enzimas itinerantes digamos para poder sacar la palabra acoplado y dejarlo de acoplamiento para El proteína g en realidad la característica presente de estos receptores es que pueden estar relacionados con enzima

en forma directa o las enzimas se asocian a estos receptores al momento cuando el receptor une sus ligandos estas actividades enzimáticas son también actividades tirosina kinasa y las quinasas éstas se las denominó jac en función de su nombre original que fue en janos quinasa de estas enzimas chaca Activadas cuando tenemos el receptor une el ligando y permite la fosforilación de sus proteínas dianas esas proteínas dianas son unos factores de transcripción denominados stat que una vez que están fosforila 2 sed y ver izan y se traslada canal núcleo para regular la expresión de genes por lo

tanto acá tenemos un evento bastante directo que es la activación de un factor de transcripción por fosforilación para regular la expresión De genes si esto es interesante porque si bien no es que sea excluyente es un mecanismo un poco distinto a lo que veníamos comentando hasta este momento donde veíamos más participación de canales participación de fosforilación para activación de enzimas si acá es un evento como mucho más en directo al control de la expresión de genes seguramente cuando uno reconoce quienes son ligandos que trabajan a través de jack stats se da Cuenta porque este mecanismo

de acción sí ahí vamos a encontrar los receptores ya que están desde el punto de vista del metabolismo intermedio o sea vamos a ver muy poquito quizá el más representativo de todos sea el receptor para leptina sin que hablaremos entre mucho tiempo la hito positiva de su estado pero donde si va a haber mucho de esta familia receptores es cuando veamos en inmunología toda una enorme familia de citoquinas Van para trabajar a través de este tipo de receptores algo que es esperable porque si algo sucede en el mundo de la inmunología es que las células

no solamente se activan sino también tienden a proliferar inclusive a diferenciarse por lo tanto si esas son las respuestas es esperable que los receptores que reciben esos estímulos generen respuestas a través de mecanismos que regulan la expresión de genes Así que ahí tenemos el modelo ya que está si no es necesario que sepamos digamos hay diferentes proteínas están 1 2 3 4 5 6 y la posibilidad de formar dineros es necesario que sepamos cuáles son las combinaciones posibles nos basta con entender este el proceso global a través del cual ocurre en la señalización vía jacques

tati sigamos entonces ya tenemos receptores de membrana de monitor receptores de membrana hay o no trópicos Hemos visto los metabólicos o asociados a enzimas ahora comprendemos un poco con receptores intracelulares simples a veces el término que más se utiliza es receptores nucleares pero resulta que es de una manera si se suscriben demasiado específicamente al núcleo y en realidad en realidad de esta familia receptores nos encontramos tanto en el núcleo como el exitoso el por eso nosotros preferimos definirlos como receptores intracelulares una de las Características digamos para comenzar a mencionar y para dar algunos indicios de

que lo que uno va a esperar respecto de estos receptores es interesante en su en cómo se estructura digamos estos receptores es no solamente la presencia de un sitio de unión al ligando algo que es esperable sino en la presencia un sitio de unión al adn si encontré una proteína que tiene un sitio billón al adn prácticamente definir cuál va a ser el destino de esa proteína y claramente Esa proteína sí por eso podemos prever que el mecanismo de acción a través de receptores intracelulares involucra en forma directa la expresión de genes ahí en principio

vamos a hablar de dos tipos de modelo de señalización a través de receptores intracelulares en el tipo 1 que es el que nosotros vamos a ver asociado a las hormonas esteroides Después hacemos una un racconto de keynes clima por cada lado y quiénes son los los ligandos principales estos estos receptores se encuentran asociados a una proteína que nos mantiene un estado inactivo piensa en que si este receptor tiene una micro la unión al adn si no tuviera nada que lo mantiene controlado estaría continuamente uniéndose al adn y generando una respuesta razón por la cual tiene

que existir un sistema que mantenga a este receptor en estado Inactivo y que ante una situación particular y específica lo inactiva las proteínas que mantienen a los receptores de tipo 1 en estado inactivo está en el núcleo esté en el citoplasma son una familia de proteínas llamadas proteínas de choque térmico si la principal de estas proteínas de choque térmico es la hsp de 90 de tal manera que cuando el receptor que une la proteína hsp70 está en activado la presencia de un ligando y la unión de Ese ligando a ese receptor separa a la proteína

de choque térmico dejando libre el dominio divino de adn porque casualmente la proteína de choque térmico se une y bloquea el sitio de unión al adn el receptor entonces puede dimmer izarse y una vez que está dinamizado si se encuentra en el sitio sol es traslocado digamos al núcleo para unirse en forma directa a estas regiones del promotor de genes denominadas elementos de respuesta Que en este caso son elementos de respuesta hormonas y dependiendo de cuál sea la hormona llamaremos a ese elemento de respuesta como corresponde de esta manera que uniéndose a su elemento de

respuesta y seguramente en combinación con otras señales que son necesarias para que esto este fenómeno ocurra se producirá la inducción o venta el caso la represión de un gen determinado Mientras que el zinc mientras que los receptores de tipo 2 tienen algunas similitudes en cuanto al funcionamiento global y algunas diferencias en principio en receptores de tipo 2 solemos encontrarnos en el núcleo océano en el sitio sol la otra diferencia importante remarcar es que estos receptores ya están limitados y que no son los molineros es decir que no son dos unidades del mismo receptor sino que

está conformado por un digamos por El receptor propiamente dicha del que estamos considerando y la otra unidad es el receptor x r es el rx cr que es el receptor es del ácido retinoico x que sería su traducción lo que sí es comparable es el concepto de que si este receptor se encuentra unido al adn a los elementos de respuestas correspondientes debe estar en un estado activo inactivo para que pueda controlar esa manera la expresión De ese gen lo que podemos observar en forma global es que estos receptores están asociados a un conjunto de proteínas

que podemos denominar con represoras mientras que los correctores se encuentren unidos a esta a este dinero el receptor no tiene actividad biológica cuando el ligando no se encuentra ligando se une a su receptor específico se produce por un lado la liberación de estas moléculas con represoras y la unión de moléculas o Activadoras de tal manera que se conforma usted seguramente lo conocen porque estudiaron de este tema de la control de la transcripción los complejos activadores que permiten la ubicación adecuada de la reina polimerasa y entonces la expresión de ese gen en cuestión entonces los modelos

tienen sus diferencias pero también tienen sus similitudes conceptuales quiénes son y quiénes son ligan dos de Estos receptores de buenas cosas que son interesantes por un lado los receptores de tipo 1 son los receptores para las hormonas esteroides así que tenemos receptores para estrógenos progesterona andrógenos glucocorticoides y miral o corticoides y ya va a venir el tiempo para poder entender porque digamos el mecanismo de acción de estos receptores tiene que ver con la expresión de genes y respecto de esto aprovechó ya para no olvidarme Hacer una consideración reconocer que estos son ligandos son ligando liposolubles

tenga presente que los hermanos exteriores derivan del colesterol no significa que estas hormonas no puedan interaccionar con otras familias de receptores de hecho muchos de los efectos de algunos de estos esteroides no clásicos no se dan a través de estos receptores que regulan la expresión de Genes sino que se dan a través de receptores acoplados a proteínas de eso por ahí hablamos en algún otro momento por ahora estamos con los proyectos más clásicos y entonces nada los principales esteroides como es el estradiol para estrógeno progesterona para progesterona texto para ángulos andrógenos este cortisol en realidad

para los glucocorticoides y aldosterona 2000 a corticoides todos estos trabajan a través de los Receptores de tipo 1 es decir que el sector está está bloqueado por las proteínas de choque térmico cuando el esteroide se une al receptor se produce el ensamblaje de la proteína de choque térmico se exponen los dominios de uno al adn adn el receptor se demerita y según este región promotora el elemento de respuesta correspondiente para regular nada el proceso que tengan que ver regulares son por ejemplo los estrógenos Durante el ciclo de la mujer una de las cosas que va

a ser el nivel del endometrio es aumentar la expresión de los receptores para progesterona dado que en la segunda fase del ciclo la progesterona va a tener que actuar para poder controlar el proceso de la gestación si es que si es que ocurre los receptores de tipo de dos quizás sean los receptores que uno no tenían conocimiento los anteriores serán Bastante predecibles y ahí tenemos por ejemplo receptores para monas tiroideas a pesar de que las hormonas tiroideas en principio tienen un cierto carácter este hidrosoluble digamos trabajan a través de receptores intracelulares y están regulando la

expresión de genes algo que en algún momento vamos a ver si lo podemos poner en la acción el receptor para la ciudad yo no he co el ácido retinoico es una de las formas activas de la vitamina Quizá nosotros conocemos la forma más clásica de la vitamina que es el retín al que es el que está asociado como un grupo prostético a los procesos a una proteína del proceso de la visión bueno el ácido retinoico es la forma en que la vitamina desarrolla toda su actividad de control en la expresión de genes por eso vienen

las cremas con vitaminas para poder favorecer la utilización y la regeneración del epitelio el receptor retinoide x el que yo le Decía a este receptor retinol que el retiro de x el rx r es el que forma parte como monómero de los dineros de todos los demás receptores de tipo 2 a éste se une también ácido retinoico el receptor para vitamina d si en su forma activa que es el 125 hidroxi vitamina d sin radicales y ferrol una familia de receptores super importantes que son estos receptores que fueron descubiertos no hace tanto tiempo a partir

del uso de ciertos Fármacos sí que son receptores para la activación de los proliferadores de los peroxisomas y que utilizan como ligandos ácidos grasos y cosan hoy de responden los los secos a noyes son derivados de ácidos grasos de 20 carbonos ácido araquidónico y cosa pentano y ccoo y que participan de procesos muy variados tenemos tal andinas lo contenían otros box sanos y fármaco actúan a través de estos estos receptores En inmunología hablaremos también de esta familia de receptores yo quiero remarcar esto de los ácidos grasos por cuando uno piensa en ácidos grasos puede estar

que estar pensando en no solamente en metabolitos propios de unas células sino productos que uno ingiere a través de la dieta que no se pregunta entonces lo que como puede modificar la expresión de genes porque si estos receptores unifican la expresión de genes lo que cómo poder Modificar la expresión de genes duda inquietud para tener en consideración fíjense acá hay una familia receptores se llaman el x erne en este caso lo interesante es ver quiénes son sus ligandos o sean los esteroles y elevados del metabolismo del colesterol es decir que digamos durante el proceso de

metabolización del colesterol hay intermediarios que pueden regular la expresión de genes a través de receptores específicos Y por lo tanto digamos esa vieja idea de no comer huevo con tomate al colesterol empieza a perder un poco de sustento si fundamentos porque estamos viendo que el colesterol desde adentro puede hacer cosas mucho más potentes en el caso después fíjense también interesante y otras familias receptores que tienen comunicando los ácidos biliares digamos reconociendo que la presión receptor define un mecanismo de transducción de señales para poder Generar una respuesta específica hablar de los ácidos biliares son estímulos para

un receptor es definir digamos un papel de los ácidos biliares mucho más importantes de lo que a veces uno lee como justificantes de las grasas de la dieta etcétera si hay toda una familia de receptores que yo no puse se llaman huérfanos etcétera porque me parecía que con esto estábamos bastante bastante bien en encuesta de quiénes son los principales ligandos que trabajan a Través de estas familias receptores entradas celulares entonces si tenemos algo más para comentar con esto me parece que estamos la tengo queríamos comentarles en lugares donde pueden leer esto porque la verdad es

que es mucha información y si bien la clase clarísima para mí por lo menos van a necesitar leer y van a tener que repasar las cascadas y todo así que como Siempre recomendamos en harper el blanco sirve también como siempre es más amigable para empezar a leer tienen que buscar el capítulo donde diga sistema endocrino soy pero tengan cuidado porque tienen que ir específicamente a los lugares donde haya transducción de señales porque si empiezan a leer a de síntesis de hormonas se van a ir para otro lado sí así que el harper y el blanco

es tan bueno es para leer pero vayan específicamente las castas de Traducción en señales y la clase de gustavo noboa orientar completamente si todo lo que sea receptor josh cuando lean los subtítulos del capítulo siempre busquen lo que sea receptor septo receptor receptor si entonces van a ver que digamos son básicamente los mismos que pusimos acá en el en la clase no hay prácticamente diferencias si no llegan a encontrar diferencias con algunos esquemas se darán cuenta que este es el universo de estas señalizaciones hay Elecciones múltiples así que no se hagan demasiado problemas en ese

sentido nada focalicen se específicamente en esta cosa de mecanismos de acción lo que nosotros llamamos cuando hablamos del mecanismo de acción lo que nosotros pretendemos es todos los eventos que involucran desde la unión del ligando el receptor hasta no la respuesta biológica sino hasta la respuesta molecular esto que decíamos por ejemplo si hacemos un Micro resumen de algunos eventos que observamos a lo largo de esta beta digamos de esta charla fíjense que básicamente nos manejamos con cambios los gradientes la concentración de iones eventos de fosforilación de proteínas formación de complejos multi proteicos y regulación de

la expresión de genes no importa por donde vayan con qué tipo de modelo fíjense que la naturaleza ha elegido como esos 45 fenómenos de tal manera que cuando hablamos del mecanismo De acción nosotros queremos poder acostarnos a esos eventos es decir si yo llegué a una proteína kinasa lo que terminó definiendo es el logrado la fósforo de proteínas eso es mecanismo de acción después tendremos tiempo para poner los ejemplos correspondientes y las respuestas correspondientes ahora estamos solamente mostrando digamos para poder entender cómo es este proceso de señalización para después si jugarnos y Poner los extremos

que es quien es la señal y cómo es esa respuesta me olvidé y creo que vale cuando hablamos de receptores acoplados a proteínas que no mencionamos ningún ligando de esos un ligando interesante para para que sumen a los lo que hemos dicho es adrenalina nuevamente a través de receptores alfa 1 es decir que la adrenalina la presentamos como una señal que puede unirse a cinco tipos tipos más subtipos Pero no sólo los que vemos con tipos de receptores alfa uno alfa 2 beta 1 beta 2 y beta 3 todos los beta señalizan por la vida

del arma específico los alfa 1 por la vía del calcio y los alfa 2 por g o sea inhibiendo la vía del mp cíclico y después por gq van a encontrar otra enorme variedad de mediadores que van desde neurotransmisores en fin digamos yo creo que lo mejor en este caso es en la medida que van apareciendo dándose Cuenta de quiénes son y no saber ahora quiénes son todos los ligandos posibles y no sé si algo más pasos a seguir pasos a seguir bueno los pasos a seguir es hacer los cuestionarios tratando de responder en función

del material que tienen que hayan escuchado un poco digamos esta clase no tenemos no nos han dado la posibilidad que podamos tener algún tipo de intercambio porque por ahora el aula virtual quedo Digamos desactivada y a pesar de que yo lo soliciten no lo han activado si nosotros pensamos que hay más material que les puede llegar a servir por supuesto que lo vamos a sufrir digamos al drive digamos como parte del material como el otro material que hay si buscan por youtube para ver kilos de vídeos con éstos digamos con estas cosas yo no lo

puse porque pensé que la clase íbamos a tener Un poco de pizarrón si no hubiera puesto algunos vídeos que por ahí dando vueltas mírenlos siempre con mucho reparo porque a veces un vídeo nos muestra algo pero siempre con algún componente de que se tiene que ver bien y en ese se tiene que haber bien por ahí hay alguna secuencia que no es la adecuada si entonces sigan las secuencias de los textos y miren el vídeo como para tener una impresión visual de cómo están sucediendo estos Estas cosas y no sabemos qué va a pasar la

semana que viene respecto de si vamos a poder seguir hablando clases o no en la medida que podamos seguir hablando clases o hacer este tipo de instrumentos no es una clase esto pero en este instrumento nosotros lo vamos a hacer no tenemos muy en claro cómo hacer con los casos clínicos primer sugerencia es como les decía en la nota que les puse trabajemos un poco En función del programa por lo tanto los casos clínicos también un poquito más retrasados pero traten de tomar estas cosas que yo les dije hoy como disparadores para el análisis de

los casos clínicos sobre todo para que uno tenga digamos una actividad extra para poder hacer lo que no sabemos cuándo nos vamos a volver a juntar respecto de enzimas éticas estamos contamina estamos evaluando a ver qué hacer no no vemos que sea muy Positivo que les contemos un power de enzimas éticas pero lo pensamos en el fin de semana lo vemos y si es el caso la semana que viene y podemos grabar digamos grabamos una clase por lo menos dando algunos algunas consideraciones algunos tips algunas cosas que puedan llegar a servir más allá del material

escrito a mí me mataron con las clases siguientes porque eran todas clases de pizarrón así que voy a tener que pensar en o sea de power Para cosas muy conceptuales pero bueno de última pondré algunas imágenes cosas y lo haremos de tipo de charla y que nada por lo menos esto lo que tenemos para la semana que viene la semana que viene si nos conectamos de nuevo a través de una de una clase de estas seguiremos informando así que nada quédense en casa cuídense cuidado si te cuidas vos nos cuidamos todavía mostradas bueno gente Placer

excitados