e aí é bem então vamos continuar com as drogas que são classificadas como colinérgicas diretas essas drogas ela atuam no sistema nervoso autônomo certo só que agora porque elas vão atuar no receptor da acetilcolinas da mesma forma que acetilcolina ou seja elas são capazes de se ligar ao receptor colinérgico ativar esse receptor tal qual acetilcolina então viu a primeira questão porque eu vou procurar uma droga colinérgica se eu poderia usar própria sítio colina nós sabemos que a acetilcolina ela pode ser facilmente obtida a partir da reação do occitano tá certo com o teto e uma
mina para obter o sal de colina a colina por sua vez seria sofreria esterificação usando anidrido acético para obter acetilcolinas então porque não usar e pronto e sítio colina como colinérgico direto gente o problema é o seguinte assistiu colina ela tem uma porção leste e sua estrutura e esse grupo esta ele é susceptível ao ataque nucleofílico essa carbonila ela é facilmente hidrolisado tanto em meio ácido quanto em meio básico então se eu pego acetilcolina e volta administrar ela por via oral o que que vai acontecer quando ela chegar no ph ácido do estômago ela sofre
hidrólise então não vai ter atividade aí você pode pensar então por que que a gente não usa outra via de administração por exemplo a via intravenosa aí vem a questão da circulação na circulação assistiu colina ela poderia sofrer hidrólise certo mas também eu tenho muitas esterases plasmáticas que isso como o próprio nome diz são esterases vai a festa como a sítio colina é um este ele vai ser facilmente hidrolisado também na circulação se eu conseguisse reverter essa situação da hidrólise da acetilcolina e aí eu teria problema da seletividade porque o problema da seletividade como nós
sabemos eu tenho um receptor de sítio colina tanto na porção central do sistema nervoso quanto na pós ou periférica do sistema nervoso então como eu iria ter ação farmacológica desejada se assistiu colina não teria não tiver acetilcolina não tem seletividade para seus receptores ela vai atuar em qualquer receptor de acetilcolina traz para ela ter uma ação farmacológica ela teria que ter uma determinada se ela atividade então chega agora os químicos medicinais e pensam como eu posso evitar como eu posso transpor o problema para desenvolver novos fármacos colinérgicos novos fármacos não né na verdade a sentiu
colonial neuro transmissor e os fármacos colinérgicos eles foram todos baseados na estrutura da acetilcolina que é uma forma de desenvolvimento de novas moléculas bioativas bom então gente é a ideia é eu preciso evitar o problema da hidrólise tá eu preciso de drogas que ela seja mais estáveis e eu preciso também é drone é de provas que sejam seletivas certo para que eu consiga ativar determinado receptor e não outros certo ou seja eu preciso que por exemplo ela tive receptor só muscarínicos ou receptores nicotínicos o que ela tem uma seletividade para determinado o órgão como vocês
sabem o teu receptor colinérgico distribuído por toda a periferia como também no sistema nervoso central então aqui tá estrutura da sítio colina tá certo é uma estrutura simples pessoal muito simples que é composta de que da parte do esta o acetoxi uma ponte at e eu tenho dois carbon daqui 2 ch 2 e o sal de amônio quaternário gente eu chamo atenção para esse para essa mina ta certo porque existe aquela situação que eu tenho as amigas que elas podem ser de carga positiva a depender do meio certo ou seja o equilíbrio químico aqui não
aqui eu tenho um nitrogênio que realmente ele tem quatro ligações covalentes o isso ele tem uma carga nuclear verdadeira positiva ou seja se eu quiser comprar sítio colina eu vou ter que comprar o salto essa de colina cloridrato dias e ficou nessa carga aqui não depende de um equilíbrio químico essa carga ela existe certo ela tá no nitrogênio e ela é importante para a atividade da acetilcolinesterase então vamos aqui a relação estrutura atividade da acetilcolinesterase aqui pessoal eu te a colina é certo que tá dentro de um receptor colinérgico então a primeira coisa que eu
tenho que chamar atenção de vocês essa ligação de hidrogênio tá certo tem uma ligação de hidrogênio que é realizada entre a esse núcleo certo e me dá sol das tidinho com o oxigênio da carbonila do grupo estas do grupo oeste da acetilcolina tá então é uma ligação de hidrogênio é que sabe que essa é uma interação intermolecular importante tá bom eu tenho aqui uma ponte é perder etilenica tá certo e eu tenho meu nitrogênio carregado o meu nitrogênio carregado ele vai fazer uma interação do tipo aniônica ou iônica como vocês queiram porque eu tenho uma
carga positiva do nitrogênio e tem uma a negativa da poção carboxilato ou do glutamato ou do aspartato então ele tem uma ligação de hidrogênio e tem uma interação e única certo então o que que eu posso mudar para manter a atividade colinérgica então a primeira coisa que a gente tem que prestar atenção é que eu não posso ter substituintes grandes nesse nitrogênio por causa desses dois bolsos aqui hidrofóbicos pequenos ele só vai suportar grupo metila e esse metila que pode ser alterado por um estilo então eu tenho que ter grupos substituintes pequenos tá certo senão
a molécula ela não vai ter atividade colinérgica esse atividade anticolinérgica vai ser um antagonista a universo um agonista e esse nitrogênio aqui carregado ele não pode ser trocado por um carbono neutro ou seja essa carga que ela é importantíssimo na ponte que separa o grupo esta do grupo amina eu não posso ter estruturas moleculares grandes quanto maior for essa estrutura menor é atividade colinérgica tá e por último eu tenho aqui um substituinte d'oeste ele tem que ser um grupo pequeno essa aqui eu não posso trocar não posso alterar por grupos grandes ele só vai suportar
até um grupo metila maior que metila a molécula deixa de ser como médica e passa ser anticolinérgica por causa desse bolso hidrofóbico e quem então essa é a relação estrutura-atividade percebam que agora eu fiquei restrita eu não posso fazer tantas modificações na o tio colina porque se eu fizer essas modificações ao invés de ter colinérgico eu posso ter uma droga ou sem atividade ou um anticolinérgico certo então lembrando para vocês se tu anda a gente dentro do assunto e teus agonistas colinérgicos que podem ser agonistas diretos ou indiretos nós estamos agora vendo os diretos que
são aqueles que são análogos de acetilcolina que se ligam a um receptor colinérgico e são capazes de que vai ser receptor colinérgico tá certo e vai ter outro momento que nós vamos ver os agonistas indiretos que eu tenho os carbamatos e organofosforados então gente o grande problema dos químicos medicinais era eu tenho uma hidráulica sítio colina é muito suscetível a hidrólise e eu tenho uma seletividade então a primeira coisa que o químico medicinal pensou foi para eu resolver reduzir minimizar a hidráulica search colina eu tenho duas opções para fazer ou eu faço um impedimento estérico
ou eu vou para uma estratégia que a gente chama de eletrônica certo então aqui eu tenho a carbonila o carbono da carbonila que é perceptível a hidrólise tá então o que foi que o químico medicinal pensou se eu colocar uma metida nessa posição eu vou promover o impedimento estérico em cima dessa carbono a pedir que o nucleófilo se aproxime desse carbono para fazer o ataque do que eu fico tá certo então quando eu coloquei essa mentira nessa posição de origem é o que a gente chama de metacolina tá certo aumenta colina ela é usada hoje
para verificar a responsividade brônquica de alguns pacientes ta certo é então lembrando que ele ele vai ter uma relação semelhante ele assistiu colinho tá bom então aumentar colina além de ter colocado esse quando eu coloquei essa mochila aqui eu gerei uma mulher com a nova e vocês tem que prestar atenção que quando eu coloco essa mentira aqui esse carbono que ele passa a ser quiral agora eu tenho eu posso ter a metacolina r ou aumenta a colina s então a gente quando eu coloquei essa metila o que que aconteceu oi gente esse moleque aumentar a
colina ela é menos susceptível a hidrólise do que assistir o caminho então realmente a estratégia deu certo além disso foi percebido outro efeito certo que efeito foi esse que os pesquisadores não imaginavam na época eles achavam que iam só alterar a questão da da capacidade de hidráulico da acetilcolina só que eles perceberam o seguinte que ele ela essa é a metade colina ela tinha uma cena atividade nos karine fica ela tem uma preferência por receptores muscarínicos nós vimos que assistiu colina ela tem receptores nicotínicos e tem receptores muscarínicos certo e vocês lembram também eu imagino
que a descoberta dos receptores muscarínicos ele está relacionado tá certo com a anitta é de onde foi extraído a substância que a gente deu o nome de muscarino nos karina então quando a gente observa os dois isômeros da metal colina o isômero r e o isômero écio bom compram os pesquisadores além de obter uma mulher pelo menos susceptível a hidrólise ele também gerou uma determinada se ela atividade certo para receptores muscarínicos percebam aqui que a metà colina ela tem o hidrogênio para cima e o hidrogênio estamos karina ele tá pra trás certo então ela as
substâncias não se sobrepõe contudo quando eu coloco a meta colina olha o que que acontece os dois hidrogênios estão é para trás certo então é amanda capa como é que tá a colina e se ela tem preferência por receptores muscarínicos e ponto que aberta a culinária r ela não tem essa preferência com metacolina ela foi preparada a mistura de isômeros logo eu tenho 50 por cento r e cinquenta por cento é se é uma mistura de enantiômeros o mistura racêmica então o r não tinha preferência atuava tanto nicotínico quanto muscarinico e o é se preferir
muscarínico então a mistura racêmica no final ela tem uma seletividade por receptores muscarínicos então além de reduzir a hidrólise da acetilcolina a metafolina ela ainda ela tem uma cela atividades para receptores muscarínicos e isso foi muito bom para o desenvolvimento de drogas colinérgicas direto certo continuando com a ideia de de obs em postos certo menos você tiver hidráulico os pesquisadores inicialmente para o desenvolvimento da metal colina usou estratégia de impedimento estérico e agora ele passou a usar a estratégia de efeito eletrônico ou seja deixar carbonila da acetilcolina mais rica em elétrons então o que foi
que foi feito trocou ch3 que tem aqui por ele era dois primeira coisa que eu quero chamar atenção de vocês percebo que eu não troquei por um grupo grande eu tenho ele é da dois estraga três eu não posso colocar aqui um substituinte grande porque se eu colocar um substituinte grande ao invés de uma droga colinérgica eu vou ter uma droga anticolinérgica outra coisa costuma atenção de vocês percebam que aqui eu não tenho mais um grupo funcional que eu chamo de este agora eu tenho carbonato e o nome dessa molécula é k e é realmente
carmacol ele também tem uma uma seletividade desculpa ele tem uma maior resistência à hidrólise é mais resistente a hidrosis mas por que isso porque agora o par de elétrons do nitrogênio ele passa aqui para esse carbono gerando esse intermediário perante essa estrutura de ressonância deixando essa carbonila agora é menos susceptível a hidrólise mas fiquem letra é essa estratégia a gente de trocar será que a três por nh2 é uma estratégia que você já deve ter visto que se chama bis asterismo tá então acaba com ele é mais resistente a hidrólise logo ele é mais estável
que é acetilcolina efeito eletrônico e dando continuidade a obtenção de drogas que fosse menos susceptível a hidrólise vem aqui o betanecol que eu tenho efeito eletrônico certo eu tenho nh2 lembra que aquele grupo agora funcionar carbonato e eu tenho impedimento estérico cometi lá o betanecol é mais estável ainda foi usado nele a estratégia do efeito electrónico e tu impedimentos técnicos certo então gente é nós finalizamos a parte de agonistas diretos e vamos passar para a próxima aula como os agonistas índia
