salve salve salve meninos e aí aprender a primeira vídeo aula aí sobrou um consenso estão prontos para a gente começar uma outra parte e aqui a professora luciana e hoje a gente vai ver nessa vídeo aula sobre os mecanismos de ativação dos prótons como com genes formando os oncogenes bora lá oi meninos na nossa última aula nossa última vídeo aula eu deixei essa pergunta para vocês quase mecanismo genético permite uma mutação de ganho de função dos protões para formar os oncogenes e aí alguém já leu se você os quatro mecanismos genéticos envolvido por esse ganho
de função então vejam esta imagem aqui e existe mutação pontual onde essa mutação acontece no gen e aí pode ser uma única muito população então que levam uma proteína que imperativa e vive ligada vive sendo expressa funcionando ou o que pode ser resistente a degradação é um exemplo é a raça por exemplo a gente vai ver um pode né tem uma mutação molemente controle no promotor e aquele promotor tá sempre ativado e tá tendo sempre a transcrição aqui dessa região então isso pode acontecer por exemplo para codificar algum fator de crescimento ok em excesso o
outro mecanismo vocês vão aqui do lado esquerdo é a trança vocação onde hoje hein ele é levado para os cromossomos e uma região promotora que tá sempre sendo expresso oi gente vai ver aí a translocação do mickey com e a imunoglobulina e vai ver como isso funciona ok em um outro mecanismo que a amplificação do gene imagina que isso aqui ó fator de crescimento em excesso em amplificação o mecanismo ainda incerta a gente não sabe como sócia só sabe que existe múltiplas cópias aquele gente então se eu tinha um fator derivado de fibroblasto por exemplo
expresso eu tinha lá imagina uma grama não pô entre as pessoas só uma grama de repente a célula né do fibroblasto está produzindo 10g dez vezes mais e aí a gente vai lá tem uma amplificação se eu tenho mais fator de crescimento chegando nas células elas vão proliferar mais porque o fator de crescimento que faz a célula entrar em jejum ok então essa vídeo-aula meninos tem que entender bem aquela primeira relembrar o ciclo celular para poder entender o que e aqui então quem não conseguiu ainda amadurecer primeiro vídeo né dá um retorno mais tudo é
bem e à regulação do ciclo celular ok e vamos ver um exemplo de cada uma dessas alterações é bom então como é que geram com gente pode ser uma mutação pontual amplificação gênica e translocação existe aqui na uma hipoventilação que a gente foi ver em outro vídeo que mostra que por exemplo promotor hipoventilado ele é mais tranquilo e isso não depende de uma mutação e simplesmente uma alteração epigenética que vai além dos genes não é a mutação de trocar bases nitrogenadas é só o padrão de metilação que muda e vamos ver um exemplo de mutação
pontual a raça tom erros é uma mini proteína g é um exemplo de protogene está relacionado com o processo finalização transdução de sinal via a tirosina que nas que envolve errados maquinase que eu falei para vocês naquele primeiro vídeo essa proteína arrasa então é uma mini proteína g então a depende de gtp para tá funcionando tá um arraso com gtp ela tá ligada então fosforila a ascom gdp ela está desligada ok é uma célula tumoral então só você ter ideia arrastar montada ela fica ligada permanentemente com gtp não consegue tirar hoje tp então não funciona
sem parar ele tá aparecendo os tumores humanos estão relacionados com essa mutação é uma vez slide aqui que refere-se um pouco no que a gente viu a vídeo aula anterior está lá fator de crescimento chegando no receptor tá vendo que ele dimeri sou instrutor tirosina aqui nas que vai alto fosforila e vai vir as proteínas adaptadoras né e r&b sos que vão ativar arraso vai trocar aqui ó vai permitir arrastar um gtp e essa raça tp vai ativar a vida maquina sua mãe vir rafea mec e aqui e vai fosforila fator de transcrição que vão
lá para o núcleo da célula e vão fazer as ela expressar as inclina de que nós vimos na última aula e também mickey que a gente vai saber para que que serve em mim ok bom então quando vem a sinalização tá vendo o irmão de crescimento desse setor tudo isso tem que chegar na cela para estimular as agora pensa um celular tumoral que arrasta multada e ela permanentemente está nessa forma a gtp e ela vai ativar esse aqui constantemente ela vai ter muita se inclina é muito make a centena de ela vai se ligar a
se você de carro é isso aqui nas dependente clima o complexo ciclina cdk a faz a célula avançar no ciclo você não vai entrar em jejum ok só para relembrar o complexo ciclina cdk fosforila rb rb libera o fator é 2r que vai lá para o núcleo e vai estimular a produção das enzimas relacionadas com a duplicação de dna aí é células sai de g1 e vai para fazer é se ok e ao mesmo tempo esse fator de transcrição chamou também a produção do mikey e esse micro-ondas funções dele depois de ficar a telomerase a
telomerase tudo bem e só re vendo aqui ó para quem não sabe a sinalização existe uma proteína gap que ela faz trocar gtp por gdp e nate banda raça então essa música é gap inativa raso ok se eu ver uma mutação nessa data aqui ó se eu não tiver mais ela uma deleção ela vai ficar ligada também pela mutação pode ser aqui na raça tornando ela funcional ativa ou pode ser uma mutação de perda de função da gap essa gap então ela diminui o ciclo então ágape é considerada uma proteína codificada por um gene supressor
tumoral eu já mas não proteína codificada por um próton oncogem o que se eu ver a mutação uma raça de ganho de função tudo isso aqui vai funcionar sem precisar de um monte de crescimento então queridos uma célula tumoral para proliferar ela precisa de hormônio de crescimento só que não passa têm a mutação zinho aqui narrado isso aqui tudo dispara sem precisar dessas coisas aqui para trás vou prender o que que eu meio que faz mickey mouse tão proteína me que é que vai ficar pronta com a gente e atua como fator de transcrição essa
proteína é uma ativa né as edecas das quinases dependentes equinos e referem a ser de cariz as inibidores cdk acd caixa elevador faz a célula da no ciclo se acoplada se inclina bloqueio então tem mais a célula então vai sair da fase g1 e vai para fase s e esse para dormir aqui ele também estimula a produção de quem pelo brasil fica a telomerase faz meus meninos temo-lo duplicação dos telômeros não atendo e integral e a célula não entra em senescência então vamos pensar nossa mutação da raça não passam permanente da raça fez aumentar o
quê a nike fez aumentar pelo merece bom então a célula quando muita raiva ela aumenta a expressão de mim que aumenta a expressão de telomerase tornando ela uma célula jovem que não morre né aumentando a cdk que vai acelerar o ciclo ok então produto se inclina mic não é isso que eu falei que a mutação de raça faz e aumenta a telomerase além disso a expressão nessas proteínas amigas ela reduza a pressão das células pra elas poderem fazer mitose e aumenta a utilidade dessas células oque é nós temos a mutação pontual queremos ver agora um
exemplo de translocação é um exemplo que interessa muito para nós né a translocação de mim que que eu acabei de falar para o genda imunoglobulina entrar translocação 8 14 e vai fazer essa transformação vai fazer com que me que seja produzida em grandes quantidades essa translocação instalar sonhar com um tipo de linfoma de burkitt que comente mais crianças e que nós vamos ver um pouquinho e vocês vão estar muito isso em patologia depois o olá mickey está localizado no cromossomo 8 tá vendo bem na extremidade bom então aqui no braço inferior o que e aqui
tá um cromossomo 14 com imunoglobulina de cadeia pesada o que que vai acontecer isso está relacionado com linfoma no linfócito não imposto b está sendo expresso muito esse sininho aqui da cadeia pesada esse promotor então nós falamos que o promotor forte então up regulei ou seja está sendo estimulado o tempo todo aqui inclusive meu vai ser expresso mas em pequenas quantidades quando acontece a translocação do mickey para calda forma um cromossomo 14 e receber um pedaço e mikey e lá no linfócito isso aqui ó vai ser super expresso igual a uma cadeia pesada então vou
ter uma grande quantidade sem mim porque você me quem foi parar em um promotor que está permanentemente ligado promotor que está sendo expresso e vamos lembrar de regulação do promotor que regula a ventilação se o promotor tá metilado ele está desligado se o promotor tá pouco metylan desmente lado ele tá sendo expresso então promotor da cadeia pesada lá no imposto b ele está e prometi lado está sendo expresso e aí produz cadê represado que produz a proteína mix ok bom então só translocação faz a o me que ganhar função aumentar a expressão dele é uma
translocação do mickey meninos é uma mutação de ganho de função a uma super expressão dele chama superexpressão de mim e que aumenta a produção isso pelo meraz e cdk que faz o ciclo andar aumenta a proliferação então essa translocação porque a gente tá transferindo o gmail ou região do gene da imunoglobulina que tá sendo super expressos um linfócito b então essa mutação está referindo ao linfócito b linfoma de burkitt e esse linfoma então porque está relacionado com crianças não é onde foi um ali nos maxilares certo as vísceras está associado então isso aqui acontece no
linfócito b está associado a um vírus que causa a mononucleose infecciosa que a doença do peixe chamado lbv apps em bar a mão nucleose uma infecção de garganta das amígdalas então por isso que está associado essa região da cabeça ok acontece mais em crianças e endêmico na áfrica em cima correr meninas uma transmutação do mickey um do outro 14 volta mostrando aqui para vocês uma célula epitelial geram tomou na célula epitelial o zezinho que que você acha zezinho é só que não meninos e essa translocação envolve a mudança do gênio de um promotor fraco promotor
forte oi como é que tá o promotor do gene da imunoglobulina não a marcela de leão oi tá desligado eu não passei no expresso se ela teria eu não produzem imunoglobulinas então não adianta vai ter a translocação e não vai acontecer nada me que não vai ser expresso então essa translocação mic 8 14 só gera tomou em linfócitos por isso que está relacionado com linfomas compreenderam é mais um exemplo deslocação interessa para nós o que a translocação do engenho bl para pcr está relacionado com leucemia perceber só 19 ele vai para o cromossomo 22 lá
no bcr vamos ver que que é bem ele que quer bcr ok a cozinha belle é um próton com a gente que codifica uma proteína que nasce é uma cdk que a tia você pelo celular ok e isso foi descoberto né estudando a leucemia e morenos adelson né é o pesquisador então é o nome de a br essa proteína abelha então né ela é uma cê de cá e para funcionar depende de estímulos externos e seu normal então com certeza tem que vir quem se inclina para formar com as e de caixa é ativado na
esposa presença bem o fator é que sogra estimula proliferação nisso esse estímulo chega no receptor de membrana e vai ativar toda aquela cascata de barras ativar a vida máquinas e ativar a produção de mickey e disciplinas as equina por sua vez ativa dele ok e isso é normal oi meninos olha aqui olha aí embaixo nós temos aqui a translocação promoção 9 o cromossomo 22 a proteína é o grbl que codifica a proteína aberta aqui no final somos nove e o pcr que é de break-point aqui né quebra no cromossomo ele fica bem perto se entrou
por aqui tá em promoção 22 era pequenininho tá vendo mas não tem pessoa tem que ir e aí faz mal translocação recíproca que quer dizer isso pedaço do cromossomo 9 vai lá para 22 e um pedacinho daqui vai para o cromossomo 9 todos os dois promoções estão translocados e quando três blocos aqui o bcr aml eles ficam juntos esse cromossomo ak22 formado ele é menor do que esse cromossomo 22 normal tá vendo esse cromossomo pequeno é chamado de cromossomo filadélfia e no exame de cariótipo quando ele apresenta aparece ele é conclusivo e que aquele é
leucemia tá bom se é tipo de leucemia quando isso então junta esses dois gens pois formam a proteína híbrida uma mistura de pcr com a bl bom então forma no potinho não funciona nada de crl que uma quinase que está sempre ativa sempre ativa então essa br aí ela vem fosforila substratos dela e continua círculo celular então essa que nada aqui ela não depende disciplina então vai estar disparado fosforilando e isso aqui estão só relacionado com a leucemia mieloide crônica e senhores vão estudar mais em patologia lá no quinto período sem esse período também ok
bem existe um medicamento chamado imatinibe e para tratar leucemia olha aqui que se montenegro e faz ele vem se liga no local atp tá vendo sítio catalítico aqui ó e aí não tem como fosforila os substratos e aí o linfócito o a célula no caso mieloblasto né ele não vai para ler e isso vai dar um stop esse medicamento é muito bom o tratamento de leucemia mieloide crônica ok chama imagine você vê para que isso da proteína funcionado para questionar isso como é que vai fazer um medicamento que encaixa aqui eu tenho que entender que
isso aqui é uma proteína a momo e foi produzir a devida a translocação de pcr e avl gerando isso tudo bem o quanto pronto coisa que nós temos que estudar é o bcl-2 alguém sabe o que é esse l2 meus queridos é um gin antes apoptótico que evita apoptose e esse gene codifica proteínas que vão evitar apoptose e é chamado de freio celular ele é acionado quando ocorre rearranjos cromossômicos na célula como uma célula produz muito bcl-2 significa se ela não faz mais apoptose e é como linfomas esse é um mecanismo então de evasão da
pouco tosse a expressão aumentada de bcl-2 mas vamos ver direitinho como bcl-2 a tua para isso a gente tem que estudar apoptose lembrar o que nós já vemos de apoptose ela não tá aqui quando uma senhora viável ela vem né com o celular normal meu falta de conhecimento esse fator de crescimento faz as células produzido sl2 é como se o hormônio crescimento o fator de crescimento chega e fala a senhora tá tudo ok tem comida tem todas ela pode sobreviver beleza essa proteína bcl-2 ela estabiliza a membrana mitocondrial e ela não deixa com que proteínas
que atacam a minha conta que bate esse baque essas proteínas baticeba elas perfuram mitocôndria ok então bsl2 confere estabilidade e membrana mitocondrial externo tranquilo mundo desse l2 diminui ou inibido né talvez ele dois inibido por sensores bh3 quando isso acontece baticeba que perfura mitocôndria e citocromos sei que está aqui na mitocôndria sai do meio extra ali é só e vai começar ativar cascata da apoptose que envolve as caspases e vai ter apoptose por que que vai ter bh3 aqui ontem lesão de mim a por exemplo ou quando falta estímulo para o crescimento faltou um monte
de crescimento bota comida isso vai aumentar a expressão de sensores bh três exceções bh3 ou um a bcl-2 bloqueando bcl-2 aí bate bate bem faz um canal e aumentando a permeabilidade dessa membrana ea extravaso citocromos ser em conjunto com motores proteínas vão ativar as caspases e vai ter apoptose ok oi de novo essa via que bate back faz que move mitocôndria é chamado via intrínseca ouvia mitocondrial não tem uma ativação indireta das caspases eu tenho que ter aumento se suas bh3 ou diminuição de bcl-2 um dos dois quando eu estou aumenta e nem bcl-2 sem
bsl2 como eu falei baixo e bater foram mitocôndria travado citocromos sim citocromo c ele se liga a uma proteína chamada apaf-1 formando uma estrutura chamada apoptossomo esse apoptossomo promove apoptose ou seja vai tomar caspases isso depende até pq as quase 9 e essa caspases nova que é chamar de desencadeante vai ativar as com as pazes e culturas que são a 3 6 e 7 horas e essas caspases ativados aqui degradê mias thomas proteínas citoesqueleto acontecendo a morte nós falam de d e agora porque a degradação de ninhada bastante de esqueleto e aquilo tudo envolvido por
membrana plasmática e liberasse o que a gente chama de em corpos apoptóticos é bem então essa pouco tosse sei lá né uma dança da morte nós brincamos eu tenho sl2 e os própria base esse baque bh3 ainda tem os complexos combate e puma é só forma um complexo boxe back e não aumente a probabilidade ou nós vimos mais trabalhos ao citocromo ser e vai se ligar para fio um e vai formar o autossomo esse apoptossomo tava limpa né ativa com as pazes e nove criativas com as partes e que adiante que vai estimular a apoptose
ok e a imagem então eu tenho barcos e bug você não envia para ver se ele dois quando vem ph3 na jogada amor complexo b h3n bcl-2 bax bak então só não quer mais que permite a saída citocromo c e sem junto com a passa um formando autossomo que vai então ativar a vida das caspases aqui essa é a via imprensa certo é só para gente ir e lembrar e aprender quem não sabe porque a gente vai usar isso com urgência pressões tumorais com peso que eu tenho três eu tenho que entender isso aqui ativo
então os receptores condomínios de morte da família te né fica na família de receptores térmicos né então tem receptor tnf e um receptor chamado faço também chamando você de 95 então se ela tem como morrer por duas formas em apoptose pelo tnf né ou pelo ligante de faz ligante de faz expresso por linfócitos textos que reconhecem antígenos próprios e quando acontece a ativação desse aqui a tia os caspases não mediante ligação as células como fazer grande quando acontece então desligar faz gigante confaz ocorre a ativação de procaspases 8:10 que vai combinar na ativação de caspases
que vão levar à morte celular bom então beijo essa figura que a gente tem o receptor faz o seu ligante faço e quando isso acontece tô ligando e te faz chegar como um primeiro não faça um receptor trimérico quando junto então três unidades vem uma proteína associada a domingo de morte tá vendo faz tarde a gente se fala então ativa por acaso crazy8 e atrás quase oito então vai ativar as caspas executoras e vão disparar apoptose então é assim que eu faço elegante como faz faz apoptose e aqui comparando o faço também é 30 tá
vendo é um cafezinho 8:10 ative as caspas executores 367 potozi aqui deste lado a gente ver o tnf receptor tv é fica também o primeiro também menos proteínas adaptadoras o william também o que na ativação 8:10 das caspases executores aqui tudo bem é o mesmo princípio só que as proteínas adaptadoras né aqui eu preciso de mais coisas eu que eu preciso então do fábio domingo de morte associada a faz tem aqui vem aqui também tudo bem pena é se não mata células tumorais e dessa forma estimulando apoptose oi tudo bem olá pessoal fazemos então exemplo
de mutação pontual de um exemplo de translocação volta a gente vê exemplo de amplificação e nossos exemplos são baseados estamos receptores de fatores de crescimento vamos ver não existe uma família de receptores para o fator de crescimento da gf privado a epiderme ideia então esse no caso nós estamos falando eu ebp1 e ele tá sendo super expresso em carcinomas de células escamosas de pulmão e também 100 porcento dos tumores epiteliais de cabeça e pescoço tão todos os pacientes que têm tumores de cabeça e pescoço epitelial tem essa expressão então não marcaram o cliente usa para
fazer diagnóstico deu paciente está com suspeito tomou no pescoço faz uma molecular disso aqui e da positivo saiba que você está diante de uma mutação de ganho de função de onde eu vou ter múltiplas cópias desse fator de crescimento o que desse receptor o que fatores receptor de hormônio de crescimento né de fator de crescimento epidérmico é um her2 neu também chamado de é b2 ok esse setor também é do tipo tirosina-quinase igual o erp um do slide anterior e esse essa presente ofender lá no cromossomo 17 é um própria consciência e esse setor santo
ferb um outro fp2 a uma super a expressão ok a uma amplificação desse genes e esse é dois meu ele está mais relacionado com câncer de mama e adenocarcinoma de pulmão aí quando você levar mas só que eles apresentam em 25 a 30 porcento dos cânceres e quantas vezes dão positivo isso é o mal porque nós tico por quê porque essa expressão aumentada nessas células indica que se tomou vem proliferar muito então que ele vai ter uma evolução mais agressiva o pela evolução clínica para aquele paciente bom então isso dá positivo indica um pior prognóstico
daquele tomou um monte de mama da snowboard estômago o quem bom então beijinhos existe vários receptores para o fator de crescimento epidérmico ok e eles fazem parte da família então to service e então só receptores do tipo tirosina-quinase que recebem esse fator de crescimento epidérmico beleza eu não usei uns dois rp1 rp2 o nosso acontece a ligação desse fator e viver com rb2 o multímetro nós que tá trazendo aqui nas que vai ser algo que fosse o neymar esse receptor então aqui ao fosforilado ele vai permitir aceitar as proteínas adaptadoras que vão culminar na ativação
da proteína rasga-me proteína achei que nós já fizemos e ela vai ativar havia da marca que na ânsia que vai gerar fatores de transcrição e vão lá para o núcleo da célula e vai estimular a produção de se inclina se inclina de e também de mim lembra de mim é g1 olá pessoal olha cima do lado de cá esquerdo nós temos uma célula normal né mas ela tomaram mais que a expressão do receptor é dois é normal ok essa outra célula é uma célula tumoral mas que tá tendo uma expressão aumentada de ar dois deve
da amplificação desse jeito todas dos céus vai crescer mais rapidamente é essa aqui então isso aqui vai expandir rapidamente por isso que é um mau prognóstico então quando ocorre essa mutação é dois positivo vocês que estão purificado e isso significa que ele tomou né tumor de mama tomou de aço aquilo vai ser muito agressivo compreender a diferença então quando ocorre essa mutação nesse receptor que é um receptor tipo tirosina-quinase é um protogene virou gente então esse é um mau prognóstico no tratamento descanse beleza um pouco a importância de descobrir essa expressão aumentada de ar 2
o desenvolvimento de anticorpos monoclonais para tratamento então eles morreram a de coco e bloqueia esse acertou impedindo com que não chega aqui fator aqui tempo de crescimento então essa ser um vai para o ceará vai parar sinalização ok então fizeram esse medicamento trastuzumabe que eu acho que no canal mas realmente é chamado de herceptin beleza oi luciana qual o desenho que a gente tem de amplificação além deste de receptores unique também pode ser expressa em grandes quantidades devido amplificação do gene mic é isso acontece neuroblastomas onde o mik ele mic de neuroblastoma codifica inimigo a
vocês verem esse mix e né é céu o seu disseram-me que dá céu ok então neuroblastoma eles estão purificado e mais de quarenta por cento nos pacientes no stories avançar de neuroblastoma apenas trinta por cento dos pacientes com doenças avançadas meninas contexto prognóstico aplica o teste diagnóstico sobrevivem após três anos então ver como isso é um mau prognóstico e como nós podemos identificar se esse tomou surgiu uma amplificação gênica e técnicas a gente pode fazer não existe uma representação gênova que a gente tem que uma sonda e sempre dizendo com cromossomo e várias pontos a
gente fez isso o próprio sequenciamento pode mostrar depois né você conhece a mídia não todo o material genético a pessoa não seja uma técnica muito simples que análise citogenética padrão onde a pessoa conter amplificação a célula tumoral acontece a purificação apresentam duas estruturas situações aprender são os duplos diminutos mil e região de coloração homogênea que que vem a ser essas estruturas e aqui são os duplos de meninos que apresentar os pais na célula vai ter 30 40 pares aqui e eles representam cromossomos acentricos muito pequenos e as regiões de coloração homogênea que vende em inglês
hsr então isso aqui é uma amplificação do gene uma região bem grande e ampliada ou se são esses duplas minutos mas é típico de amplificação e isso mostra estabilidade cromossômicas representam isso e mostra que esses tumores são agressivos e isso é normal para que nós porque na purificação de própria com agentes que vão então fazer uma expansão bem mais rápida ok em alguns artigos falam que esses duplos diminutos seria o resultado sairia mas seria um presente semic n mix o que estariam saindo daqui é um seria essas regiões homogêneas e originam esses cromossomos há sempre
os aqui ou seja sem centrômeros em volta estudar muito ainda sobre esses papéis desses duplos minutos tudo bem então as células neoplásicas elas podem aprender apresentar essas alterações citogenéticas que refere-se a uma instabilidade do cromossomo essa estabilidade pode ser resultado uma falta de metilação do promoção e nós vamos entender na próxima vídeo aula ok um abraço meu deus o tico e teco já cansou oi gente supressores tumorais quais mecanismos genéticos permite uma mutação de perda de função e isso é assunto para o próximo vídeo o que vocês esperam né eu achei melhor dividir em três
times diferentes e é isso a cabeça cansaço assistir o primeiro vídeo segundo vídeo não time e vai acontecer o vídeo ok obrigado a todos e se tiver um perguntas anotem aí para o nosso fora tá bom o que a gente tenha sempre esperança mesmo esse tempo né tanto problema de tanto o vídeo isolamento a gente tem esperança que tudo isso vai passar ó e vai passar eu creio e essas são as nossas referências meninas e espero que estudem né eu usei também o livro de patologia homens e obrigado a todos e como vocês diz né
se gostar do vídeo dá um like sim aí para professora luciana tá bom obrigada viu meninos pela atenção e até a próxima vídeo aula
