4 NEOPLASIAS 4 ONCOGENES MUTACIONES CARCINOGENESIS MARCADORES TUMORALES Dr Hugo Góngora Jar

Estimados alumnos Buenas tardes cómo están ahí nos vamos conectando bien eh muy bien muy bien perfecto ya estamos bien conectados no estamos todos listo estamos para comenzar bueno Vamos a continuar con el tema de neoplasias y vamos a tratar de entender cómo es el desarrollo de los Tumores así que bueno en este momento comienzo a compartir la pantalla y continuamos cómo están Cómo están bien Hola profe Bien bien gracias por el aguante muy bien Bueno ahí estamos Entonces vamos a vamos a continuar entonces la clase ahí tenemos un fondo que ya lo vamos a anular

Sí bien muy bien Ahí vamos a ver si estamos compartiendo pantalla estamos compartiendo ustedes pueden ver Perfecto Bueno ahí comenzamos Entonces vamos a hablar un poco de neoplasias Y cómo es que se desarrollan Sí primero vamos a tratar de ver cómo es que una célula podría cambiar su biología y convertirse en una célula neoplásica algunos términos dicen que el Cáncer es una enfermedad genética entonces uno se analiza enad genética o sea se transmite de padres a hijos no no no significa que genético sea hereditario genético está implicando que hay una alteración de los genes entonces

una enfermedad genética sí es una enfermedad genética porque hay alteraciones en sus genes a nivel celular que expresan otras características A diferencia de las normales una de las formas son Alteración del ADN por cambios epigenéticos Eso se refiere a la metilación del ADN existe una metilación del ADN normal todos tenemos en nuestras células metilación Y eso se refiere a que se incorporan al ADN a las bases púricas o pirimídicas una metilación esa metilación del ADN puede alterar de manera estable la expresión de genes en las células mientras las células se dividen y se Diferencian de

células madre embrionarias a tejidos específicos Pero eso eso que acabo de leer se está refiriendo a una metilación del ADN normal o patológica Entonces vamos a ver qué pasa cuando es normal cuando es normal Hay una metilación que dirige que a que las células se vayan diferenciando o madurando o sea es permanente Y unidireccional de esa forma por ejemplo Las células madre van a empezar a replicarse porque ustedes recuerden en un momento hemos sido cigoto después las blastómeras dice y después bueno vino el disco bilaminar después el disc el disco trilaminar y uno dice en

el disco trilaminar estaba el ectodermo mesodermo endodermo qué está pasando para que suceda eso lo que está sucediendo es que hay metilación entonces esa metilación permite que una célula por ejemplo ahora Del ectodermo se diferencie a piel y otras se diferencien a sistema nervioso las del endodermo formarán por ejemplo el tubo digestivo que sería el intestino primitivo pero después unas se van a convertir en células del esófago otras que es epitelio plano otras en epitelio gástrico otras en epitelio intestinal con células caliciformes bien entonces esa Metilación del ADN normal hace que las células vayan tomando

una vía de dirección en general le estoy hablando en la diferenciación celular e impediría que una célula madura revierta porque imagínate tendríamos una célula madura piel que por su recuerdo embriológico se convierte en sistema nervioso y tendríamos neuronas en la piel Entonces no sucede eso Gracias a este mecanismo que estos son los cambios Epigenéticos ahora veamos Entonces qué pasa cuando hay una metilación anormal cuando una metilación anormal es debido a una mutación hay un alter en la secuencia de este ADN por un cambio no de ese metilado que sucede en las bases de esta escalera

que es el ADN y va a modificar la expresión génica por lo tanto si hay un cambio en la expresión génica por ejemplo si hay un sector de ese ADN que tiene un gen promotor o un gen que induce a la División celular va a haber una alteración que esa metilación alteró porque está mutada no es una metilación normal sino que está mutada y que de esa forma esta célula cambia su conducta y empieza a replicarse generándose un tumor entonces hay muchos tumores que describen su carcinogénesis o sea su origen o transformación hacia cáncer por

alteraciones en la metilación bien eso serían Entonces los cambios llamados ep que son por la alteración de la Metilación del ADN ahora veamos hay otras variaciones en las mutaciones por ejemplo puede haber una mutación que origina un gen mutado genera una proteína alterada ausente o en exceso fíjate porque los genes codifican proteínas no Entonces si la proteína está alterada podría ser una proteína que genera algún tipo de señal si está alterada por ejemplo eh uno podría decir Esta esta proteína lo que hace es que hay una replicación normal Bueno si está alterada no va a

haber una replicación normal pensemos en otro ejemplo si la proteína está ausente si está ausente por ejemplo sería una proteína eh un gen un gen mutado verdad que codifica una proteína que hace que la célula esté estable si no existe ese Gen no va a estar estable y va a ha replicación otro ejemplo si por ejemplo Hay una proteína que codifica un gen que codifica una proteína que por ejemplo induce a la apoptosis si no está no se induce a la apoptosis no hay muerte celular entonces hay replicación y así o si está en exceso

también todas esas alteraciones van a generar un descontrol del ciclo celular o represión de la apoptosis les doy un ejemplo más de la apoptosis podría haber un gen que ya lo voy a mostrar el P53 que cuando está mutado en realidad ese Gen lo que hace es estimular a la muerte celular sería un guardián del genoma si hay una mutación tiene que morir la célula el p53 normal hace que esa célula se muera estoy hablando muerte como no necrosis sino apoptosis no entonces ahí se induce la apoptosis eh normalmente pero si está mutado el p53

podría estar sobre expresado en una Cantidad incommensurable pero mutado no va a haber una inducción a la apoptosis entonces esa célula no va a tener esa característica de muerte celular por más que esté mutada y nosotros todos nosotros tenemos queridos eh apoptosis en células mutadas que tenemos ya sea por las radiaciones solares o ya sea por otro tipo de alteraciones irradiación una simple placa rayos x etcétera porque esas esas células Mutadas son eliminadas por apoptosis Entonces para qué Una neoplasia se dice que no es necesaria solo una mutación nosotros la controlamos El problema es que

hay acumulación de mutaciones no obstante podríamos decir que por ejemplo una persona Podría tener una enfermedad genética hereditaria y ya no dice Qué pasó ahí por ejemplo hereda el G p53 mutado hay una enfermedad que se llama del lifra umeni síndrome del Lifra umeni donde esas personas tienen el p53 mutado lo heredan entonces todas sus células tienen el p53 mutado pregunto si el p53 induce a la muerte celular cuando hay mutaciones y no lo tenés porque está un es un p53 anómalo mutado vas a tener cáncer en distintos órganos V a tener la piel en

órganos internos etcétera porque tu p53 no sirve para nada entonces ahí tenemos ese síndrome por ese tipo de alteración ya vamos a ir viendo Entonces lo que acabo de decir eh primero es que habían cambios epigenéticos Ahora cuando hablamos de cambios genéticos también se puede decir estamos en el mismo concepto no de una enfermedad genética pueden haber agentes no externos hemos mencionado radiaciones hace un minuto pero pueden haber químicos pueden haber agentes biológicos dentro de ellos los virus hay muchos virus que son mutágenos y esas mutaciones del ADN Generados por estos agentes van a dar

distintos tipos de alteraciones mutaciones puntuales si ustedes se acuerdan de de genética de segundo año eran aquellas mutaciones que estaban sectorizadas a una base púrica o pirimídica tan puntual era no tan tan diminuta tan sectorizados era a nivel molecular no y al cambiar esa frecuencia de del ADN ya sea una transición o transversión cuando cambia una base púrica por púrica era transición o una Base púrica por pirimídica era transversión cambia la secuencia del ADN entonces la información puede ser por ejemplo que en ese sector haya un factor de replicación que normalmente no había Entonces ahora

si se inserta una secuencia altera se puede codificar una nueva proteína que va a estimular la reproducción celular por ejemplo Entonces en ese momento una sola mutación puntual podría Generar un tumor la translocación también está descripta vamos a ver que algún ejemplo de translocación donde hay un sector de una de un cromosoma que ha cambiado si es recíproca ha cambiado un cromosoma no sé 8 14 cambió el oo un pedacito le pasó al 14 eso translocación el cambio del sector de ADN también si llevo una información hacia un sector eh de un gen que va

a transformarse en un oncogen en realidad se llama Protooncogen va a desarrollar un tumor amplificación y transfección las vamos a ver amplificación es cuando aument las secuencias del ADN y va a aumentar la codificación de una proteína y transfección es a través de un ARN que codifica de manera inversa ADN que es mutante no algunos algunos virus hacen eso bien ya voy a dar un segundo de lectura a las preguntas que van surgiendo ahora veamos Entonces esta imagen dice en este caso No que puede haber mutágenos acá hemos visto estas estas mutaciones Estos son mutágenos

pero podría haber errores espontáneos de la replicación no no no que recibiste que recibiste luz solar que has estado en contacto con con bencenos con tolueno no sé con elementos que están en la atmósfera contaminantes del suelo no no esos son mutágenos no O radiaciones etcétera sino que son errores Espontáneos del ADN y eso va sucediendo con la edad cuando más pasa el tiempo van surgiendo alteraciones en la información de la replicación y alteraciones espontáneas del ADN y generan por supuesto mutaciones porque son alteraciones de su secuencia pueden haber errores inducidos y podrían ser inducidos

por manipulación por manipulación genética hay muchos experimentos de eh insertar una secuencia de ADN por algún mecanismo No es cierto de de genética molecular por ejemplo insertando un virus que que lleve una secuencia de ADN y bueno estás llevando una secuencia de un tipo de Gen que va generar una mutación en esa célula y bueno de esa forma tendrías una alteración Bueno y esas mutaciones van a ser de dos tipos que nosotros las hemos mencionado pero ahora las vamos a distinguir unas que se se denominan Protogenes en realidad acá debería decir oncogenes acá debería decir

oncogenes porque los protooncogenes son genes normales que al mutar se convierten en oncogenes que causan cáncer Entonces por favor no cometer ese error Ah los protooncogenes generan cáncer no no no los protooncogenes cuando mutan generan cáncer y también hay genes supresores de tumores los genes supresores lo que hacen es justamente inhibir la Replicación Entonces si mutan también si mutan los genes supresores generan cáncer O sea que esto habría que Añadir eso que tienen que estar mutados los protogenes o los genes supresores de tumores que son normales bien Leo ahí que hay un poco de ansiedad

o son Saludos solamente quiero ver a ver ah Están generando sus presencias se me estuvo pasando un poco esto por querer revisar el chat Bueno ahí vamos a ver donde nos hemos quedado Ahí bueno simplemente veo que van poniendo sus presentes pensé que habían preguntas bueno Seguimos entonces Bueno ahora veamos acá eh esta secuencia No es cierto de material genético graficado porque es fácil entender con con estas gráficas qué pasa en una célula neoplásica si Acá hay un gen a que tiene estas características no y ahora ese Gen ese Gen ahora ya no es dos

columnas verdes o sea este Pensemos en ADN por favor pensemos en ADN esto es ADN bueno ponerle que ahí esta sería parte de la escalera no bueno Y tenemos esta cantidad de genes en este par de cromosomas bueno Y acá en este esquema se está viendo que se amplificó Claro porque está aumentando entonces Qué sucedió ahí aumentó muchísimo la secuencia del ADN pero de un ADN que entre comillas es normal uno dice pero cómo O sea la codificación es normal porque ahí tengo este par es normal Acá Hay otro par normal y acá aumentó uno

y podría haber muchos más entonces qué va a suceder ahí esa amplificación va a serc que una proteína que se estaba sintetizando ahora se sintetiza de una manera enorme y al sintetizarse de una manera enorme puede alterar puede alterar algún mecanismo de de recepción de Señales ya vamos a ver en el cáncer de mam hay un buen ejemplo Y esa amplificación del r2 Neo por ejemplo Hace que esta célula neoplásica tenga una capacidad de replicación impresionante tan solo por haber amplificado una proteína de la membrana que que recibe señales de proliferación si Acá está normal

Hay una señal normal si está excesivamente eh marcada esa proteína generada por ese Gen alterado no porque Estos son genes alterados en este ejemplo que amplifican la producción de una sustancia si se expresa en la célula podría generar Alteraciones en ese caso por ejemplo mayor proliferación celular acá si hay pérdida de un gen también puede haber No es cierto se ha quedado en este de cromosomas esquematizado No si si perdiste un un gen y solo te quedó otro podría haber alteraciones las mutaciones puntuales la translocación cuando ha habido un cambio de un segmento a otro

dijimos polimorfismos también eso simplemente entender que hay adns con secuencias Alteradas y y de múltiples formas la metilación que habíamos mencionado a un par de de genes digamos perdón a una secuencia acá no serían genes sería a una secuencia del ADN que tiene adenina guanina citosina timina que se ha metilado en ese caso la metilación generó una alteración no bien que que ya hemos explicado que podría generar la proliferación celular una inserción viral que genere un tumor Tranquilamente un gen que que se ha incorporado de tipo ADN viral te hace una alteración Y eso podría

generar un tumor hay algunos linfomas que generan ese tipo de alteraciones bueno Y eso sería el material genético viendo qué está pasando no con el material genético pero ahora qué pasaría en la en la expresión en la amplificación por ejemplo puede haber una sobreexpresión que ya habíamos dicho que habría un exceso De proteínas receptoras por ejemplo Y eso va a generar una alteración si si falta algo podría haber un silenciamiento si ha habido una pérdida No si hay una mutación puntual la secuencia del ADN se alterado proteínas quiméricas es cuando hay mezclas de ADN combinados

una quimera es no es cierto no sé un caballo con cola de serpiente y cabeza de León hace referencia a eso algo quimérico que está absolutamente alterada esa proteína Y Y si tiene una información de eh algún tipo de señal de mayor reproducción etcétera va a haber una neoplasia bueno algún tipo de variación silenciamiento bueno son otras alteraciones vamos a seguir avanzando acá acá vamos a ver este ejemplo de translocación está muy bueno Este ejemplo para que entiendan no por ejemplo acá tenemos en el inf burkit la translocación 814 sí 8 cromosoma 8 dice Acá

hay un par y acá dice cromosoma 14 si ustedes ven acá eh la dimensión del brazo corto p petit no y q largo están iguales bueno Y acá vean que este brazo corto es chiquitito y este brazo largo mucho más largo en comparación con este bu vamos a ir acá a ver directamente con con un zoom digamos lo que está sucediendo veamos este este cromosoma 8 fíjense como está acá normal y este cromosoma 14 está acá normal cómo está generando la Translocación e que se escribe t entre paréntesis 8 2.14 entonces veamos acá Este 8

que está graficado en bandas celestes y azules tiene una colita marrón Qué pasó ahí ese sector del Gen que está codificando ahí una inmunoglobulina H acá eh el este cromosoma 14 pierde ese pedacito y se lo pasa al cromosoma 8o y el cromosoma ocho si ustedes ven el el el lugar de corte el lugar de cor es acá lo pasa a el Cromosoma 14 Entonces en ese punto ha habido un cambio de localización y ese Gen miren por favor esta palabra que dice acá dice oncogenic oncogenic y ahora vean acá oncogenic Qué pasó en este

caso en la palabra que debe existir es protooncogen semic porque cuando está mutado cuando se vino acá es que hay una alteración Para la replicación celular entonces también algunas veces le dicen ese es el oncogenic pero entiendan tiene que estar mutado porque si Acá está normal en este gráfico no sucedió nada no es un oncogen es un protooncogen cuando está mutado ese cambio de localización hace que acá haya una información diferente por lo tanto ahí tenemos el oncogen sem cuando hay una traslocación 814 ejemplo linfoma burkit hay otros ejemplos de Alteraciones pero vamos a ver

un poquito de la alteración fijense a nivel celular el linfoma burkis un linfoma B acuérdense de la L y la b linfoma bur es un linfoma de alto grado eh Hay uno que es linfoma burkit africano y otro digamos occidental o no No africano de manera general no y tiene este patrón de crecimiento que se llama en cielo estrellado acá con mayor definición ven todas estas células están replicando ahí hay mitosis todas células mutadas todas Tienen la traslocación 81 todas todas cada una de Ellas tienen la traslocación 14 por eso están replicando excepto estos macrófagos

esos son macrófagos esos macrófagos que tienen ese aspecto de primero núcleo con unos restos o cuerpos tingi bles se llaman porque se se pintan no esos granitos eh Son restos celulares de células que están eh en apoptosis que han tenido alguna alguna evolución digamos en zonas De necrosis etcétera esos restos se van fagocitando acá y quedan dentro del macrófago y le dan una característica histológica que es bueno ya que la conozcan que se llama patrón en cielo estrellado Por qué Porque ven que hay un medio medio digamos este romántico se pató que no pega para

la cuestión pero este cielo estrellado hace referencia a esta imagen no un azul general y las estrellas serían los macrófagos que no son neoplásicos no son neoplásicos bien Ahí tienen un linfoma burkit que está mostrando una translocación ocho ocho cromosoma 8 al 14 eh interesante ver que ahí se activa el oncogen Esta es una citología que también es útil porque dice esto nada que ver con esto sí porque esto es un corte histológico con hematoxilina osina y este es un extendido citológico donde se ven micr vacuolas a nivel citoplasmático no se deja de secar una

punción de porque se puede hacer por Punción No necesariamente por biopsia no se hace una punción y se pueden hacer extendidos citológicos que tienen esa característica No ahora veamos un ejemplo de amplificación que habíamos dicho que ahí lo que sucedía era que el ADN empieza a aumentar pero secuencias normales del ADN una secuencia normal y genera otra secuencia normal se empieza a replicar replicar replicar Entonces se amplificó no es que haya una proteína anómala sino que está aumentando en Cantidad digamos Eh bueno amplificado por ejemplo el r2 el r2 Ne que había mencionado crb2 cuando

es normal acá qué esquema estamos viendo porque el esquema visual sirve mucho miren por ejemplo acá están las bandas no ustedes tienen que recordar que ahí el ADN está recontra eh comprimido No se llama super enrollamiento o hiper enrollamiento del ADN eso lo hemos visto en genética en segundo entonces Acá está hiper Enrollado Ahí está hiper enrollado y hace esas bandas Ahí está hiper enrollado quiere decir que hay secuencias del ADN que están pasando por ahí bueno Y acá qué está pasando No si si comparamos acá esta Qué está pasando con con este esta comparación

con este cromosoma normal dice acá están iguales absolutamente iguales pero acá miren este sector verde que está graficado acá levantó levantó levantó esto y esto estas bandas oscura Clara y Oscura oscura Clara y oscura están más arriba porque ahí ha habido un paquete terrible de ADN Entonces se ha amplificado Y eso sucede en este tipo de mutaciones que generan es una mutación por supuesto pero genera una amplificación de esa secuencia del ADN y ese es un ejemplo característico en el r2 neu se puede verificar mediante distintos métodos pero nosotros les vamos a contar y acá

ya voy a explicar cómo actúa el Trasto sumable ya vamos a ver pero quiero mostrar esta imagen porque tiene que ver con la anatomía patológica no son estudios bioquímicos sino de inmunohistoquímica que también voy a hablar en un punto No acá fíjense dice sobreexpresión en el cáncer de mama de r2 neu quisiera que vean este esquema porque es fantástico mira estamos diciendo que hay unas proteínas receptoras a nivel de la superficie del Citoplasma que son estas que son normales pero fíjate el gráfico tan bonito lo tenés ahí cierto 25,000 a 50,000 receptores de r2 y

acá en este gráfico fíjense no es cierto estos puntitos está absolutamente lleno a absolutamente sobrepoblado Y eso por qué Porque se ha codificado ese receptor se ha codificado de una manera exagerada Por qué Porque el ADN está en Cantidades excesivas por ese exceso de incremento del ADN en ese sector eh que es lo que estamos denominando amplificación Esa es la amplificación de la bueno de esa forma la amplificación de ese Gen hace que se amplifique la proteína porque el Gen en vez de producir una cantidad normal de estas proteínas de estos receptores ahora como está

amplificado Y hay miles y miles de genes más que Codifican esa proteína Ahora tenés este resultado está absolutamente sobre expresado no bueno no todos los cánceres de mama lo tienen menos del 25% pero acá también hay un esquema muy lindo Ya Les explico esto como una célula normal tiene esa cantidad de receptores da una señal que permite que el núcleo se O sea que hayan señales de replicación celular pero ahora fíjense lo que sucedió ya no hay pocos Ahora hay una cantidad impresionante como en este esquema y esa Sobreproducción de r2 neu mediante una cascada

que acá no le he puesto una cascada de secuencias moleculares le indica al núcleo que se divida y se replique más rápidamente aún bueno y uno dice Ah bueno Y cuál es ese cáncer de mama usted dice que es el 25% en otros lugares sale 18 y en nuestras estadísticas en La Rioja es 16 sí más o menos 16 o sea de 100 pacientes con cáncer de mama 16 tienen erdos Ne dice Ay que me Importa cáncer de mama es cáncer de mama por favor queridos estamos estudiando patología y sepan que ustedes van a ser

médicos todos y no estoy hablando de oncólogos pero tienen que entender porque van a ser médicos y le van a decir mira una vecina no sé Dios no quiera un ser querido si tengo un cáncer de mama qué le vamos a hacer y tenemos que ver si tiene r2 neu o si tiene receptores de estrógeno o progesterona decir De qué estás hablando dónde Estudiaste la siguiente pregunta el tema sería acá erdos neu y me dice erdos neum me salió negativo y vos le decís bien qué bueno Qué buena suerte es el Azar el que hace

esto no A quién le toca A quién no le toca y dice Por qué Porque este her doos neu en general tiene peor pronóstico que los que tienen receptores de estrógeno porque esta capacidad de replicación hace inclusive que sea más agresivo y de Metástasis a nivel vertebral se disemina más rápidamente pero la los tratamientos oncológicos han evolucionado de manera impresionante y hay un tratamiento monoclonal que va y solamente va a bombardear a esos receptores impresionante O sea que va a ir a los receptores herd neu Y eso se se llama trast usmf que es una

droga nueva que son los tratamientos de terapia dirigida al blanco se llama o sea tratamientos Monoclonales van a ir y van a ir donde hay el sector ese de sobreexpresión proteica que sería la membrana de esta célula entonces van a empezar a eliminarse yo lo que quiero mostrar acá con la inmunohistoquímica es lo siguiente Mira esto es un corte de cáncer de mama No acá se ve un conducto de cáncer de mama que no tiene erdos neud dice cómo se da cuenta doctor porque la inmunoquímica tiñe de color marrón Entonces el color marrón que Estamos

viendo acá ese color marrón que está marcando está marcando la membrana porque está marcando esto es un anticuerpo monoclonal que ha ido contra el receptor de r2 Entonces qué está marcando las células neoplásicas pero a nivel del citoplasma Miren el núcleo se ve traslúcido o ligeramente Celeste porque usamos hematoxilina muy suavecita para contrastar pero lo que se está marcando acá es el citoplasma y está marcando unas líneas justo en su Membrana citoplasmática entonces todo esto es un nido celular no es no es una célula acá son no sé 20 células habrá que contar pero una

célula es esta y estamos viendo cómo está marcando esta membrana con sobreexpresión de r2 Ne que acá no se ve Acá hay un conducto acá seguramente parte de un lobulillo mamario que está mostrando las células epiteliales y mioepiteliales se ve bien parte de un de un lobulillo mamario de una glándula No es cierto de un de un Asino que algunas veces le llaman alvéolo cuando está dilatado pero que no tiene nada de marcación dice doctor ahí no hay nada y bueno porque son tan bajas las eh zonas de este receptor son tan bajos de esta

proteína dimérica son tan bajas que ni se ve ni se ve en cambio Acá está tan alto y nosotros acá lo calificamos como tres cruces ya vamos a ver que hay otros que marcan débilmente y te dejan en dudas digamos marcan de manera Moderada y hay que hacer otro tipo de estudios Bueno entonces ahí Interesante como hemos visto eso si ahí veo que hay una pregunta o una opinión puede ser profe en el tratamiento que dijo con contra los receptores Cómo se hace para que no como para que no vuelva a aparecer porque se los

mata los receptores pero se sigue se sigue transcribiendo para que haya más todavía o no lo que pasa es que te voy a contar algo en el cáncer hay un tema muy Complejo no eh muchos de estos tumores no tienen el 100% de células que tienen el receptor entonces mueren por por ejemplo las que tienen el receptor que están sobre expresados así y otras no entonces ahí dicen falló el tratamiento no hay células que no han recibido el tratamiento por lo tanto Escucha esto todo cáncer de mam debe ser tratado con cirugía quimioterapia o esta

Terapia que sería monoclonal Pero si hay un cas por ejemplo que no tiene estos receptores sobre expresados Podría tener receptores hormonales estrógeno entonces ahí se da tamoxifen que es un antiestrógenos pero ese ya es otro punto para ver entonces lo que yo sí te quiero responder es lo siguiente La Única condición en que se sigan replicando las células es que el tratamiento de ín se llama porque esto Es r2 neu la droga se llama herceptin este trastuzumab lesiona las células y las elimina inclusive las que están en metástasis no Porque estos tratamientos son para gente

que ponerle ya tuvo metástasis en hígado en médula ósea etcétera perdón a nivel vertebral etcétera a nivel óseo y han habido grupos celulares mutantes que no tienen el receptor entonces Esas células son las que van a sobrevivir pero lo que que sí te quiero Decir es no es como el síndrome de lifra omeni que hemos dicho que el p53 está mutada en todas sus células del cuerpo todas No acá No acá la mutación es en El tumor entonces escucha si vos lo ex tipas chiquitito al tumor lo sacaste todo y por las dudas si da

her2neu si mide ponerle 1 centímetro le haces un tratamiento que es monoclonal por si hay células y seguramente le han hecho una extracción de un ganglio axilar centinela por lo menos O si no si habían Varios ganglios positivos vaciamiento axilar para eliminar un posible grupo celular que ha girado porque el cáncer se dice que es una enfermedad sistémica no no que va al ganglio también ha podido pasar a sangre Entonces de esa forma el tratamiento va a eliminar a esas células lamentable sería que algunas de esas escapen al tratamiento por una mutación que no es

el r do Neo pero en general marcan casi todas las células cuando es tres cruces como vemos Acá todas las células están expresadas Entonces el tratamiento es bastante efectivo pero lo que sí te quiero decir es que según tu pregunta no habría una capacidad de replicación de otras nuevas células porque tendrían que mutar primero porque estas son resultado de una mutación en la mama no de las células del cuerpo quedó claro Sí sí gracias buenísimo avanzamos Entonces vamos a ir a avanzando con algunos conceptos oncogen el oncogen es Un gen que ha mutado hemos dicho

y contribuye al desarrollo de un cáncer en su estado normal no mutado cómo se llamaba proton cogen y los protogenes codifican factores regulación transcripcional o factores de crecimiento de crecimiento obiamente proliferación No transcripcional si es que hay una transcripción Para codificar algunas proteínas como la que acabamos de ver cómo actúa un Gen codifica para una proteína que colabora en la Transformación de una célula normal en una célula maligna ya que dicha proteína va a influir en la proliferación celular en la muerte célular programada o en el control del ciclo celular vamos a ir viendo eh

acá por ejemplo los proton cenes son genes normales todos tenemos proton cenes lo que pasa es que el problema es que los tenemos no para controlar todo pero si muta sonamos porque ahí aparece el oncogen Bueno entonces ahí tenemos el Proton conen y podía haber una translocación con el promotor nuevo que hemos visto en el burkit por ejemplo amplificación del r2 neu todo genera un aumento de proliferación celular e o las mutaciones puntuales ahí hemos hablado de los oncogenes y sus genes naturales protogenes no pero ahora vamos a hablar de genes supresores de tumores cuando

uno dice gen supresor de tumor lo que está haciendo es que más bien no Estimula la proliferación sino va a hacer que inhiba la proliferación no es lo mismo eh escuchen si un oncogen que era eh la página anterior si un oncogen muta estimula la proliferación si un gen supresor muta estimula la proliferación también dice Cómo doctor está hablando de lo mismo no no pero el mecanismo es distinto Porque el otro está estimulando la proliferación en cambio este al Mutar lo que hacía normalmente era inhibir la proliferación normalmente inhibe el crecimiento celular si muta ya

no inhibe más entonces prolifera entonces el Gen supresor el nombre lo dice el Gen supresor suprime la proliferación suprime la tendencia a generarse un sobrecrecimiento Entonces inhibe el crecimiento pero qué pasa si muta ese Gen supresor normal si Muta ya no hay más inhibición ya no hay más supresión entonces genera tumor entonces eh pueden haber receptores de esos factores inhibidores o de hormonas que el crecimiento celular o sea estos genes supresores actúan de distintas formas inhiben el crecimiento celular inhiben eh o sea van a receptores de Estos factores inhibidores codifican proteínas plasmáticas que intervienen en

las sistemas de traducción de Señales para Inhibir el crecimiento celular factores de transcripción para inhibir el crecimiento celular proteínas que frenan el ciclo celular o inducen a la apoptosis ahí habíamos hablado del 53 ya ya lo voy a hablar en un ratito no Bueno ahora veamos este esquema que está bueno para entender esquemáticamente No mira protogenes que se convierten en oncogenes un gen normal es un proton cogen expresa proteínas normales cuando hay estímulo la proteína no actúa cuando Hay un estímulo de replicación no sé Tenés una herida tiene que haber una replicación de fibroblastos crecen

entonces va a haber factor de crecimiento etcétera va a actuar si no hay herida no tiene por qué actuar Por qué van a proliferar los fibroblastos de la nada Entonces si no hay estímulo la proteína no actúa porque ese proton cogen ese ese esa codificación proteica lo que está haciendo es que e de alguna forma actúe en momentos de Necesidad porque es normal es un gen normal el proton conen entonces control positivo de la proliferación si hace falta o o ponerle cuando estamos creciendo no cuando una persona crece a lo largo de su vida desde

niñito va creciendo Y bueno entonces van replicándose y creciendo los tejidos Bueno está bien pero si ya no hace falta ya no se replica no Bueno entonces si no hay estímulo la proteína no actúa bien Ahora veamos acá si el Gen Está mutado esta proteína anómala que era la oncoproteína si hay estímulo la proteína actúa Pero como ahora está mutado este si no hay estímulo también actúa Entonces es un gen que no sirve para nada digamos solo sirve para hiperapp actuar porque acá hay proliferación actúa actúa y y prolifera y prolifera porque actúa y Y

si no hay estímulo normal también actúa entonces hay un Exceso no regulado esto nos va a ayudar un poco más porque vamos a ver acá có en este sector No es cierto va a haber proteínas oncosupresores y acá los oncogenes acá ser vamos a ver entonces por por favor veamos acá Gen oncos supresor y gen oncosupresores y acá vamos a ver protonen y oncogen o sea mutado veamos este que acabamos de ver el Protooncogen es un gen que codifica proteínas normales que responden a señales si son señales positivas prolifera si son señales negativas hay apoptosis

la apoptosis es la inducción a la muerte celular bueno Entonces estos proton son normales si tenemos una mutación leve que no está afectando tanto se muere la célula porque este proton cogen funciona bien y lo que hace es inducir a la apoptosis o o se genera Apoptosis y acá si hay una mutación se genera un oncogen este oncogen va a generar ya no una proteína normal sino una oncoproteína se llama porque son proteínas tumorales digamos o que generan El tumor estas oncoproteínas son hiperactivas y no responden a señales por lo tanto la proliferación en este

caso va a estar inducida Y en este caso la apoptosis puede existir o no pero lo que Va a predominar es la proliferación bien proliferación celular descontrolada Recuerden que algunos tumores nosotros vemos en la histopatología tienen apoptosis células en apoptosis algunas mueren por apoptosis pero en este caso va a haber una proliferación excesiva no y la apoptosis va a estar inhibida de una manera exagerada entonces va a haber puede haber apoptosis Pero va a estar más inhibida si comparamos con este Esquema la apoptosis está en cantidad normal pero acá está eh inhibida la apoptosis Donde

había una mayor proliferación celular algo de apoptosis hay pero no tanto lo que predomina es la proliferación celular bien Ahora veamos un gen oncosupresores oncosupresores oncos supresora normal fíjense por favor este cuadro que es inverso al al protooncogen porque si es oncosupresores estimula la apoptosis Estimula la apoptosis e inhibe la proliferación estimula la apoptosis e inhibe la proliferación en cambio el proton cogen estimula la proliferación e inhibe la potosis acá si está mutado daba este resultado vamos a ver qué pasa en este sector pero a ver repasemos el Gen oncos supresor nos ponemos a pensar

suprime suprime qué la proliferación entonces la la proteína hcos supresora inhibe la proliferación primero que no proliferan Las células y si muta y quiere proliferar la hace suicidar por apoptosis esa célula se muere bárbaro Entonces los genes oncosupresores nos nos están cuidando y los protooncogenes también nos están cuidando el problema es que cuando mutan no nos cuidan nada porque fíjate vos ahora este oncos supresor mutado qué es lo que va a hacer si es una proteína oncosupresores Por favor acá a la izquierda inhibía la proliferación porque es supresor acá no inhibe la proliferación Entonces prolifera

por favor el mecanismo es diferente acá la oncoproteína estimula la proliferación acá la proteína oncos supresora no inhibe la proliferación no inhibe la proliferación Entonces prolifera porque lo que hace normalmente es que inhiba la proliferación ahora al No inhibirla prolifera ahora fíjate vos el efecto inverso normalmente la proteína eh oncosupresores oncosupresores estimulan a la muerte celular de células mutadas Y ahora fíjate lo que hace no ula la muerte de células mutadas Entonces no se mueren no hay apoptosis entonces prolifera parece un trabalenguas Espero que hayan entendido eh yo yo lo deseo pero ustedes también lo

pueden seguir leyendo y les va a ir Bien veamos entonces acá otro esquem eh que es más simple No acá estamos viendo un proton que Gen que está mutado y estimula la proliferación porque una excesiva estimulación de la proliferación bien acá en un gen supresor de tumores también aumenta la prop todo esto es tumor no Estos son tumores Pero qué pasó ahí había una reducción del ciclo celular hay una proliferación desmedida y había una falta de Apoptosis y acá vamos a ver el mecanismo de la apoptosis si hay mutación de un inductor de la apoptosis

lo que va a hacer es que no hay apoptosis si no hay apoptosis prolifera son esquemas que parecen trabalenguas pero ustedes los tienen que entender ahora lo van a entender un poco más con este gem el p53 se le llama también el Guardián del genoma el p53 es una proteína supresora de Tumores supresora Eh entonces es un gen supresor y se encuentra el brazo corto del cromosoma 17 en la zona P O sea brazo corto en el sector o banda 1 subzona 3 y codific un factor de transcripción nuclear de 43.7 kil bueno son datos

datos y datos que No necesariamente te vamos a preguntar esto no Pero gmp 53 sí de manera general qué es lo que hace el gmp 53 induce a la apoptosis cuando nosotros tenemos mutaciones celulares Que las tenemos eh No sé te doy un ejemplo eh mucha sal en la dieta nitritos ahumados para cáncer gástrico mucha grasa cáncer de colon asados con grasa com la carne no comas la grasa separ más el ahumado nitratos nitritos que se que son oncogénicos van a generar mutaciones y esas mutaciones de esas células las están iendo en potenciales células neoplásicas

si el p53 no se dañó es el Salvador porque sabe qué va hacer a esa célula intestinal mutada esa célula gástrica mutada esa célula del Rayo solar que te mutó por estar tomando tanto sol y sos tan blanco además que ni siquiera te pones protector solar nosotros morenos capaz que nos cubrimos un poco más por por la melanina Pero si te partes todos los veranos así van a haber acumulaciones muta ales a lo largo de los años y cuando tenga 50 60 cáncer de piel qué pasó Y dice Por qué no se Están generando tumores

bueno primero que tienen que ser acumulativas pero lo que está sucediendo es también que el p53 está haciendo morir a las células mutadas les induce a la muerte por eso se llama el Guardián del genoma induce a eso a que la célula haga unas eh fragmentaciones del ADN nuclear y se descomponga en fragmentos rodeados de membrana no hay inflamación son los cuerpos apoptóticos no y después son fagocitados por células adyacentes o Macrófagos entonces la célula normal Debería ser inducida después de una mutación un exceso de mutación del ADN a que el p53 induzca su suicidio

pero con esta morfología que es la apoptosis que genera cuerpos apoptóticos que tienen fragmentos nucleares y fragmentos citoplas áticos rodeados de membrana eso lo han visto en en muerte celular bien ahora entonces querido el ejemplo que les voy a el siguiente Mira Si vos tenés un guardián del banco no que impide que entren los ladrones pero este guardián de banco está mutado o sea está corrupto o sea que el Gen el Gen está corrupto en este caso su Gen mental sera no en ese caso Bueno entonces en el caso de ese Guardián Qué pasó querido

iba a haber un descontrol bueno en este caso es lo mismo El guardián del genoma detecta a la célula alterada y la Elimina El guardián del genoma detecta a la célula mutada y la elimina El guardia de banco normal detecta ladrón y lo tiene en este caso no en cuando está mutado no entonces la mutación del p53 genera que no haya apoptosis nosotros eh en inmunohistoquímica tenemos el marcador p53 pero no marque el p53 normal sino un p53 excesivamente acumulado y cuando se expresen las células es porque está mutado no es un p53 normal que

está en Cantidad excesivas como hemos visto en el r2 Ne no no no en cantidades excesivas pero es un p53 mutado corrupto Entonces si se expresa a nivel de los tumores en ese caso está indicando que ese p53 no sirve y por lo tanto no induce a la muerte celular y genera tumores no se olviden de ese síndrome deeni que genera cánceres porque porque vos heredas un p53 mutado todo el cuerpo impresionante Bueno ahora Veamos Esto está sacado del apunte Porque podríamos combinar preguntas realizadas desde la institución con Buenos Aires como hicimos la última vez

y podría venir algo de esto Entonces yo le saqué una foto al eh texto para que vean ustedes después deténganse deténganse ustedes Acá acá por ejemplo dice que el p53 puede estar amplificado pero lo que sí les tengo que decir es que no es una Amplificación de un gen p53 normal sino es una amplificación de un p53 mutado por favor eso acuérdense finalmente una amplificación pero de una mutación no y está en exceso se lo puede ver en tumores gastrointestinales mama pulmón ahí tenemos una serie El ser b2 es el que hemos visto o r2

neu se llama es el que hemos visto en mama ficado en mama se lo puede ver en ovario en colon en el cáncer gástrico se está utilizando ahora último nos piden los oncólogos para que Le hagan tratamiento con trasto suf justamente bueno y ahí tienen otros nombres una mutación puntual por ejemplo del carras que también induce proliferación celular se veen los adenocarcinomas de pulmón no en todo los tumores No Y ahí tienen otros ejemplos y van leyendo el semic por ejemplo linfoma habíamos visto en la translocación del burkit braca un se lee braca esto un

braca 2 cáncer de mama hereditario Acá Hay un tema cuando aparece esa mutación de ese oncogen o sea el protooncogen primero tiene que mutar cuando cuando aparece el oncogen prc1 brca2 y es hereditario la persona que lo adquiere tiene una probabilidad muy muy alta de tener cáncer de mama no alta porque dice mi mamá tiene cáncer de mamá bueno vos tenés probabilidad de tener cáncer de mamá pero probabilidad así te controlar En cambio en el braca un y braca 2s es muy alta a tal punto escuchen esto que hay mujeres que se hacen mastectomía bilateral

si es que le han detectado el braca 1 braca 2s y alguna famosa ha seguido con este ejemplo y de le han seguido muchas más No recuerdo quién es Angelina Yoli me suena a ver si lo pueden escribir así hablamos un poco de Sí ahí está ve ah Están bien enterados No pap parasis estoy haciendo una broma Bueno muy bien Fíjate vos más teía bilateral y uno dice está totalmente loca No no no pasa que habrá visto padecer a su madre y cuando detectan no es un gen eh común es hereditario familiar y en ese

caso bueno se hacen tratamientos preventivos con excisión de ovario bilateral también entonces muchos casos Estas mujeres eligen tener hijos primero etcétera y después hacer Estos tratamientos preventivos si había una pregunta profe creo que su mapeo genético puede ser existe eso mapeos genéticos existen Mira justo tengo un colega que conversamos de cosas así digamos de tecnología y todo esto me mostró que su hija que estaba en Estados Unidos compró un mapeo genético de estas mutaciones que están viendo ahí porque ya son oncogenes sean mutados en un Mercado entonces existen Sí sí sale $100 salía pero son

test genéticos donde pones una gota de de sangre y te hace el estudio genético impresionante y bueno en el futuro se van a hacer este tipo de Test genéticos y hay para un montón de tipo de alteraciones más por ejemplo hablando de predisposiciones de de otras patologías que no sean neoplásicas eh vos por ejemplo querías saber si tienes el gen de la fibrosis quística o sea de la Mucoviscosidosis ahora si vos solamente lo tenés y el otro no no va a pasar nada bueno esto ya me parece una exageración no que que sucedan estas cosas

pero no me extrañaría que de acá unos 100 años veamos estas cosas las veremos van a estar acá todavía o no pero seguramente sí va a suceder eso totalmente seguro de que va a suceder mapeos genéticos así como una compra en el supermercado que ya está sucediendo Solo que no es masivo a nivel mundial no bueno sigamos viendo entonces gen de la poliposis múltiple adeno familiar eh acá apc estos pólipos eh Son digamos adenomas sí habíamos mencionado en la última clase ad nomas son preneoplásicas ya tienen mutaciones por lo menos displasia leve tienen pero se

van a acumulando se hacen moderada y después severa y después cáncer en el 100% de los casos o sea vos podrías tener ese gen de apc Y si Has adquirido la Poliposis múltiple Familiar o se has tenido un colon con miles de pólipos vas a tener cáncer Sí o sí entonces interesante también ese caso eh de la neurofibrom osis de tipo uno ya lo vamos a ver después este quisiera mencionarlo el Gen del retinoblastoma este Gen del retinoblastoma también es autosómico dominante cuando se hereda pero ya el oncogen o sea mutado tiene una predisposición a

tener un retinoblastoma Que es un cáncer de ojo de las células de la retina Entonces te da ceguera pueden ser bilaterales obviamente y después tiene un hijo y no heredó la cera heredó el retinoblastoma pero o sea lo va a desarrollar digamos al año 2 años 5 años 8 años lo va a desarrollar y va a tener un retinoblastoma que le va a producir ceguera no ahí tien es una translocación y eh resultado de una translocación y se puede ver también en otras Eh patologías en otros tipos de cáncer Bueno léanlo después ustedes en detalle

Sí por favor bueno Y acá Quiero ver algunos marcadores tumorales que también estás acado en nuestra guía para que entiendan un poquito de eh marcadores eh los marcadores tumorales pueden ser serológicos o pueden ser por inmunoquímica o sea serológicos o en tejidos eh serológicos te sacan sangre y te analizan Cómo están Proteínas enzimas eh algún tipo de de de digamos característica molecular de algo algún antígeno algo algo que que esté produciendo El tumor entonces no es algo específico puede ser una hormona puede ser una proteína no es algo específico eh los marcados tores Son un

montón de cosas digamos de de elementos que he mencionado Y de esa forma se pueden dosificar en el suero o se pueden ver en Los tejidos en los tejidos se ve por inmunoquímica sí Entonces por ejemplo acá podemos ver no eh antígenos dice acá y ahí vemos antígenos contra fibronectina A ver déjame ver acá dice tumor de partes blandas fibronectina Déjame ver no porque quiero quiero ver este este cuadro acá vimentina vimentina vimentina Ah Bien fíjate Cómo están expresados estos estos estos cuadros no los antígenos Serían estos está puesto como antígeno por eso me dejo

dudando un segundo pero no hay ningún problema ya ya lo interpreté lo importante es darte cuenta si vos repetís de memoria Esto no sirve Entonces acá dice antígenos pero dice antígeno Bueno está bien antígeno tumore de partes blandas y tejid óseo serían las células que van a ser de antígenos porque nosotros lo que vamos a hacer es llevarle algún tipo de anticuerpo algún Tipo de anticuerpo que vaya contra ese antígeno Entonces por ejemplo tumores de partes blandas estamos hablando de los sarcomas no algún fibrosarcoma leiomiosarcoma rabdomiosarcoma les voy a dar Este ejemplo que es el

más útil vimentina Nosotros le hacemos a muchísimos tumores Este es un marcador por unisto química la bim mentina marca positivo en tumores de partes blandas o sea en los sarcomas sarcoma dein en varios linfomas no en todos Y en el Adenosarcoma o tumor de wilms que es un tumor renal eh que se da en los niños no va a marcar la parte adeno porque adeno es glándula y sarcoma sería la parte fusocelular O sea que este es un tumor entre comillas casi mixto diríamos en realidad hace estructuras tubulares como si fueran los túbulos renales adeno

esa parte no va a marcar lo que va a marcar es la parte entre comillas sarcomatosa no bueno Y acá tumores endócrinos y Neuroectodérmicos puede marcar alguno No todos y el melanoma también puede marcar para aventina tumores epiteliales excepciones no el cáncer renal tumor de glándula vales pero también acá quiero aclarar no va a dar en la zona epitelial va a dar en la zona mesenquimáticas Porque si es de glándulas salivales por ejemplo El tumor mixto que tenía glándulas y un estroma condroide o mixoide que que es mesenquimático la vimentina va a marcar En el

mesénquima no en el epitelio si dice cistoadenocarcinoma ovárico podría marcar como vimentina y el seminoma también porque son células germinales las que generan Esto entonces hay una pluri potencialidad y ahora para que entiendan esto que he dicho voy a mencionar que es la vimentina doctor vimentina vimentina la vimentina son filamentos del citoesqueleto entonces en el citoesqueleto de la célula se llaman filamentos de vimentina si ustedes se Acuerdan hay filamentos de keratina no en el cito esqueleto bueno los filamentos de queratina es están en los epitelios Entonces si vemos acá por ejemplo abajo Vámonos abajo citoqueratina

dice es un filamento intermedio hace el esqueleto celular pero uno dice si dice citoqueratina es de la keratina no no no es de la keratina es de los de los epitelios se llama citoqueratina pero marca los epitelios ya sea epitelios plano Estratificado queratinizado no latinizado o epitelios glandulares también entonces qué va a marcar acá veamos Qué marca acá en la tercera fila eh sarcomas va a marcar partes blandas óseo No no va a marcar negativo tumores endócrinos y neuroectodérmicos no no va a marcar porque es negativo no son endócrinos qué va a marcar tumores epiteliales

va a marcar la citoqueratina va a marcar tumores epiteliales Y si Hablamos de tumores epiteliales tenemos los carcinomas si se acuerdan de la semana pasada qué tenemos eh adenocarcinomas o sea los glandulares carcinoma epidermoide o sea los que hacen epitelio plano estratificado carcinoma de células transicionales carcinoma de células Gigantes y otros carcinomas que eh hemos mencionado van a marcar para citoqueratina Y ustedes dirán qué y Y qué es eso y bueno es un Anticuerpo que en un pool de células que el patólogo está así me ent ah qué es esto Qué es aquello y viene

un patólogo el jefe dice para mí es un carcinoma indiferenciado el otro dice no para mí es un de células pequeñas el otro dice para mí es un neuroendócrino de tal tipo y el otro dice no para mí es un sarcoma de células redondas Y a quién le creemos querido cuando hay problemas de ese tipo estos marcadores van a ir y van a marcar porque van a ir al como ahí dice Antígeno digamos en realidad en realidad quieren que les diga una cosa el antígeno es la citoqueratina porque está dentro del citoesqueleto de esa célula

tumoral Entonces le vamos a marcar con un anticuerpo el marcador tumoral es el anticuerpo va a haber ese ese antígeno es un marcador tumoral pero se va a manifestar su visualización con un anticuerpo un anticuerpo antic citoqueratina y nosotros en los paneles De patología tenemos antic citoqueratina inclusive hay eh queratinas de bajo peso molecular de alto peso molecular citoqueratina 7 20 que nos van induciendo Ah 20 de de colon siete es de estómago y así van variando no no lo digo en este momento a todo pero tienen que entender esas cosas Bueno si por ejemplo

eh Perdón no si por ejemplo hay un tumor en cerebro podría ser una metástasis en cerebro y otro dice No a mí no me parece metástasis a m Me parece que es un tumor de células astrocytic y el otro dice No a mí me parece que no son astrocitos me parece que son otra cosa No sé bueno y Y a quién le creemos Bueno entonces ahí dice Bueno estamos en dudas qué hacemos y le hagamos una proteína gli fibrilar si marca de acuerdo a las características astrocitoma dio eh Mira Tenías razón Y en el otro

caso podría ser que esas Células podrían ser de algún tipo por ejemplo de eh metástasis de un tumor epitelial podría hacer o les doy un ejemplo no de de algún glioma Así que que es un hay un cuadro que se llama glioblastoma multiforme que es muy pleomórfico que ahí te quiero ver porque son células pleomórficas y podrías tener vos un rabdomiosarcoma pleomórfico o tener un sarcoma pleomórfico de otro tipo que te dio metástasis ahí Y entonces cómo cómo resolvemos ese tema Me entendés o o un un carcinoma diferenciado pleomórfico podría ser hasta carcinoma y bueno

si le haces proteína gli fibrilar ácida y te dio Negativo si te dio negativo no pensés en estos salvo alguna excepción habrá que hay que revisar los textos Entonces le hac citoqueratina Y si te da citoqueratina decís mira vos es un carcinoma pleomórfico habrá que ver dónde es y le empiezan a escanear y resulta que había Un cáncer en pulmón y y te digo otro ejemplo te podría dar citoqueratina y vimentina entonces es un carcinosarcoma que no lo mencioné la semana pasada pero sería una combinación de uno dice Ah choc chocó es una es una

digamos colisión de un carcinoma con sarcoma no no no mejor pensemos de otra forma es una célula que en su mutación ha hecho una desdiferenciación por sus mutaciones y tiene una de diferenciación hacia células de tipo carcinomatosa y Sarcomatosa Y ese es el ejemplo que mencioné por ejemplo había un un osteosarcoma de pulmón sin osteosarcoma en huesos cómo es eso osteosarcoma de pulmón En qué hueso Se generó en ningún hueso querido Se generó en una célula epitelial que mutó por eso podría tener áreas epiteliales citoqueratina positivas y te daría carcinoma y te da áreas vimentina

positivas en áreas de sarcoma y en ese caso ahí te das cuenta que eh tendrías una una mutación Impresionante que después te dio una metástasis en el cerebro impresionante Entonces en ese caso el uso que tenemos y bueno si utilizas desmina para músculo liso eh otros filamentos intermedios no desmina actina actina de músculo liso miosina para músculo Entonces cuando hay un eh rabdo miosarcoma cuando hay un leyo miosarcoma Y estamos pensando si da negativo para filamentos musculares que son ustedes por favor recuerden actina Miosina la contracción no filamentos finos de actina filamentos gruesos de miosina

hay anticuerpos contra eso Entonces uno dice es un antígeno no no no estamos utilizándolo como antígeno porque se han fabricado anticuerpos monoclonales gracias a César milstein no Premio Nobel de Argentina César milstein eh generó el los anticuerpos monoclonales con una genialidad que tuvo él porque los anticuerpos lo genera el plasmocito Entonces el plasmocito derivado del Linfocito B el Linfocito ve una vez que recibe estímulos antigénicos se convierte en plasmocito y ese plasmocito empieza formar las inmunoglobulinas gde Bueno entonces este genio se puso a pensar en lo siguiente Qué hago yo si tengo un plasmocitoma o

sea un cáncer de células plasmáticas y lo uno con un Linfocito B que está estimulado con un solo Antígeno por ejemplo le han puesto al Linfocito B un eh le han inyectado a una rata sería eh le han inyectado algo No es cierto alguna proteínas por ejemplo de miosina bueno concentrada entonces las células plasmáticas van a van a generar esos linfocitos B van a empezar a generar anticuerpos contra eso la mayoría son de ratón o de conejo esto no bu entonces va a generar anticuerpo se aisla esa célula que ya tiene en su memoria ese

anticuerpo Contra esa proteína que le has inyectado al animal y de esa forma está eh digamos aislada esa célula y ya está el proceso de anticuerpo se une con una célula plasmática tumoral y tenés un híbrido pregunto acá porque ya que estamos hablando de estos eh estas zonas de marcación con anticuerpos tengo que hablar de eso eh Qué es un híbrido por favor Denme ejemplos de híbridos escriban o hablen ejemplos de híbridos en la Naturaleza La mula seres híbridos nadie escribe por ejemplo no conocen una mula ustedes no digo que la conozcan que la tengan

en tu patio pero no conocen una mula Qué es una mula a ver Conteste alguien que no saben querido la cruza de un burro con un caballo Exacto más probable que un burro con una yegua No es cierto y en ese caso pero está muy bien tu ejemplo No caballo con burra no sé pero en ese caso está perfecto El ejemplo y ese híbrido es una fusión de dos especies diferentes les cuento alguna más cama cama se llama el animal camello con Llama por ejemplo y habrán otros híbridos más bueno con este ejemplo que les

digo lo que hizo César milstein es el hibridoma un Linfocito B que codifica un anticuerpo con una célula plasmática y un dice para qué hizo eso para darle Inmortalidad entonces la célula plasmática de un plasmocitoma es un cáncer el plasmocitoma de células plasmáticas al ser inmortal va a replicarse y replicarse y replicarse generando anticuerpos monoclonales porque el clon o sea monoclonal dice de un solo Clon y bueno de una célula híbrida de un plasmocito que se unió con un Linfocito ese híbrido es El Clon el nuevo Clon y de Ese de esa célula al ser

inmortal se replica y replica Y replica entonces hace infinidad de células en cultivos celulares y después seleccionan sus productos y esos son los anticuerpos monoclonales bárbaro no entonces ahí tienen Premio Nobel no nacido en Bahía Blanca Lamentablemente fue a Inglaterra y y después lo digamos allá hizo su tesis no le escucharon acá y le hicieron la tesis en Inglaterra Lamentablemente así que bueno tendrían que escuchar un poco más las ideas que hacemos acá pero bueno el problema es cómo se destinan los fondos no hay que hay que dedicar fondos a investigación a ideas brillantes Espero

que cuando ustedes estén así en cargos políticos sean ministros piensen en eso eh Por favor Bueno muy bien acá hay un ejemplo por ejemplo dice antígeno carcino Embrionario ese antígeno carcino embrionario se lo puede detectar en la mayoría de tumores digestivos pero les quiero contar algo se lo puede dosar también entonces lo dosas en Sangre y te dicen Ah tiene el antígeno carcino embrionario elevado pero también nosotros lo podemos ver con un ca No es cierto como le llamamos a nivel histológico y les doy otro ejemplo más el antígeno prostático específico que no le estoy

leyendo acá el antígeno Prostático específico o pca ese sí se dosa a nivel eh serológico y cuando esté elevado a nivel de un punto de corte te puede estar indicando que ese paciente tiene un cáncer de próstata no es certero en absoluto excepto esté con 50 100 de psa me entendés Pero si está en 4 5 están en niveles de duda 6 7 8 y Podría tener cáncer o no no no es de certeza necesita biopsia punción biopsia transrectal de próstata pero ya te indica Podrían ser marcadores que te van indicando les doy otro ejemplo

de dosaje de hormona un tumor testicular ponele alguien tiene un tumor en testículo y lo primero que te van a hacer es sacar sangre y te van a hacer dosaje de alfafetoproteína de gonadotrofina coriónica humana dice cómo te hacen de gonadotrofina y claro si te da pero si es testículo la gonadotrofina coric omana la producen las células de la placenta eso da evatest positivo Exacto A ese muchacho le podría dar evatest positivo si se hace el test de orina y tiene gonadotrofina coriónica humana le va a dar positivo el evatest y no está embarazado está

con un tumor de testículo que tiene células sin ciot trofoblastos sin ciot trofoblásticas Cómo se llamaría coriocarcinoma inclusive ya nos dan ese dato los oncólogos o o los urólogos que han operado y dicen tiene eh gonot trofina positiva y Entonces Nosotros lo vemos en el corte histológico o lo buscamos y tenemos que encontrar células de tipos incot trofoblásticas Porque algún foco de esas células tiene que haber puede ser un coriocarcinoma primario de testículo o puede ser un por ejemplo hemos visto un e El tumor más frecuente es el seminoma un seminoma de testículo que tiene

grupos de células sin cot trofoblásticas Bueno muy bien entonces hemos avanzado Un poco bastante y seguimos Ya nos queda poco poco tiempo les muestro ahora finalmente esto es de nuestro laboratorio eh el procesador Este es el el aparato se llama benchmark GX y tiene un es un procesador automático de inmunoquímica pocos hospitales lo tienen por ejemplo en catamarca no hay así les digo de cerca no más no ha sido un logro que hemos tenido en el hospital beab barros y y por ejemplo en algunos centros que vos decís Cómo de qué Estamos hablando yo me

formé en el hospital de clínicas de Córdoba y no hay yoo me formé ahí como patólogo entonces eh Hay manual pero no automatizado y bueno Esto da una precisión absoluta está todo automatizado con tiempos precisos etcétera y acá se hacen los disparos se llaman y en esta bandeja inferior se ponen los vidrios que van rotando y cuando llegan acá sale un martillo y dispara Tac qué anticuerpo hay ahí por Ejemplo antigona trofina corónica humana gira Track dispara a a otro vidrio qué disparó citoqueratina gira qué disparó vimentina gira qué disparó etcétera disparó r2 neu el

r2 neu lo hacemos acá por ejemplo está marcando para un marcador nuclear que sería anti estrógeno en un cáncer de mama tenemos anti estrógeno anti progesterona cómo sería el mecanismo fíjense acá Este es inmuno inmuno o sea se usan anticuerpos un anticuerpo Marcado con un colorante marrón porque esto no no es inmunofluorescencia esto es inmuno ISO tejido química un elemento químico que se utiliza para ver células de los tejidos mediante inmunología inmunohistoquímica y este marcador no es fluorescencia es diaminobenceno cuerpo con cualquiera de las dos formas y va a ir al antígeno cuando va al

antígeno por ejemplo en este caso si está en la membrana de esta célula la Proteína r2 si está sobre expresada va a pegarse una Estrellita otra otra otra otra otra y va a marcar toda la vuelta entonces ahí ese anticuerpo dará positivo acá por ejemplo si pensamos que es un núcleo este sector y tiene receptores de estrógeno y le hemos heo hecho un anti estrógeno dónde se va a marcar en el núcleo y AC Está marcado el núcleo no no el citoplasma acá vean es el núcleo a diferencia del r2 neu Entonces el anticuerpo está

marcando el Núcleo Por qué Porque el antígeno que sería el receptor de estrógeno está en el núcleo Entonces de esa forma hay una marcación nuclear entiendan algo de esto porque después van a seguir aprendiendo y ahí estaría Entonces el ejemplo del anticuerpo contra receptores de estrógeno está a nivel del núcleo y en ese caso quisiera mencionarles algo interesante para que les guste este tema dice Ah el cáncer de mama es lo mismo y qué s yo no querido escuchame el cáncer De mama primero es el más frecuente en la mujer en estas bueno en La

Rioja Aparentemente sería el cáncer de cuello uterino pero en la Argentina es el cáncer de mam entonces dice es estrógeno positivo o tiene r2 neu que es el que hemos visto el ser b2 y no sé le voy a decir quimio igual perdón por favor no te pases esta mujer no necesita quimioterapia solo cirugía y tamoxifen que es una droga que se toma como pastillas por qué le vas a hacer quimio Ya le has hecho la cirugía Por qué le vas a hacer quimio hacerle Solamente Obviamente si está El tumor hay parámetros si es un

tumor que no tiene alta tasa de proliferación etcétera hay parámetros que pueden cambiar pero si es un tumor de bajo grado nuclear y tiene estrógeno positivo solo tamoxifen no le hagas quimio Y de esa forma Qué hace el tamoxifen miren Eso es lo más lindo que les quiero mostrar porque tiene que ver con la patología nosotros marcamos esto Estrógeno positivo dio dice De qué me sirve sabemos que su célula tiene receptores de estrógeno Entonces le vamos a dar tamoxifen que se va a meter ahí Tac al receptor y lo va a bloquear va a cerrar

la puerta del estrógeno cuando venga el estrógeno que la mujer tiene estrógeno cuando venga el estrógeno no va a entrar por qué Porque este es es la llave el tamoxifen bloqueó el receptor al bloquear el receptor al bloquear no hay proliferación celular si No se bloquea hay proliferación celular entonces la inhibición de la proliferación es el tamoxifen Y si no hay bloqueo hay proliferación celular y se va a seguir replicando ahí está el tamoxifen como antiestrógenos no como bloquea el receptor y el r2 neu que había una sobreexpresión habíamos dicho que que utiliza el ín

y los resultados eran estos no cero si no marca nada uno es negativo porque puede haber células que Tienen un poquito de línea ínfima porque sabemos que es una proteína normal y dos es el dudoso que les mencioné y tres es este que es absolutamente preciso nosotros tenemos marcaciones de excelente calidad excelente de primer nivel queridos alumnos en nuestro servicio ía del hospital ver Barros marcan mejor que esta foto esta foto no no no la tomé yo sino que la bajé eh pueden haber otros métodos de hibrid in situ fluorescente se llama Donde utiliz sondas

que van a detectar un sector mutado Eh entonces eh se separa el ADN son técnicas moleculares Y vos llevas una sonda que conoces voy a llevar una sonda para el ponerle para ver una trisomía 21 que es fácil de que que la entiendan llevo una sonda para eh el cromosoma 21 Entonces le llevo y mira lo que me marca acá a la derecha me marca que hay tres puntos cómo me va a marcar tres puntos me tiene que marcar dos si hay dos cromosomas 21 si me marca Tres tengo una trisomía 21 vieron acá Bueno

entonces eh acá por ejemplo si es contra el r2 Ne debería ha eh una marcación de control y otra contra el r2 neu ponele pero es puntual no es un sector que está marcando la codificación del ADN del r2 neu y acá qué pasó qué pasó está lleno de rojo lleno entonces una alta amplificación de heros Neo porque está mostrando que esa célula que es seguramente aneuploide está con decenas y decenas de cromosomas E Perdón vuelvo vuelvo a explicar con decena este es una célula me voy a corregir eh si si es que esto es

una foto parcial yo si vería y vería cantidades de células vería muchísimo de esto pero lo que quiero contar es Acá no está marcando la membrana est es una célula Este es el núcleo no está marcando la membrana está marcando el ADN entonces este ADN sí es de una célula cuya cantidad de expresión del r2 no es puntual No no es en los dos Cromosomas sino que está mostrando una cantidad impresionante de cromosomas que tienen esa alteración que está marcando esa Sonda las sondas de ADN se fabrican queridos y se fabrican de una manera específica

Entonces si es contra eler dos neu me debería marcar en una célula normal un puntito y otro puntito porque es de un cromosoma y del otro cromosoma pero acá me está mostrando muchísima cantidad porque esta célula es mutante y tiene una cantidad impresionante en su ADN de eh mensajes para codificar en exceso esa proteína Porque habíamos dicho que estaba amplificada no que había un exceso de de ese ADN continente bueno y el en el trast tu sumap entender que esos receptores de herceptin son bloqueados también y al quedar bloqueados al quedar bloqueados por el ín

no hay recepción de Señales para la proliferación celular entonces también interesante ver que hay un bloqueo así como el tamoxifen bloquea el receptor Del estrógeno acá el trastuzumab va a bloquear a los receptores de r2 que inducen a la proliferación celular van a inhibirla para finalizar queridos les voy a mostrar esto y entender un poco más eh voy a hacer una pregunta cuál es melanoma por favor el de arriba o el de abajo a ver contéstenme este es la hematoxilina ocina y este es la hematoxilina ocina se Utilizó abo el de abajo abo el de

abajo el de abajo tiene una característica típica de melanoma un lunar negro en este caso está nodular sobreelevado y hay cambio de alteración inclusive puede haber satelitosis acá o sea que ya hay permeacion vasculares que están diseminando un poco El tumor terrible está Este es un melanoma nodular seguro y bueno tiene células muy alteradas O sea no es un lunar este un lunar no no Este es un melanoma fíjense como las Células están todas alteradas acá Pero además tienen este es hematoxilina ocina eh Y está mostrando un pigmento melánico marrón granular muy marcado en estos

sectores Perfecto es un melanoma no necesita inmunohistoquímica querido necesita la foto esta el patólogo necesita esta cl de la dermatoscopía Y esto y chao no necesitas inmunoquímica pero les voy a dar una mala noticia este también es un melanoma Eh Y dice cómo doctor sí y también a mis colegas que algunos están haciendo patología Hay algún residente que está observando ahora o o futuro residente quiero mostrarles que este también es un melanoma y y cómo se da cuenta y bueno primero que esto puede ser cualquier cosa puede un sarcoma alveolar de partes bl lo estoy

viendo No acá puede ser un sarcoma puede ser un carcinoma pleomórfico un carcinoma indiferenciado no no me doy cuenta que es un gran Simulador el melanoma pero también puede ser un melanoma Entonces qué le hemos hecho acá le hicimos un le hemos hecho un montón de marcadores citoqueratina para carcinoma vimentina para eh sarcoma Y le hicimos melana a y hmb45 que marcan melanoma esto es melan a melan a positivo para este tumor el melana marca en el melanoma am melánico O sea que ese caso era un caso difícil y hay otros tumores que son más

complejos y necesitan una combinación de Marcadores bueno mis queridos vamos a dejar Mira alta tasa de permanencia me gusta que no estén tomando el reloj me ent di Ay doctor ya son las 8 bueno Yo lamentablemente tuve un problema técnico pero Hemos cumplido con el horario quizás nos hemos pasado un poquito pero mejor me alegro que haya una alta tasa de permanencia los felicito bueno alguna pregunta queridos Alguna algún Comentario me alegra ahí los voy viendo eh pueden hacer preguntas eh Y si están Todo bien les he dicho que vayan poniendo sus fotos vayan vayan

cambiando de actitud profe el melanoma puede hacer metástasis adentro del cuerpo es uno de los más metasta amigo ese se mete por todo lado es impresionante te puede llenar el hígado el cerebro pulmón metástasis óseas es terrible el Melanoma junto con el cáncer de células pequeñas es uno de los más agresivos del cuerpo Sí claro que sí imagínate un melanoma melánico que te dé metástasis en cerebro le operan porque no se dieron cuenta que tenía la planta del pel la lesión o él no avisó que tiene un lunar qué s yo y y bueno entonces

sería un diagnóstico complicado por eso algunas veces nosotros hacemos un panel se llama de inmunomarcación más amplio cuando son difíciles los tumores Eh Muy bien muy bien entonces recuerden un dato más que los marcadores pueden ser para pronóstico porque el r2 Ne por ejemplo es un marcador para como factor pronóstico y y de tratamiento para tratamiento y otros para diagnóstico el rdos Neus requiere un diagnóstico para ver cómo le trata el receptor de estrógeno es un marcador para ver qué tratamiento va a recibir no así por ejemplo la gonadotrofina Coriónica humana será para ver si

es un tumor de tipo coriocarcinoma entonces hay diferencias no un antígeno prostático específico en suero es por ejemplo para hacer screening el screening de cáncer de próstata es serológico con este marcador tumoral que es antgeno prostático específico entonces se lo hace a a todos los mayores de 50 años y se detecta si está elevado o muy elevado va a punción para no perderse un cáncer temprano no un Cáncer que esté todavía en sus inicios intraprom no hay marcador serológico porque eso contestaron mal el año pasado no pregunta qué marcadores serológicos hay el estrógeno progesteron Ayer

dos Ne no son marcadores serológicos son marcadores inmuno histoquímicos y así tendrán que ir revisando muy bien a ver en el chat ahí parece alguna pregunta el tamoxifen en ginecomastia lo He escuchado porque lo que está haciendo es inhibir los receptores de estrógeno Entonces lo frena Exacto es inhibidor competitivo el estrógeno y dice el que quiere reducir el tamaño de sus mamas como las mujeres que quieren cambiar de género eh realmente Es una pregunta que me sorprendido porque no no lo sé yo lo que sí he conocido que acá en La Rioja hemos tenido casos

de cambio de género que han tomado muchísimos andrógenos pero no vi que usen anti Estrógeno o inhibidor de estrógeno como tamoxifen pero te aseguro que no me parece del nada loco está muy bien Es más lo has leído como posible Ah te te hago la pregunta a vos May que estás preguntando eso lo has leído se te ocurrió buenísimo eso es lo que deseamos de los médicos eh de los futuros médicos tiene que se les tiene que ocurrir esto eh Porque es interesante había un bloqueo De estrógenos lo que sí va a haber un problemita

No es cierto en su piel porque bueno bueno pero la piel de la mujer es mucho más suave por el pelo etcétera porque de esa forma va a bloquear el receptor de estrógeno no ahí eh Me está dando tales un dato que no es cierto No es cierto No no es cierto lo que estás diciendo eso De dónde lo has sacado Querido que el tamoxifen impide que la dihidro testosterona se convierte en estrógeno me puedes contestar De dónde lo sacaste eso porque yo he mencionado otra cosa hemos dicho que el tamoxifen o sea escuchame querido

hay que ver No yo lo que dije es que bloquea el receptor de estrógeno Entonces eso es lo que tiene que cree nuestra mente eso es algo firo vamos a leer lo que has dicho vos pero lo que yo Si conozco de lo que has dicho voz de la inhis de la dihidrotestosterona es eh sobre todo en el en el uso de un tratamiento con para el cáncer de próstata y que inclusive daba crecimiento del pelo no en ese caso hay que verlo hay que verlo Bueno muy bien estamos entonces queridos estamos listos para despedirnos

y Bueno gracias por su atención Espero que les haya gustado les Mando muchos saludos y que estén muy bien eh Ya revisamos eso tales eh y seguimos no se escucha si quieren decir algo más estamos a tiempo pero me voy despidiendo afectuoso salud Gracias chao ch Gracias profe Hasta luego estén bien profe muchas gracias bien y no se olviden de estudiar no tienen que repasar porque con esto no alcanza eh Por favor bueno que estén muy bien eh hasta Luego an