veremos fármacos antivirales los fármacos antivirales deben actuar a nivel intracelular de ahí deriva la mayor toxicidad en términos globales que tienen los antivirales respecto a otros grupos de fármacos Como por ejemplo los antibacterianos eh dentro del desarrollo de los compuestos antivirales o de la quimioterapia antiviral destacan dos elementos que estamos subrayando ahí las tios semicarbazona que fueron ensayadas contra virus de la varicela y la idoxuridina que fue fue ensayada también para virus del rp simplex eh si nos damos cuenta estamos hablando de los años 40 de los años 50 y parte de los años 60 la toxic estas sustancias puede ser considerables de ahí que para muchos el primer fármaco antiviral clínicamente útil por su eficacia y sobre todo por su men nuas reacciones adversas puede ser considerado la ciclovir veamos un virus tiene cierto tropismo por determinados tipos de células así ciertos receptores o correceptores a nivel de la célula hospedera van a permitir el reconocimiento del virus y hay una interacción ahí entre partículas las partículas virales con los receptores o con los correceptores de la célula hospedera a este fenómeno le conocemos como la adhesión posteriormente Viene un fenómeno de penetración en donde el virus pierde su cubierta externa este proceso denominado penetración y posteriormente la liberación de la cápside para tener los ácidos nucleicos libres en el espacio celular proceso denominado como desnudamiento o desnudamiento estos ácidos nucleicos dependiendo del virus ADN o rn son incorporados en el contenido genético de la célula hospedera dependiendo del tipo de virus el virus va a poder ensamblar Su contenido genético con los del hospedero es acá cuando el virus a partir del contenido genético de la célula hospedera el virus va a poder comenzar a replicar y expresar proteínas propias para él posteriormente el virus se va a ensamblar nuevamente se va a empaquetar y va a poder salir todas estas etapas que estamos viendo acá las mencionamos Porque pueden ser dianas o lugares de acción para los fármacos antivirales hay antivirales entonces que podrán actuar impidiendo la adherencia o la absorción que podrán actuar evitando la penetración el desnudamiento la síntesis de macromoléculas sobre todo ácidos nucleicos virales que se puede considerar como uno de los procesos de mayor eficacia al menos de los primeros en ser explotados farmacológicamente y posteriormente el ensamblaje y la salida no hay muchos fármacos antivirales y específicamente antirretrovirales que están actuando a este nivel entonces recordar estas etapas pueden ser bloqueadas o moduladas por los fármacos antivirales las enfermedades virales muchas de ellas son autolimitadas y no necesitan tratamiento antiviral el enfoque terapéutico para una enfermedad viral puede ir desde aumentar la respuesta inmune del hospedero hasta procurar eliminar al virus es decir con sustancias desinfectantes solventes orgánicos pero los fármacos antivirales que vamos a ver a continuación son todos virostatic es decir que están impidiendo que el virus siga replicando o en todo caso que siga invadiendo células sanas una primera aproximación de clasificarlos es en base a la estructura química o por lo menos en base a su mecanismo de acción por ejemplo si es que son análogos de nucleósidos tenemos ahí uno de los primeros fármacos la ciclovir el valaciclovir el fanci clovir trifluridina vidarabina bri budina ganciclovir valganciclovir cidofovir entre otros todos estos son análogos de nucleosidos con ciertas diferencias entre uno y otro pero en general todos son análogos de nucleósidos tenemos también a los adamantano los son aminas tricíclicos como la mantad Din o la rimantadina también están los análogos de pirofosfato como el foscarnet un mecanismo bastante singular la inhibición de la neuraminidasa viral como lo hacen los fármacos zanamivir o camibar algunos anticuerpos monoclonales también y también algunos interferones y también tenemos allí a los inhibidores de la proteasa más adelante vamos a ver estos señores de la proteasa muy utilizados en VIH otra forma de clasificar a los antivirales y quizás más útil desde el punto de vista clínico es en base a su actividad por ejemplo aquellos que tienen actividad en infecciones por virus del rp simples o virus de la varicela soer encabeza la lista de La ciclovir bala ciclovir F ciclovir puede venir como comprimido puede venir como crema enval para administración parenteral no También tenemos a antivirales contra citomegalovirus el ganciclovir valganciclovir foscarnet cidofovir famen tenemos en infecciones crónicas por virus de la hepatitis b la mbud Din por ejemplo adefovir entecavir telbivudina entre otros infecciones crónicas por virus del hepatitis c ribavirina con interferón Alf pegilado boceprevir o telaprevir y para el caso de antivirales con actividad contra el virus de la influenza tenemos a la mantad Din la rimantadina el zanamivir o el oseltamivir Comencemos en primer lugar entonces hablando de los inhibidores del virus de la influenza son dos fármacos clásicos ya prácticamente en desuso mencionamos acá básicamente por el mecanismo de acción a la mantarina y la rimantadina estos esta mantad Din y esta rimantadina tienen actividad contra el virus de influenza a1 y a2s el mecanismo de acción es a nivel del desnudamiento qué es lo que hacen hay una proteína que es interesante que bloquean estos antivirales es la una proteína de la matriz viral que es la proteína m2 con esto se inhibe Entonces el inicio de la síntesis de ARN por parte por parte del virus destacan sus reacciones adversas para estos fármacos como anorexia náuseas confusiones alucinaciones ataxia convulsiones hipotensión postural leucopenia inclusive teratogeno en animales si la influenza estamos hablando de una influenza estacional obviamente no convienen administrar estos fármacos porque eh las reacciones adversas pueden ir más allá del beneficio que pueden ocasionar estos fármacos cuando son administrados estos fármacos están en desuso más bien si eh influenza estos fármacos más recientes El zanamivir o el asel mbir es lo que van a inhibir van a inhibir a la neuraminidasa del virus con esto se va a impedir la salida del virus que ya está formado noten por qué hablamos de un efecto netamente virostatic eh Acá está la molécula del zanamivir y acá está la molécula de los camir en el caso del zanamivir es de administración tópica tópico nasal mientras que los ir se administra en tabletas por vía por vía oral el mecanismo de acción de este de estos fármacos es bastante es bastante peculiar veamos qué pasa en condiciones normales sin administrar el fármaco antiviral tenemos el virus que está por salir Entonces se encuentra en la célula hospedera se está empaquetando hasta que el virus madure completamente hay una especie de engranaje o enganche si nos damos cuenta hay un receptor por parte de los célul los pedera es un receptor que contiene ácido siálico este ácido siálico que vemos acá entonces la célula la célula hospedera tiene el ácido ciático y el virón que está a punto de desmembrarse se une a ese receptor de ácido ciático por la estructura denominada hemaglutinina entonces hay una especie de puente en entre el ácido ciático por parte de la célula hospedera con respecto a la hemaglutinina por parte del virón o del virus para que se complete la salida del virus el virus libera una enzima esta enzima viene a ser la neuraminidasa entonces la neuraminidasa lo que hace es debilitar la interacción entre el receptor que contiene ácido siálico y y la proteína hemaglutinina del virus Cuál es la consecuencia la consecuencia es que el virus en este caso puede salir y continuar con el ciclo de replicación esto es en situaciones de no administrar ninguna medicación Esto fue visto por la industria farmacéutica como un mecanismo bastante atractivo si es que gracias a la neuraminidasa Es que es que el virus consigue su salida fármacos que inhiban esta neuraminidasa van a conseguir que el virus siga saliendo y por tanto la replicación o la invasión en células sanas no se da si bien el virus no se está destruyendo el virus va a seguir allí pero se está impidiendo que salga y que pueda infectar a otras células sanas eso es lo que se consigue en este caso con estos dos fármacos el San mivir y el oseltamivir sobre todo este último hace algún tiempo atrás se comenzó a utilizar bastante en la pandemia de la gripe ah1 n1 la idea de utilizar fármacos para la influenza Es sobre todo para para pacientes de elevado riesgo Como por ejemplo puede ser un paciente adulto mayor o para cepas del virus de la influenza que realmente tienen una alta probabilidad de morbilidad o de complicaciones Generalmente para una influencia estacional no más allá de tratamiento sintomático es más que suficiente o en todo caso con las vacunas para el influenza puede también ser una medida preventiva muy muy útil estos fármacos Entonces se utilizan en aquellas personas en donde se complica la la la infección por por influenza Si vemos las reciones adversas de estas de estos antivirales es mucho menos agresivo que los dos antecesores con el mecanismo distinto que veíamos la mantad y la rimantadina en este caso si nos damos cuenta bueno es cierto nivel digestivo náuseas vómito diarrea dolor abdominal tos bronquitis insomnio mareas entre los más importantes pero no son digamos reacciones adversas que pongan en compromiso la vida del paciente que consume esta medicación mirando el mecanismo de acción como tiene que ver con la salida del virus entonces la eficacia de estos dos fármacos en base a su mecanismo de acción como se menciona en la parte inferior es ideal para conseguir una buena eficacia que se consuma al inicio de la infección o al inicio iniciado de los síntomas preferentemente dentro de los dos primeros días se entiende por el mecanismo de acción si se consume ya mucho después como que la eficacia va a reducir Porque estos fármacos lo que van a hacer es evitar la salida del virus y por tanto evitar que la enfermedad se siga diseminando por eso la importancia de consumirlos Al iniciar la sintomatología pasamos ahora ahora aquellos fármacos que cubren todo lo que es la familia herpes viridae comenzamos con el primer fármaco disponible para herpes virus la vida rabina ar vinocio de adenina o sea denomina como ara a o simplemente como vida arabin su actividad bastante buena virus del herpe simples tipo uno el el herpes labial y el tipo dos que bueno es a nivel a nivel genital y se contagia por por vía sexual También tenemos al virus de la varicela soster y también abarca citomegalovirus el espectro muy bueno de la vida ravina como nos damos cuenta acá no es un nucleósido realmente es un antibiótico d Ado a partir de estreptomicina la vidarabina es un profármaco Y que debe inhibir a la polimerasa del virus pero para poder hacerlo tiene que fosforilar se tiene que pasar a la forma de trifosfato entonces quienes van a permitir esa fosforilación son enzimas cinasas entonces gracias a a la enzima timidina sinasa es que se va a comenzar a fosforilar y tendríamos vida rabina monofosfato en una segunda vela difosfato y en una tercera vez la vidarabina trifosfato Lamentablemente la activación de esta vidarabina puede darse tanto por la enzima sinasa del virus como por la sinasa del huésped Y eso es malo por qué Porque nos indica que este proceso se puede dar inclusive en células sanas o sea células no infectadas por el virus y así se puede inhibir a la ADN polimerasa del huésped con reacciones adversas muy pero muy importantes como vemos ahí se va a inhibir a ADN polimerasa del virus que es lo que se quiere pero lamentablemente si es que se activa este fármaco con una célula sana entonces De igual forma se puede inhibir a la polimerasa del huésped Pues conllevando a reacciones adversas Como por ejemplo anemia leucopenia trombocitopenia y neurotoxicidad entonces como primer hito este fármaco sirvió mucho para darnos cuenta que inhibiendo la replicación del virus Entonces se puede conseguir un mecanismo muy eficaz para frenar la proliferación sin embargo el problema era en este caso la selectividad viendo eso es que sale en la ciclovir para el caso de la ciclovir la ciclovir es un análogo de guanosina es así lo guanosina como dice acá a diferencia de la vidarabina este de acá es activado por fosforilación solamente por la enzima viral por tanto va a tener mejor selectividad tenemos acá a la ciclovir pasa a ciclovir monofosfato por la sinasa viral y posteriormente pasa a difosfato y a trifosfato por la timidina sinasa del huésped qué se consigue con esto en la primera etapa de la fosforilación entonces va a depender de la enzima viral es decir solamente se va a activar en células que estén infectadas esto le da mayor selectividad entonces este ciclovir trifosfato Qué cosa es lo que va a hacer va a inhibir a adna polimerasa del virus Consecuentemente se va a impedir la síntesis del adna viral Entonces en ese proceso de la formación del ADN va a actuar como una especie de terminador de las cebras un mecanismo de acción bastante bastante interesante bajo Este paso de la primera activación por parte del enzima viral es que se consigue una mejor selectividad y cuando vemos sus reacciones adversas entonces la probabilidad de producir neurotoxicidad va a ser menor si lo comparamos con su antecesor la vida rabin este Aciclovir tiene actividad contra virus del herpes simples tanto uno como dos la varicela soster pero no tiene actividad en citomegalovirus la administración Es tópica vía oral en tabletas o también vía parenteral ahí tenemos infecciones por herpes por herpes virus en algunos casos lleva a dolor neuropático cuando una persona se infecta con esto que generalmente ocurre en las primeras etapas de la de la vida puude pueden aparecen los primeros brotes la persona realmente siempre va a tener esta enfermedad hasta que se muera lo que va a ocurrir En todo caso son brotes y brotes sucesivos dependiendo En todo caso de la evolución y de la actividad del virus acá tenemos una aproximación a la eficacia eh En este caso de tres antivirales como el Aciclovir el valaciclovir y el fanci clovir tres variables como curación de lesiones reducción del dolor agudo reducción del dolor crónico el Aciclovir si nos damos cuenta muy bueno para curación de heridas y también para reducción del dolor al similar el valaciclovir más eficacia en reduciendo el dolor agudo y a diferencia de la ciclovir Este sí puede reducir el dolor crónico al igual también que el fan cicil en cuanto a lo que vienen a ser interacciones de la Aciclovir a tener en cuenta el Aciclovir puede reducir la concentración plasmática de fenitoína y también de valprato sódico a tener en cuenta en pacientes que consuman esta medicación también el Aciclovir puede incrementar la concentración plasmática de teofilina ahora tenemos aquellos que inhiben AC citomegalovirus Entonces tenemos al ganciclovir este ganciclovir también es análogo de es análogo de guanosina no es análogo de guanosina y se utiliza en infecciones por citomegalovirus el mecanismo de acción es similar a la ciclovir que acabamos de ver pero no va a terminar la cadena de forma estricta es menos selectivo que la ciclovir por tanto puede ser más tóxico O sea la selectividad tiene que ver mucho con la inhibición de la polimerasa en la célula huesped en la medida que se inhiba esa polimerasa en la célula huesped Incluso en la que no está infectada es que puede ocurrir mayor toxicidad como en este caso el ganciclovir puede generar nefr idad y alteraciones también a nivel hematológico otro fármaco que se utiliza en en citomegalovirus es el foscarnet es el fosfon formato su estructura es similar a a la del pirofosfato inhibe al ADN polimerasa del virus herpes y también de la hepatitis b también puede inhibir la transcriptasa reversa del virus de inmunodeficiencia bueno algunas consideraciones como que no se deben administrar en niños debido a la probable nefrotoxicidad anemia o inclusive convulsiones la administración puede ser tópica en caso de herpes oral y genital recurrente en caso retinitis por citomegalovirus se prefiere la administración sistémica sobre todo en pacientes que tengan VIH entonces para citomegalovirus tenemos dos fármacos antivirales el ganciclovir y el foscarnet entonces a partir de este Aciclovir que abrió digamos la ruta de la selectividad sobre todo para esta familia de herpes virus a partir de ahí han venido nuevos fármacos ciertas modificaciones ciertos análogos y por ejemplo Qué se ha conseguido mejor biodisponibilidad y mayor tiempo de vida media la vida media de la ciclovir es bastante corta y con otros fármacos más estables se puede conseguir en todo caso una mejor adherencia al tratamiento debido a que se consumen menos veces al día tenemos por ejemplo el valaciclovir penciclovir fanci clovir valganciclovir cidofovir entre otros que son derivados del primero y que comparten el mismo mecanismo de acción tenemos por ejemplo ahí algunas características farmacocinéticas de estos antivirales veamos qué pasa con el Aciclovir un tiempo máximo de acción hasta 2. 5 horas una biodisponibilidad oral bastante baja si nos damos cuenta hasta un 20% Unión a proteínas plasmáticas 20% un volumen de distribución también bastante bajo la semivida de eliminación hasta 3 horas y la eliminación renal hasta 80% el Aciclovir el Aciclovir veamos por ejemplo Qué está pasando con el ganciclovir tiempo máximo hasta una hora biodisponibilidad muy bajo también 6% un Unión a proteínas plasmáticas también bajo volumen de distribución hasta 1 l por kg semivida de eliminación de 2 a 4 horas y la excreción netamente por vía por vía renal entonces ahí ya tener en cuenta algunas consideraciones cinéticas vimos también para la influenza vimos el oseltamivir con oseltamivir vi disponibilidad bastante bastante aceptable 79 semivida de eliminación de uno de una a 3 horas Entonces ya estábamos viendo esto es como un resumen de esta primera parte para todo lo que es serp simple podemos tener infección genital primaria el fármaco de elección es la ciclovir infección genital recurrente también se utiliza ciclovir fan cclo y valaciclovir en encefalitis en infección en infección cutáneo mucosa Tenemos también en la ciclovir infección generalizada neonatal de igual forma entonces en infección cutáneo mucosa el Aciclovir ya sea en si es que va a ir por vía oral en un caso no complicado 400 mg cada 8 horas hasta 21 días de 14 a 21 días y si es un caso o grave entonces el fármaco va por vía intravenosa y a una dosis de 5 a 10 mg por kilogramo cada 8 horas también de 7 a 14 días no Entonces si nos damos cuentas en todo lo que es herpes simples el el farmaco que se utiliza bastante es el Aciclovir por ejemplo eh si es que se tiene que utilizar vamos a ver acá en infección genital recurrente también se puede utilizar Aciclovir en este este caso 200 mg pero cada 4 horas de tal forma que se hacen cinco dosis por día y por 5 días se puede duplicar la dosis 400 mg cada 8 horas también por 5 días una de las ventajas que se tiene con fan ciclovir o con bala ciclovir A diferencia de la anterior que se puede utilizar cada cuatro o cada 8 horas es que con fan ciclovir o con bala ciclovir la administración Serían dos veces al día entonces eso mejora la adherencia tratamiento ahí tenemos la indicación principal por ejemplo para citomegalovirus problemas de retinitis por ejemplo ganciclovir foscarnet cidofovir en citomegalovirus Aciclovir no tiene efectividad vemos también el influenza tipo a la Manía la ranta que vimos hace un momento no se utilizan ya San mevir sí Y oseltamivir también son son de elección en la actualidad cuando hay complicaciones por el virus de la influenza virus de la hepatitis b Crónica El interferón Alfa se prefiere el El Alfa 2b en el caso de virus de la hepatitis c El interferón Alfa 2b o el o el 2a también y en el caso de varicela soer se puede utilizar a ciclovir pero las doses son mayores por ejemplo neumonía ocasionada por varicelas oster 800 mg vía oral cinco veces al día durante 10 días y si va por V entra venosa según la gravedad de 10 a 12 mg por kog cada 8 horas bien el otro paquete de antivirales que vamos a revisar son aquellos que actúan sobre retrovirus tenemos entonces a los antirretrovirales el mecanismo por el cual puede actuar un antirretroviral sería Entonces por inv visión de la fusión tenemos a la ubira maraviroc e fármacos que se perfilan como como buenos elementos para callar tratamiento en caso de VIH sin embargo faltan mayores estudios inhibidor de la transcriptasa reversa análogos de nucleósidos como el abacavir estavudina andox obir trib didanosina sal citaba ribir lamivudina cidob buina tenofovir es interesante que memorices sus siglas Por ejemplo si yo digo ABC estamos hablando de vacab si digo azt estamos hablando de Sid gudina También tenemos a los inhibidores de la transcriptasa reversa pero que no son nucleósidos como por ejemplo la delavina el efavirenz indinavir nelfinavir ritonavir saquinavir atazanavir tripan abir entre otros estos señores de la proteasa se dividen en dos generaciones siendo los de la segunda generación los fármacos que tienen un mejor perfil de seguridad también están los inos de L integraa raltegravir elvitegravir y Idol uteg gravir Entonces ese es el Arsenal terapéutico con el que se cuenta para hacer frente al virus del VIH entonces Comencemos en primer lugar con aquellos fármacos antirretrovirales que inhiben la fusión para VIH tenemos en primer lugar la infu artina Este es un análogo es un péptido realmente es un análogo de la proteína viral gp41 La glicoproteína 41 del VIH Cómo va a actuar en correceptores y cuáles son ellos correceptores de quimiocinas ccr5 con ello que se va a lograr se impiden los cambios conformacionales generados por la glicoproteína 41 del virus Entonces al no poderse fusionar no va a haber la entrada del virus y tampoco no habría el proceso replicativo posterior este fármaco solamente va por vía parenteral ahora pero el grueso del mecanismo en donde se tiene más experiencia con los fármacos antirretrovirales fármacos que van a inhibir a la transcriptasa reversa recordemos un poquito qué es lo que sucede con los retrovirus el contenido O la información genética del de un retrovirus está almacenado en su ARN gracias a la transcriptasa reversa del virus Entonces ahora se sintetiza ADN este ADN se va a acoplar a la al ADN de la célula hospedera permitiendo formar el ARN provir este rn ahí se va a expresar proteínas y se va a expresar el rn genómico posteriormente el virus se va a ensamblar se va a formar el virón listo para poder salir e invadir células sanas Entonces esta esta Diana terapéutica muy interesante de ser inhibida por estos fármacos Entonces se constituye como la transcriptasa reversa esta de acá es inhibida por este tipo de fármacos veamos aquellos que inhiben estea enzima tenemos en primer lugar análogos de núcleos el primerito de todos realmente el primer antirretroviral la a cdob budina acido timidina por eso se le conoce como ZT actividad contra el virus de la inmunodeficiencia humana tipo un y el tipo dos Cómo ocurre en este caso la activación todo todo fármaco que actúe inhibiendo lo que es un proceso replicativo tiene que fosforilar entonces esta aido timidina tiene que fosforilar hasta la forma de trifosfato por cazas celulares Una vez que se ha conseguido activar a esta acido timidina es que se va a unir a la transcriptasa reversa o transcriptasa inversa como también se la conoce y queda inhibida entonces con esto se está impidiendo la posterior síntesis de an viral y también la cadena ya no va a seguir alargándose por eso se dice ahí terminador de la caden con este fármaco realmente se intentó eh en los los años 80 hacer frente a esta infección por por VIH hoy se sabe pues que con monoterapia es muy difícil la eficacia es muy baja sin embargo fue el primer fármaco y sobre todo el primer mecanismo de acción interesante que permitió En todo caso tener un panorama más amplio de cómo pueden actuar los posteriores fármacos antirretrovirales la administración como vemos via oral vía parenteral atraviesa barrera hematoencefálica Y también atraviesa Barrera placentaria de en protocolo de transmisión vertical y dentro de sus razones adversas como la anemia Tenemos también a la granulocitopenia entonces a partir de esta cidob buina se abrió la posibilidad de Buscar moléculas con un perfil de efectividad tan igual o superior que esta cidob buina y quizás también con un perfil de seguridad más favorable que la cidob buina es así que aparecen eh distintos análogos de nucleósidos tomando como como experiencia o como Base El udina y se consigue como decíamos un mejor perfil de eficacia un mejor Rango de seguridad fármacos como didanosina salcito estavudina vacab vir tenofovir convivir tribil entre otros pero siempre compartiendo el mismo mecanismo de acción entonces ahí están los antirretrovirales análogos de nucleósidos o nucleótidos por ejemplo veamos lo que acabamos de ver la cidob buina una disponibilidad bastante favorable 64 por o sea va desde el 54 hasta el 74 una concentración in vitura media bastante bastante potente si nos damos cuenta 0. 01 a 0.
49 micromolar Eso es potentísimo Es por eso que este fármaco cuando fue ensayado invitro y antes de sacarlo a a pacientes con esta enfermedad estamos hablando de los años 80 se perfilaba como un fármaco pero muy pero muy metedor a nivel invitro cuando se hacen los estudios en vivo Es que la la efectividad no reflejaba lo que se veía a nivel invitro Bueno hoy sabemos de que tenemos que utilizar más de un fármaco y de mecanismos de acción distintos para poder conseguir una efectividad adecuada en estos pacientes Miren la vida media plasmática hasta 3 horas la vida media intracelular también hasta 3 horas penetración en el líquido cefalorraquídeo ve tiene 0. 6 grado 4 entonces la penetración en el líquido cefalorraquídeo se realiza según la clasificación charter como aparece acá en la parte inferior de uno a cuatro siendo uno la más baja penetración y la cuatro la más alta penetración entonces estábamos viendo la a cdob buina grado de penetración cu ahora la seguridad en el embarazo lamentablemente es oría c no es que esté contraindicada pero sí estamos hablando de complicación de generar fetoo xici Dad Acá está la dosis recomendada 250 a 300 mg dos veces al día en los fármacos antivirales o antirretrovirales hay que tener muy muy en cuenta la buena absorción entonces una recomendación importante que tiene que hacerse estos pacientes es justamente si es que debe consumir o no debe consumir con la con las comidas Entonces por ejemplo acá biodisponibilidad la que decía acá arriba hasta el 64 por más menos 10% con Sid gudina es que no se consuma con los alimentos en el caso de idan cosina por ejemplo preferible consumirlo en ayunas en el caso de esta gudina prácticamente es indistinto que se consuma o no con los alimentos y más bien en el caso de tenofovir Es preferible que se consuma con los alimentos para poder conseguir un una mejor biodisponibilidad Entonces esto es importante reconocerlo Esto va a depender de la parte fisicoquímica y química de la molécula que va a permitir una mejor absorción cuando son administrados por vía oral entonces regreso al punto de la concentración inhibitoria media muy muy interesante todos son potentísimos estamos hablando de centésimas de micromolar eso es muy muy potente entonces eh pero a nivel invitro Tenemos también inhibidores de la transcriptasa reversa pero no análogos de nucleótidos no Uno de ellos es la nevirapina esta nevirapina realmente es una venso sepina inhibidor también de la transcriptasa inversa o reversa uniéndose a la porción peptídica hidrofílica entre la tirosina 181 y la tirosina 188 de la subunidad p66 como se menciona acá esta nevirapina inductor citocromo 3a y del citocromo 2 b6 es más potente que el acidin pero lamentablemente puede resistencia sobre todo cuando se utilizan solos de uso principal esta nevirapina en en prevención de infecciones verticales por ejemplo dur una madre que va a dar a luz una madre que tiene VIH hay un riesgo de contagio hacia el niño durante el parto entonces ahí están los dos fármacos la neap y la y la delavina por ejemplo la nevirapina una muy buena biodisponibilidad oral más del 90 por por eso es que cuando nos hable de restricción de las comidas como su biodisponible tan alta es indistinto que se consuma con o sin los alimentos concentración máxima veamos 5. 74 microg por mililitro la concentración mínima que debería alcanzarse 3.
73 microg por mililitros veamos la concentración inhibitoria media obtenida inv vitro para VIH 0. 017 microg por milro bastante buenos o el equivalente 0. 063 micromolar el otro grupo que estamos considerando de antirretrovirales son los inhibidores de la proteasa gracias a estos fármacos es que se logró potenciar de forma significativa el tratamiento antirretroviral el targa como lo conocemos entonces utilizar un inhibidor de transcriptasa reversa análogo o no análogo de nucleósido cuando lo asociamos con un inhibidor de la proteasa la efectividad aumenta significativamente Se podría decir que por los años 90 cuando aparecen los inhibidores de la proteasa es que si bien es cierto no se radica el VIH pero ya se puede controlar O sea ya hablar de bh no es sinónimo de muerte porque en la actualidad se puede controlar la enfermedad y el paciente Hasta cierto punto puede llevar una vida Casi casi normal lógicamente con alguna restricciones y obviamente tomando y consumiendo adecuadamente su medicación Entonces estos señores de la protesa justamente permitieron eso no lo que sucede es que las proteasas van a degradar a las proteínas estructurales necesarias para la salida del virón es algo así como la maduración de la proteína viral Entonces estos fármacos lo lo que van a hacer es inhibir a esta proteasa por tanto eh la partícula viral va a estar allí pero no va a ser infectante o o como se dice va a ser inmadura y no se va a poder continuar con nuevos ciclos e de división no Entonces por ahí va la idea Entonces desde el punto de vista farmacológico inhibir a la proteasa y de otro lado inhibir a la transcriptasa reversa es una forma sinérgica de conseguir en todo caso una reducción en el proceso replicativo y también invasivo viral como dijimos al inicio los idores de la proteasa se dividen en dos generaciones no en por tiempo de aparición uno de los primeros que apareció fue el sakin avir el indinavir el nelfinavir el ritonavir y el opinaba y el vih2 el problema con de primera generación son sus elevadas reacciones adversas lipodistrofia diabetes cardiopatía Esto no es tan favorable sin embargo por riesgo beneficio se siguieron utilizando es más se siguen utilizando pero ahora Contamos con fármacos inhibidores de la proteasa de segunda generación Como por ejemplo el amprenavir fosamprenavir tripan avir darunavir atazanavir por ejemplo la eficacia sigue siendo la misma pero las reciones adversas en este caso son menores que los de primera generación entonces ahí tenemos un segmento de la proteasa del VIH y notamos que eh en la parte asparagina tirosina y también glutamina este segmento de acá es lo que intentan parecerse los civos de la proteasa de tal forma que eh la encima reconoce como como sustrato a estos fármacos y por tanto queda unida pero también queda inhibida no Esa es la idea eh para el caso del ritonavir este ritonavir vamos a ver en la siguiente lámina es un potente inhibidor del citocromo 3 A4 veamos qué pasa con lopinavir biodisponibilidad muy buena 70 por bastante aceptable una semivida plasmática de 5 a 6 horas tenemos la concentración máxima hasta 12 microgram por mililitro la concentración inhibitoria media en este caso 4.
6 microg por mililitro si nos damos cuenta es mucho o sea es más alta si lo comparamos con los ines de la tasa reversa Por tanto se puede decir que son menos potentes porque en la medida que tengan una ci 50 más baja te indica un mejor criterio de potencia sin embargo tampoco significa que sea que sean débiles Por ejemplo si nos damos cuenta para la atazanavir es mucho más potente que el opav miren 0. 002 a 0.
