hola a todos mi nombre es eliana bin soy docente del departamento de patología y vamos a hablar de enfermedades genéticas y el desarrollo la clase va a estar dividida en dos partes en esta primera parte hablaremos sobre las características generales de estos trastornos la clasificación y algunos patrones de herencia y en la segunda parte hablaremos sobre trastornos cromosómicos y tipos de herencia no clásica cuando hablamos de enfermedades genéticas nos referimos a anormalidades genotípicas que permiten el desarrollo de un embrión y que presentan manifestaciones a nivel genotípico alteraciones genéticas pueden tener diferente grado de afectación en
general suelen ser incompatibles con la vida sólo un pequeño porcentaje permiten el desarrollo y cuando hablamos de alteraciones en el adn nos referimos a mutaciones las mutaciones pueden ser el cambio de un nucleótido por otro la pérdida de un nucleótido de la secuencia o de una serie de nucleótidos o de un fragmento de adn o la inserción de nucleótidos o de fragmentos de adn o la repetición de three nucleótidos dentro de la secuencia de mujer y todas estas alteraciones pueden darse dentro de secuencias codificantes dentro de secuencias no codificantes y según donde se presente la
manifestación clínica puede ser diferente pero antes de seguir avanzando con los trastornos y ver ejemplos me parece importante aclarar la diferencia sobre tres términos que suelen ser muy utilizados para hablar de enfermedades genéticas y suelen ser motivo de confusión cuando hablamos de trastornos hereditarios nos referimos a trastornos que se originan en los padres y que se transmiten por línea germinal a los hijos y siempre son familiares familiar significa es un término estadístico que indica que una familia tiene mayor incidencia de una enfermedad que lo que aparece esa enfermedad en la población por azar y que
una enfermedad genética sea familiar no necesariamente quiere decir que sea hereditaria por ejemplo una familia que está expuesta a un carcinógeno probablemente tenga mayor cantidad de miembros de su familia que manifiesten la presencia de algún tipo de neoplasia pero no necesariamente y esas características de esas alteraciones genotípicas van a ser heredadas por las siguientes generaciones si salvo que las mutaciones se hayan dado en las metas de esta familia y que sea familiar y hereditario no quiere decir que sea congénito congénito implica que la enfermedad está presente al hacer el movimiento al momento del parto por
ejemplo hay enfermedades que son hereditarias pero no son congénitas una mujer que es portadora del gen del daltonismo r2 la mutación pero no manifiesta la enfermedad al nacer o hay enfermedades que se manifiestan a edades más tardías como por ejemplo la enfermedad de huntington que es hereditaria pero que se manifiesta en edades más avanzadas por lo tanto no es congénita bueno aclarado esto vamos a clasificar los trastornos genéticos como mendel ya nos multi gen y cause trastornos cromosómicos y monogénicas de herencia no clásica en esta primer parte vamos a analizar los medianos y los músculos
higiénicos y en la segunda los cromosómicos y los de herencia no clásica empezaremos por los trastornos mendeliana estos trastornos se dan cuando se produce una mutación en genes únicos que tienen efectos extensos en el organismo y esas mutaciones autonómicas pueden determinar una expresión parcial en el éter o si gota y una expresión completa en un individuo como si vota va a depender también si los genes son dominantes recesivos o dominantes hay genes dominantes que con la presencia de un único alelo se va a manifestar genes recesivos que requieren la mutación en los dos alelos para
que se manifieste la enfermedad y cuando hay con dominancia ambos alelos se manifiestan el mutado y el no ha mutado hay genes que tienen efectos muy extensos a nivel del organismo y esos y esos genes se llaman genes play o trópicos pero a su vez cuando como hay una cierta heterogeneidad genética puede haber puede darse la situación de que múltiples mutaciones en diversos los y pueden generar el mismo resultado que la mutación en un único ejemplo y otro pico y eso es lo que llamamos la heterogeneidad genética los trastornos mendel ya nos siguen tres patrones
transmisión autosómico dominante auto sónico recesivo y ligados al cromosoma x cuando hablamos de trastornos autonómicos dominantes nos referimos a trastornos que con la presencia de un único alelo mutado ya se va a manifestar la enfermedad es raro qué esta mutación sea de novo es decir hay un cierto porcentaje de estos individuos que presentan padres sanos y esto ocurre porque esos padres sufrieron la mutación en sus gambetas y tuvieron hijos que presentan la mutación pero que sus padres no la presentan las manifestaciones clínicas van a depender de la penetrancia y la expresividad del gen cuando hablamos
de penetrancia nos referimos al porcentaje de individuos que ésta son portadores de la mutación y que a su vez expresan la enfermedad y expresividad variable significa que no todos los individuos portadores pres tienen las mismas manifestaciones o expresiones de la enfermedad si siempre va a haber una variación y ejemplo de estos de este patrón de transmisión tenemos la poliquistosis renal la enfermedad de huntington el síndrome de marfan entre otros nuestros tornos autosómicos recesivos son un grupo mucho más grande de más amplio de trastornos es frecuente en este caso la penetrante incompleta rara vez se da
por mutación de novo porque recuerden que para que se manifiesten estas enfermedades se requieren de dos áreas los multados cuando las mutaciones de novo es necesario que ambos alelos se muden al mismo tiempo o de la misma generación lo cual es muy poco frecuente en general se ven afectadas enzimas que están relacionadas que hoy tienen una función importante dentro del metabolismo las enfermedades o la manifestación suele darse en edades tempranas de la vida y ejemplos son la fibrosis quística de la fenilcetonuria la glucogenosis entre otras y el patrón de transmisión ligado al cromosoma x en
su mayoría son recesivos se van a afectar varones que los varones van a seremis y góticos recuerden que en este caso los varones al tener un genotipo xy se presentan genes en el cromosoma x que están mutados no van a tener su alelo correspondiente en el cromosoma y por lo tanto se van a expresar eso va a hacer que los varones portadores manifiesten la enfermedad y estos varones van a tener hijas portadoras y varones hijos varones siempre sanos dentro de esas hijas portadoras algunas pueden manifestar la enfermedad o no como vamos a ver más adelante
y más en detalle en la segunda parte hay un proceso que se denomina impronta genética o en bringing que es un silenciamiento de genes en los cromosomas sexuales se da en las mujeres que solamente uno de los cromosomas x se va a expresar y el otro va a estar silenciado entonces en el caso de una mujer portadora si justo se silencia el cromosoma x mutado entonces no va a haber problema porque se va a expresar el x normal pero si el que se silencia es el x normal y se manifiesta el x mutado se iba
a manifestar signo más síntomas de la enfermedad ahora este silenciamiento se da al azar dentro de las células por lo tanto las mujeres son un mosaico porque presentan células que tienen un cromosoma x mutado inactivo y cremoso y otras células que presentan cromosomas x mutado silenciados por lo tanto la manifestación de la enfermedad va a ser parcial en general y ejemplos tenemos la distrofia muscular de duchenne el síndrome de x frágil que lo vamos a analizar en la segunda parte entre otras manifestaciones entre otras enfermedades perdón bueno vamos a ir analizando ejemplos qué pasa cuando
la mutación la alteración se da en proteínas estructurales y tenemos algunos ejemplos uno de ellos del síndrome de marfan que afecta a uno de cada cinco mil personas y se da por una mutación un defecto en la grupo proteína fibrina uno esta proteína es un componente de la matriz extracelular que si bien está en todos los tejidos va a ser más abundante en tejidos como la aorta los ligamentos el tejido óseo y estos van a ser los tejidos más afectados en esta patología por eso es que las las personas que padecen este trastorno van a
ser personas inusualmente altas con extremidades largas dedos largos dedos de los pies y de las manos largos ligamentos muy laxos con la articulación doble pueden presentar algunas malformaciones vertebrales tórax formado y algunos presentan lesiones cardiovasculares como prolapso de la válvula mitral o dilatación de la aorta ascendente si son diferentes tipos de patologías como se pueden observar algunas en la figura otro ejemplo es el síndrome de alertarlos que incluye una serie de trastornos que están asociados a defectos en la síntesis o en la estructura del colágeno fibrilar como es un conjunto de trastornos se van a
incluir los tres patrones de transmisión mendel ya nos acá se van a ver afectado mayoritariamente a aquellos tejidos más ricos en colágeno como la piel los ligamentos las articulaciones por eso es que las personas que padecen este trastorno presentan el hiper extensible estaciones hiper móviles como podemos observar en esta figura en estas imágenes perdón vamos a ver en la imagen de la izquierda las extremidades inferiores de un varón que presentaba unas manchas correspondiente a depósitos de emociona y en la en la fotografía de la derecha una demostración de la mayor capacidad de articulación de las
de las articulaciones bueno no solamente se pueden ver afectadas proteínas estructurales sino también se pueden ver afectadas proteínas receptoras como ocurre en la hipercolesterolemia familiar en este caso la mutación está presente en el reset en el gen del receptor de la lipoproteína de alta densidad ldl las personas que padecen de esta mutación pueden ser heterocigotos y presentan niveles de colesterol incrementado al doble o al triple al nacimiento y lo somos y botas presentan colesterol del cuatro o cinco o seis veces superior a lo normal para entender un poquito esta patología vamos a analizar brevemente el
metabolismo estas lipoproteínas de los hepatocitos van a salir las lipoproteínas vélez de león lipoproteína de muy baja densidad que son lipoproteínas que contienen un porcentaje muy alto de triglicéridos y una menor proporción de estrés de colesterol junto con apolipoproteína estas estas macromoléculas van a ir a circulación y cuando pasen por los vasos sanguíneos del tejido adiposo del músculo van a sufrir lipólisis por las pasas en este proceso se van a perder gran proporción de esos [Música] triglicéridos que contenían entonces va a aumentar la concentración de estrés de colesterol y vamos a llamar ahora estas lipoproteínas
lipoproteínas de densidad intermedia y de l esta idea le tiene dos caminos para seguir por un lado puede volver al hepatocito donde va a ser reutilizada y reciclada o puede seguir en circulación y perder aún más en cantidad de triglicéridos y aumentar su concentración de estrés de colesterol y en este caso los llamamos ldl lipoproteína de alta densidad esta lipoproteína puede volver al hepatocito o puede irse a otros tejidos cuando está montado el receptor de l de l no pueden ingresar al hepatocito ni las ldl en las ideales entonces empiezan a acumular en la sangre
hay otro receptor para l dl oxidadas que están presentes en macrófagos y monocitos que en los casos de hipercolesterolemia familiar como hay mucha concentración de este tipo proteínas en sangre entran mucha cantidad de estas moléculas dentro de este tipo celular que se acumula en los tejidos y por eso esta patología se manifiesta con aterosclerosis prematura sãntomas cutáneo y mayor probabilidad de infarto de miocardio como podemos observar en estas fotografías vemos las los signos clínicos de la hipercolesterolemia familiar en las imágenes de arriba vemos la presencia de sant tomàs en tendones en el tendón de aquiles
y en los extensores de la mano y en las fotografías de abajo la recorre al completo y sant tomàs eruptivos planos en manos y rodillas de un niño bueno hay otro grupo de enfermedades que son llamadas enfermedades por depósito lisosomal qué se producen porque hay una mutación una alteración en enzimas lisosómicas que producen la acumulación de algún compuesto dentro de la célula y el tipo de enfermedad va a depender del tejido en el que se encuentre el material que se va a degradar y de la localización intracelular de ese material degradado y se van a
clasificar según el material que se acumule dentro de la clasificación tenemos la glucogenosis skin o lípidos ys mucopolisacaridosis y mu colipí dosis brevemente vamos a repasar cómo se desencadenan estas enfermedades los lisosomas se encargan de degradar o de digerir macromoléculas complejas por medio de una serie de reacciones enzimáticas que involucra a diferentes enzimas en la imagen en el gráfico de la izquierda vemos cómo sería el procedimiento normal donde una macromolécula ingresa lisosoma y por la acción de tres enzimas llamadas a b y c se va a degradar completamente en la imagen de la derecha vemos
que hay una deficiencia en la enzima ve de manera que se acumulan nuestros metabolitos parcialmente degradados se acumulan dentro del nichos toma el lisosoma aumentó su tamaño e interfiere con las funciones normales de la célula desencadenando aumento del estrés oxidativo alteraciones en enlaces la mitocondria y todos estos cambios qué se producen dentro de la célula van a determinar la muerte celular ejemplos de enfermedades por depósito lisosómicas tenemos las ganglios y dosis que son un grupo de de enfermedades que se caracterizan por la acumulación de ganglios y dos el ejemplo más común de enfermedad es la
enfermedad y tay sachs que se produce porque hay una deficiencia de la enzima examine y la sal qué produce la acumulación de ganglios y dos en tejidos como corazón hígado y bazo y se caracteriza por afectación del sistema nervioso central autónomo por afectación de la retina hay destrucción de neuronas los lactantes parecen normales al nacer pero a los pocos meses de vida empiezan a manifestar deterioros en la coordinación motora retraso mental flacidez muscular y al año oa los dos años de vida suelen quedar en estado vegetativo y suelen fallecer entre el segundo y el tercer
año de vida en las imágenes vemos fotografías de microscopio electrónico podemos observar una neurona con vocalización grasa a la izquierda y lisosomas arremolinados una fotografía de microscopía por transición donde se ve en ese aspecto de los de los de la alteración lisosómicas otro ejemplo es la enfermedad de niemann pick que se divide en tres tres tipos de tipo a b y c y se da por una acumulación de zinc o mielina en los lisosomas porque hay deficiencia de la enzima espino meninas a la firma mielina es un componente de la membrana plasmática y de las
membranas de organelas el tipo es la afectación más grave que presenta afectación neurológica muerte precoz los niños al nacer presentan un abdomen prominente debido al pato esplenomegalia y no suelen vivir más de dos o tres años la de tipo b se caracteriza por órgano megal ya no suele haber afectación cerebral y pueden llegar a adultos y la de tipo c es un poco diferente porque en realidad está alterada la síntesis de perdón el transporte del colesterol de lípidos perdón por de lípidos y por eso no solamente se acumulan ganglios y dos sino que también el
colesterol y en la imagen vemos hepatocitos células de cooper con el aspecto espumoso por el depósito de estos de espino mielina que son limpios otro ejemplo es la enfermedad de gaucher que también incluye un conjunto de trastornos se debe a una mutación en el gen de la glucosa cerebros y dadá generando la acumulación de la acumulación de glucosa cerebro sido en favoritos los grupos cerebros y dos se forman continuamente dentro de la célula por el catabolismo de glück o lípidos derivados de las membranas celulares de los leucocitos y de eritrocitos envejecidos y esta enfermedad no
solamente se debe a la acumulación de estos compuestos sino que además hay una activación de macrófagos y una secreción de citoquinas como interleucina 16 y factor de necrosis tumoral se clasifica también en tres tipos la de tipo 1 los síntomas se presentan en edad adulta y se manifiesta por esplenomegalia afectación ósea la de tipo 2 afecta a lactantes y genera la muerte temprana y una importante afectación del sistema nervioso central y la de tipo 3 presenta características compartidas entre la de tipo 1 y la de tipo 2 si hay afectación del sistema nervioso central pero
también hay este no me galia y los individuos suelen llegar a la adolescencia otro ejemplo son las mucopolisacaridosis que se dan porque hay una deficiencia enzimas lisosómicas implicadas en la degradación de mucopolisacáridos como los glucosamina glicanos como para el sulfato de arma tan sulfato etcétera la mayoría se heredan de forma autosómica recesiva excepto el síndrome de hunter que es ligado al cromosoma x hay diferentes se clasifican en diferentes variantes del uno del tipo 1 al tipo 7 y cada uno de estas variantes se debe a una deficiencia una enzima distinta son progresos procesos progresivos que
se caracterizan por rasgos faciales toscos opacidad corneal rigidez articular retraso mental deformidades estéticas como podemos observar en estas figuras vemos las características toscas y características faciales toscas o pasea corneal las alteraciones óseas como se pueden ver en la imagen por radiografía esto es son características de la enfermedad de hunter que es un tipo de mucopolisacaridosis bueno cuando hay afectaciones a nivel de enzimas del metabolismo por ejemplo la glucogenosis que se deben a una deficiencia de una enzima que está implicada en el metabolismo del glucógeno para entender las características clínicas es importante siempre saber la distribución
de la enzima afectada porque de eso va a depender que se afecte un tejido un órgano o si la afectación es sistémica y se dividen en tres subgrupos la forma hepática cuando la enzima afectada afecta al hígado y se acumula en luco gen o en el hígado la forma me o práctica cuando se acumula en el músculo y la asociada deficiencia de alfa glucosidasa voces de enzima ramifican t en el caso de la forma hepática recordemos que la glucosa se almacena en forma de glucógeno y el glucógeno en el hígado va a ser degradado a
glucosa según los requerimientos cuando falla alguna encima del metabolismo se empieza a acumular glucógeno y no puede ser degradado glucosa por eso es que esta patología en la forma hepática se caracteriza por hepatomegalia y por hipoglucemia y en el caso de la forma mío patica el glucógeno va a ser de grado de glucosa según la demanda metabólica por ende si se ve alterado el metabolismo de glucógeno y este se empieza a acumular no puede ser de grado de glucosa que las características clínicas de esta manifestación van a ser la debilidad muscular sobre todo luego del
ejercicio y bueno y la última que es la sociedad deficiencias en la enzima alfa glucosidasa o ausencia de enzima ramifican t afecta a múltiples órganos porque esta es una alteración a nivel de lisosomas empieza a acumular glucógeno en el lisosoma se afectan todos los tejidos y el ejemplo es la glucogenosis de tipo 2 una enfermedad de pompe muy bien vamos a comentar brevemente lo que son los trastornos multi génicos son entornos que se deben a la presencia de muchas variaciones a nivel del genoma ya no no es necesario la mutación de un solo gen sino
la alteración en muchas partes del genoma y esas alteraciones esas variaciones que se van a presentar lo que llamamos polimorfismos van a generar un riesgo a padecer una enfermedad sí es decir aumenta la probabilidad del desarrollo una enfermedad y como ejemplos vamos a mencionar el cáncer cuando hay factores genéticos que predisponen el desarrollo de una neoplasia que sumado a factores ambientales que inducen algunas mutaciones se terminan desarrollando la neoplasia cientos de los factores multi génicos son afectaciones de diferentes lógicos otro ejemplo es la diabetes mellitus tipo 2 donde ya hay una alteración genética de los
receptores de insulina que sumado a factores ambientales como sedentarismo o la obesidad va a desencadenar el desarrollo de la enfermedad bueno hasta acá vamos a vamos a terminar acá y en la segunda parte vamos a analizar los trastornos cromosómicos y los tipos de herencia no clásica muchas gracias
