Respuesta inmunitaria frente a patógenos extracelulares

Cómo están Vamos a continuar con esta unidad número dos correspondiente a la respuesta inmune frente a patógenos y en esta oportunidad nos vamos a encargar de estudiar la inmunidad frente a bacterias extracelulares una vez más para comenzar esta charla vamos a presentar Cuáles son los objetivos principales y entre ellos vamos a mencionar comprender los mecanismos de reconocimiento de bacterias extracelulares y cuáles son los principales eh patrones moleculares asociados a patógenos involucrados en este reconocimiento vamos a analizar Cómo es la respuesta inmunitaria innata y cómo responde inmediatamente a las infecciones bacterianas vamos a incluir en esta

eh descripción Cómo se da la producción de citoquinas inflamatorias la activación de mastocitos y macrófagos y vamos a tratar de integrar el proceso inflamatorio a la respuesta frente a bacterias también vamos a integrar el papel de las células dendríticas convencionales en esta respuesta antibacteriana describiremos la participación de los linfocitos helper cd4 de los linfocitos B de la zona marginal y linfocitos b foliculares y también vamos a integrar el fenómeno de cooperación tb en la respuesta frente a estos agentes microbianos intentaremos por lo tanto comprender Cómo se forman y mantienen las respuestas de memoria lo que

permite una protección mucho más eficaz contra posibles reinfecciones bacterianas Bueno vamos a comenzar presentando las principales características de las bacterias recordemos que las bacterias son células procariotas por lo tanto van a poder ser características que las diferencian de las células eucariotas eh de las que venimos hablando normalmente estas bacterias poseen en su superficie en algunos casos estas estructuras conocidas como fimbrias en algunos casos las bacterias pueden presentar esta estructura flagelar es decir el flagelo que les confiere capacidad mó a las bacterias poseen un genoma eh circular de ADN doble cadena por supuesto No organizado en

un núcleo si no lo llamamos nucleoide eh poseen además material genético extracromosomico llamamos plásmidos y en estos plásmidos normalmente las bacterias suelen contener genes que les confieren resistencia a la acción de determinados microbicidas y por supuesto una de las características más sobresalientes de las bacterias es la presencia de una pared celular con características diferentes según sea el grupo bacteriano que estemos considerando pero que Resulta ser en muchos casos una de los patrones moleculares que pueden ser reconocidos por las células del sistema inmune innato al menos parte de Esta pared celular recordemos que las células procariotas

carecen en general de estructuras membranosas intracelulares y por supuesto poseen ribosomas que van a en la traducción de las proteínas bacterianas aunque son ribosomas que tienen características diferentes de la células eucariotas en esta imagen les presento algunas características más en detalle de la pared celular de las bacterias y fíjense como de acuerdo a lo que les había contado podemos agrupar a las bacterias en dos grandes grupos aquellas que denominamos bacterias gran positivas porque son capaces de en función de la caracterí de su pared celular retener el colorante de gram de acuerdo mientras que las bacterias

gram negativas también en función de características de su pare celular son incapaces de retener esta coloración por lo tanto cuando se procede a la tinción de gram las células se van a tenir de diferentes colores las células gran positivas tenderán a permanecer tenidas de color azul O Violeta mientras que las gr ias quedarán tenidas de color rojo o rosado fíjense que en esta pared celular la Perdón las bacterias gran positivas poseen una capa muy grande muy gruesa compuesta por péptido glicano ácido teicoico lipoteicoico que hacen a Esta pared una pared este no solo gruesa sino

también bastante este impermeable mientras que las gram negativas al en una pared celular más delgada con otros componentes celulares la hacen quizás más permeable a determinados componentes como por ejemplo el colorante de gram pero fíjense que en esta estructura de la superficie de las bacterias gram negativas podemos encontrarnos con otros componentes como por ejemplo los lipopolisacáridos que son característicos de este grupo de bacteria y que seguramente ustedes habrán ya escuchado como uno de los principales patrones moleculares asociados a patógenos que de alguna manera determinan su reconocimiento por célula de sistema inmunitario y por supuesto promueven

su activación pero más allá de las características particulares que pueda llegar a tener la pared celular de estos grupos bacterianos fíjense que las bacterias pueden además presentar diferente morfología existen bacterias que tienen una estructura más bien esférica denominadas Cocos otras que poseen estructuras más más bien de bastón que son los basilos algunos tienen estructuras intermedias las llamamos cocobacilos algunas de alguna manera representan un espiral y las llamamos espiroquetas Perdón los vibrios como pueden ser el que ustedes conocen como vibrión colera agente causal del cólera tiene forma de coma se lo llama vibriones o vibrios y

algunos tienen incluso forma fusiforme pero independientemente de todas estas morfologías diferentes eh todas ellas o muchas de ellas van a ser reconocidas de manera particular por los receptores de reconocimiento de patrones que ya hemos presentado en clases anteriores pero esta pare celular no solo determina la capacidad de reconocimiento por parte de las células del sistema inmune innato a través de sus receptores de patrones moleculares sino que también determina la eficacia que pueda llegar a tener distintos mecanismos ismos efectores tendientes a eliminar estas bacterias este ustedes Cuando estudiaron sistema de complemento seguramente habrán escuchado mencionar que

este sistema de ataque a la membrana este ese poro formado por las proteínas del complemento 6 7 8 y 9 determinan este por un mecanismo eh osmótico la lisis bacteriana sin embargo es mucho más eficiente en determinados tipos de bacterias Como por ejemplo las bacterias gram negativas y esto tiene que ver entre otras cosas justamente por la presencia de una pared celular delgada que permite justamente que este complejo de ataque a la membrana sea mucho más eficaz de manera que nos vamos a encontrar con que los distintos mecanismos efectores van a poder tener mayor o

menor eficacia en función de por supuesto la estructura superficial de las bacterias pero también hay algo a tener en cuenta que es que muchas bacterias además de poseer pared bacteriana eh pueden tener eh una cápsula lipopolisacárido entre otras cosas este disminuiría por ejemplo la capacidad de eh determinados segmento de la proteína del complemento como el segmento c3b de opsonizar esa bacteria Y de esa manera también podemos pensar en que esta presencia de la cápsula lipopolisacárido de evasión [Música] inmunitaria continuando entonces con las características de las bacterias tenemos que hacer referencia a la capacidad de estas

bacterias extracelulares por supuesto de replicarse fuera de las células de El huésped eh Y estos sitios donde pueden replicar extracelularmente estas bacterias tienen que ver con el compartimiento donde pueden acceder algunas pueden replicar en el compartimento circulatorio otro Incluso en tejidos conjuntivos espacios cístico este tanto como por supuesto las vías respiratorias o el intestino y esto tiene que ver directamente con además Cuál es la principal puerta de entrada que emplean estas bacterias para infectar ahora una vez que estas bacterias se infectan No necesariamente infección es sinónimo de enfermedad esto lo van a eh estudiar y

terminar de comprender cuando curse en el año que viene microbiología pero independientemente de esto aquellas bacterias que son pató pueden llevar adelante su mecanismo patogénico a través de principalmente dos maneras una manera es justamente disparar un proceso inflamatorio que va a desencadenar la destrucción O daño en el tejido que es foco de la infección pero otro mecanismo que manifiestan mucho de estas bacterias es justamente la capacidad de produc ir lo que llamamos toxinas bacterianas estas toxinas pueden ser básicamente de dos tipos nos encontramos con las endotoxinas que resultan ser componentes de la superficie bacteriana un

ejemplo de esto es el lipopolisacárido que ustedes ya conocen y que ya mencioné que manifiesta la pared celular de las bacterias gramnegativas y otro gran grupo de toxinas bacterianas son las exotoxinas que son toxinas que se producen y secretan por parte de algunos géneros de bacterias extracelulares en cuanto a los principales mecanismos de inmunidad frente a estas bacterias tenemos que decir que va a depender eh principalmente de tres aspectos fundamentales que manifiesten estas bacterias en primer lugar la estructura de la superficie bacteriana los mecanismos eh mucho más eficientes Quizás para eh bacterias que pertenecen al

grupo de las gran positivas repito con una pared celular gruesa compuesta por peptido glicano y demás será la fagocitosis es decir el reconocimiento eh de estas bacterias a través de antígenos de superficie su opsonización incluso a través de opsonización por anticuerpos y eh su fagocitosis por parte del sistema fagocítico mientras mientras que por ahí el mecanismo mucho más eficaz eh contra las bacterias gramnegativas sea justamente la acción del sistema del complemento a través de la formación del complejo de ataque a la membrana tenemos que mencionar también que el estilo de vida de la bacteria también

es fundamental si bien hoy hacemos referencia principalmente a las bacterias extracelulares hemos ya hecho alguna referencia en la clase anterior de inmunidad frente a patógenos intracelulares donde hemos visto que en este segundo grupo quizás la respuesta humoral Perdón mediada por anticuerpos no es tan eficaz por la incapacidad de estos de poder este traslocar al compartimento intracelular de manera que en las bacterias extracelulares Quizás sí nos encontremos con una mucha más eficiente participación de las respuestas eh humorales eh frente a ellas y En tercer lugar tenemos que mencionar eh como clave a aquellos mecanismos por los

cuales las bacterias van a promover su efecto patogénico de esta manera uno puede empezar a pensar en que si el efecto patogénico primordial de esta bacteria es a través de la liberación de exotoxinas entonces un mecanismo para tratar de contener el daño sea la neutralización de las toxinas bacterianas por ejemplo a través de la unión y reconocimiento por anticuerpos queda claro que las características que manifieste cada célula en particular va a determinar que mecanismos en principio vayan a ser los más eficaces para su contención y eliminación antes de comenzar el estudio entonces de la inmunidad

innata y adaptativo frente a estas bacterias extracelulares detengámonos brevemente a considerar Cuáles son las principales etapas de la infección bacteriana lo primero que tiene que ocurrir por supuesto va a ser el ingreso de la bacteria al organismo y esto lo puede hacer A través de distintas vías como se imaginarán algunas de ellas ingresarán por vía respiratoria otras pueden Ingresar a través de mucosas eh del sistema eh gastrointestinal incluso gito urinario otras podrán ingresar por vía percutánea por ejemplo a través de lesiones en la piel pero queda claro que una vez que la bacteria ha podido

Acceder al organismo entonces lo que que va a ocurrir en primer lugar es la fijación de la célula bacteriana a las células del huésped una vez que ha ocurrido Esto entonces la bacteria va a tender a proliferar recordemos que las bacterias por sus características son células de muy rápida eh división celular es decir en pocas generaciones o poco tiempo se genera una gran cantidad de bacterias y eso va a determinar entonces que la bacteria sea capaz de invadir el tejido del huésped una vez que la bacteria ha podido invadir el tejido para el cual tiene

ese tropismo entonces se van a poner en manifiesto las distintas o distintos Perdón mecanismos de daño celular que pueden ser incluso mediados por endotoxinas exotoxinas o incluso a través de mecanismos de exfoliación y demás que presentan las distintas bacterias todo esto además va a estar determinado por una cuestión que resulta clave que es cuál es el título bacteriana o mejor dicho la carga bacteriana que produce la infección inicial es decir los mecanismos eh tendientes Como les decía a neutralizar bloquear e impedir que esta célula infecte y ejerza su efecto eh danino frente a los tejidos

va a depender directamente de Qué cantidad de bacterias ha podido exceder de manera que cuando la carga bacteriana es una carga pequeña probablemente este los mecanismos de Barrera de la inmunidad innata enzimáticos químicos sean suficientes para contener esa infección bacteriana mientras que si la carga bacteriana Resulta ser elevada entonces Quizás esos mecanismos sean insuficientes y haga falta proceder a otras etapas de la inmunidad tanto innata como adaptativa como para poder hacer frente a esta infección bacteriana Ahora sí empecemos a estudiar Cuáles son las principales respuestas inmunitarias frente a estas bacterias extracelulares y comenzamos por supuesto

con aquellos mecanismos que tienen que ver con la inmunidad innata como Ustedes sabrán los epitelios son una de las principales líneas de defensas component de este sistema inmune en natato dentro de los epitelios nos vamos a encontrar con determinadas barreras estas barreras pueden ser de distintos orígenes o características por un lado nos vamos a encontrar con aquellas barreras de tipo mecánico donde las células epiteliales son una de las principales responsables de impedir el traspaso de agentes microbianos al interior del organismo esta capacidad de las células Tales de impedir como les decía la entrada de las

bacterias entre otros microorganismos tiene que ver con eh las uniones estrechas que mantienen una coherencia muy marcada entre las distintas células haciendo que entonces se constituya una barrera eh bastante impermeable al ingreso de microorganismos por otro lado tenemos que mencionar dentro de estas barreras mecánicas el flujo de aire o incluso distintos fluidos a lo largo del epitelio Y por supuesto el movimiento de mucus a través de las cilios de las células que revisten los determinados epitelios por otro lado tenemos que mencionar Las barreras de tipo químico donde los ácidos grasos particularmente de la piel este

representan una barrera muchas veces difícil de ser sobrepasada por los microorganismos la presencia de distintos enzimas eh degradativas como lisos sinas las pepsinas que podemos encontrar en el intestino el pH muy bajo del estómago recordemos entre ph1 y dos que hace que cuando determinados microorganismos eh accedan A este compartimento sean rápidamente degradados Aunque es cierto también que muchos microorganismos resultan ser resistentes al efecto del PH pero lo que queda claro y cada vez hay muchos Eh muchas publicaciones científicas que aportan a la importancia de la microbiota natural particularmente a nivel del tracto gastrointestinal como también

del tracto genito urinario donde las bacterias que forman parte de esta microbiota normal va a competir por nutrientes y no solo por nutrientes sino también por la capacidad de adherirse al epitelio con las bacterias que pueden resultar patógenas haciendo de esta competencia entonces una barrera biológica importante que podría contener e impedir la eh el ingreso perdón de las bacterias al organismo habrán ustedes Entonces ya escuchado varias veces que el pilar en que se basa el sistema inmunitario es el reconocimiento de lo propio frente a lo no propio de manera que para que se pongan en

marcha las respuestas inmunitarias frente a las bacterias extracelulares Como así también para otro tipo de respuestas sistema inmunitario tiene que ser capaz de reconocer justamente eh a estas bacterias por sobre las estructuras propias del organismo de manera que tenemos que sí o sí hacer referencia a los receptores de reconocimiento de patrones moleculares ya que estos son los que determinan justamente esta capacidad de reconocer a estos microorganismos dentro de los patrones moleculares que van a participar en el reconocimiento de las bacterias extracelulares podemos mencionar por ejemplo a las lecitinas de tipo c que particularmente reconocen oligosacáridos

de alta manosa presentes en la superficie de algunas células los receptores tipo tol eh cuatro que reconocen el lipopolisacárido de las bacterias gramnegativas los tol do que reconocen componentes de la pared celular de las gran positivas los tol 5 que reconocen a la flagela e aquellas bacterias que poseen flagelo como estructura motriz los de tipo nod que reconocen dipéptidos muram presentes en la membrana bacteriana y que ustedes saben desencadenan el ensamblaje del inflamos soma con la posterior liberación de interleuquinas de tipo uno y las dectin tipo uno y otros receptores de de lecitina tipo c

que son capaces de reconocer betaglucanos y mananos presentes también en la superficie de microorganismo pero particularmente en hongos y cuáles son Entonces los principales mecanismos de la inmunidad innata que va a hacer frente a las bacterias extracelulares bueno por supuesto el sistema del complemento va a resultar fundamental no solo por su capacidad de eh en algunos casos como las bacterias negativas promover su lisis a través del complejo ataque la membrana sino también por la capacidad de algunos segmentos de este sistema como los segmentos c3a y c5a de promover el reclutamiento linfocitario en un proceso inflamatorio

ya que son anafilotoxinas No es cierto eh Pero además tenemos que prestar atención a la capacidad de de nuevo c3b de unir irse a la superficie bacteriana opsonizar a esa bacteria y promover su fagocitosis con lo cual otro punto fundamental de la respuesta inmune frente a bacterias extracelulares resulta ser el reconocimiento de estas bacterias eh y su fagocitosis para su final eh eliminación y destrucción y finalmente por supuesto tenemos que considerar respuesta inflamatoria No es cierto como clave en no solo el remodelamiento de El el endotelio vascular cercano al foco de la infección con la

consecuente el consecuente reclutamiento linfocitario y el mecanismo efector de las células reclutadas para tender a eliminar a estas bacterias del organismo es decir que estos tres en principio serían los aspectos a tener en cuenta cuando hablamos de inmunidad innata frente a bacterias extracelulares ahora vamos a comentar un poquitito más en detalle cada uno de estos tres pilares de la inmunidad inata antibacteriana Comencemos con entonces la activación del sistema del complemento tenemos que en principio reconocer qué estructuras bacterianas son las que resultan plausibles de activar este sistema por un lado vamos a mencionar que el péptido

glicano presente en las paredes celulares de las bacterias gran positivas pueden activar la vía alternativa del sistema del complemento este tanto como el lipopolisacárido de las bacterias gramnegativas hacerlo propio por otro lado las bacterias también pueden expresar en su superficie eh residuos de manosa que pueden unirse a las lecitinas ligadoras de manosa y por lo tanto activar el sistema del complemento a través de esta vía un resultado que esperamos de la activación del sistema del complemento por supuesto es la capacidad de determinados segmentos que se generan en esta activación particularmente el segmento c3b de unirse

a la superficie bacteriana y promover su opsonización de manera tal que luego de opsonizar esta bacteria pueda ser fagocitada por otro lado el sistema el complemento en algunas bacterias particularmente bacterias gram negativas aunque no todas este van a sufrir el efecto de la formación del complejo de ataque a la membrana y eh Por supuesto determinar la lisis de la bacteria un género de bacterias gram negativas que es particularmente susceptible a este efecto citotóxico del sistema del complemento son las bacterias de el género neiseria por otro lado no tenemos que dejar de mencionar que algunos productos

de la activación del sistema del complemento van a estimular las respuestas inflamatorias actuando como anafilotoxinas Y determinando entonces el reclutamiento y la activación leucocitaria en este slide podemos ver entonces Cuáles son los tres ent que puede desencadenar la activación del sistema del complemento por un lado como Todos sabemos la unión de determinados fragmentos como particularmente el fragmento c3b a la superficie bacteriana va a determinar su opsonización su marcado para luego a través del reconocimiento de este agente opsonizados específico del segmento c3b los fagocitos puedan endocitar y eliminar al microbio por otro lado otro de los

eventos que desencadena entonces la activación del sistema del complemento es la promoción de una reacción inflamatoria particularmente por actividad de los fragmentos eh con actividad de anafilotoxina c3a c5a que de nuevo a través de su reconocimiento por parte de receptores específicos que se manifiestan en la superficie de determinados leucocitos promueve el reclutamiento y la destrucción de los microbios por parte de estas células y en tercera instancia todos sabemos que dadas determinadas características en la superficie bacteriana se puede formar el complejo de ataque a la membrana particularmente formado por los segmentos c6 7 8 c5b desencadena

El armado el ensamblado de este complejo de ataque a la membrana junto con la proteína c9 y determinar la lisis bacteriana por un efecto osmótico Bueno aquí nos vamos a detener unos instantes en ver este segundo componente de la respuesta innata frente a las bacterias extracelulares que es la fagocitosis tenemos que considerar que los fagocitos eh en su propiedad de expresar distintos receptores tanto para moléculas del complemento como para la fracción cristalizable de las inmunoglobulinas van a poder reconocer a eh las bacterias opsonizados el reconocimiento particular a través de receptores de tipo tol y otros

de receptores de reconocimiento de patrones citoplasmáticos este van a participar particularmente en la activación de los fagocitos haciendo Entonces que no solo eh se reconozca la bacteria ozonizada sino que se pongan en marcha los mecanismos que tienden a aumentar el efecto eh degradativo de la bacteria fagocitada por otro lado muchos de estos receptores van a promover no solo la fagocitosis de los microbios sino que otros eh mediadores solubles van a como les decía promover un mejor efecto lítico el tercer componente esta respuesta innata tiene que ver con eh la promoción de un proceso inflamatorio en

eh el sitio de la infección por estas bacterias de manera que tanto las células dendríticas como otros fagocitos que han reconocido y fagocitado a las bacterias van a secretar citoquinas que van a promover Entonces el reclutamiento linfocitario y leucocitario a eh el sitio de la infección de manera que nos vamos a entonces detener en el proceso inflamatorio que se pone en marcha si bien esto ha sido revisado en la clase particular de inflamación vamos a volver a revisar alguna de las principales características de este proceso en esta imagen entonces podemos ver como la presencia de

El microorganismo eh va a determinar que macrófagos residentes en el sitio de la infección este comiencen a partir de reconocimiento del microbio y su fagocitosis la liberación de determinadas citoquinas que entre otras cosas van a promover cambios en la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales y y además vamos a encontrarnos con la participación de mastocitos residentes que eh en su capacidad también de reconocer al microbio Van a responder liberando una gran cantidad de mediadores contenidos en sus gránulos eh citoplasmáticos entre ellos podemos mencionar la histamina la serotonina distintas proteasas interleuquinas proinflamatorias entre

otros factores que van a tener como consecuencia eh un efecto vasodilatador y la activación de El endotelio vascular todo esto va a tener Entonces como consecuencia eh el proceso de reclutamiento y migración leucocitaria que hemos conocido que está compuesto básicamente por cuatro etapas la primera etapa tiene que ver con la adherencia de este los leucocitos al endotelio vascular a través de la interacción con moléculas de adhesión que se expresan tanto por parte de las células endoteliales como del propio leucocito recordemos que esta adherencia no no es una adherencia estable sino que es una adherencia lábil

mediada particularmente por selectinas y que en función del flujo sanguíneo esta estos leucocitos adheridos repito de una manera lábil van a comenzar lo que se conoce como Rolling o rodamiento leucocitario sobre el endotelio vascular este remodelamiento del endotelio Va a continuar hasta que se empiecen a expresar ahora moléculas de adhesión de interacción mucho más eh fuerte mediada particularmente por eh selectinas eh integrinas y demás que van a hacer que ese leucocito detenga su rodamiento se adhiera de una manera estable lo que conocemos como adherencia estable del leucocito y en función del remodelamiento Pero esta vez

de las caderinas que mantienen la coherencia entre las células epiteliales se generen este de alguna manera puertas de entrada a través del cual la los leucocitos puedan a través del mecanismo de diapédesis eh extravasar del endotelio y migrar en la íntima del endotelio dirigido por quimioquinas particulares hacia el sitio de la infección es decir que este reconocimiento del microbio por parte de células eh residentes en el sitio y su posterior activación y liberación de citoquinas van a promover entonces este marcado reclutamiento leucocitario que de nuevo como consecuencia va a tener la eh identificación de las

bacterias en este espacio y su eliminación lo que que queda claro que en este reclutamiento leucocitario una de las principales células que van a eh contribuir a la eliminación de los microbios son los neutrófilos neutrófilos que una vez que fagocitan a la bacteria y la eliminen a través de sus distintos mecanismos efectores Como por ejemplo el estallido respiratorio por mencionar uno van a eh morir por apoptosis y esos neutrófilos que mueren por tosis serán Entonces fagocitados por macrófagos Y estos macrófagos que eh han fagocitado neutrófilos apoptóticos van a convertirse en un perfil m2 que es

un perfil ya no proinflamatorio sino todo lo contrario va a ser un perfil antiinflamatorio donde ese macrófago m2 va a empezar a liberar citoquinas como la interleukina 10 el factor de reparación tisular que van a eh poner no solo Punto Final al proceso inflamatorio sino que van a poner en marcha mecanismo de reparación de los daños que han podido ser ocasionados por la presencia del del microbio perdón en esta zona en esta diapositiva podemos observar como la activación de los macrófagos en función de la presencia del microbio va a permitir que estos macrófagos activados comiencen

a liberar una gran cantidad de citoquinas entre ellas podemos mencionar la interleukina 1 que tiene un papel predominante mentee eh En cuanto a la activación del endotelio vascular la activación linfocitaria y también va a permitir un mayor acceso de células efectoras particularmente Linfocito helper de tipo 17 que se van a ver diferenciado a nivel de los ganglios linfáticos gracias al contexto de interleukina 21 esto lo vamos a observar más adelante en esta charla cuando evaluemos los principales mecanismos de la respuesta adaptativa otra de las citoquinas que van a ser liberadas por estos macrófagos activados es

el factor de necrosis tumoral Alfa que también participa en la activación del endotelio vascular y el incremento de la permeabilidad vascular permitiendo entonces así eh una mayor migración y reclutamiento leucocitario al sitio de la infección por supuesto también que vamos a tener un papel mediado por la interleukina 6 que va a permitir una activación linfocitaria y la eh el aumento en la producción de anticuerpos interleukina 8 que resulta eh funcional como un factor neutrófilos basófilos y otros tipos celulares de la inmunidad adaptativa como pueden ser los linfocitos t si y la interleukina 12 que va

a permitir la activación de las células nk y promover la diferenciación de linfocitos tcd4 hacia un perfil th1 Aunque este no es un perfil de demasiada relevancia en las respuestas innatas frente a bacterias extracelulares Ahora nos vamos a ocupar de revisar Cuáles son los principales mecanismos de la inmunidad adaptativa frente a las bacterias extracelulares Por supuesto que en la inmunidad adaptativa frente las bacterias extracelulares nos vamos a encontrar con por un lado mecanismos celulares y mecanismos humorales por el otro pero a diferencia de lo que hemos visto en la clase anterior en cuanto a la

respuesta frente a patógenos intracelulares en esta oportunidad los mecanismos humorales adaptativos particularmente aquellos mediados por inmunoglobulinas van a tener una relevancia mucho mayor que en el caso de los virus u otros agentes intracelulares analicemos brevemente en esta diapositiva Entonces los principales mecanismos adaptativos mediados por células y eh anticuerpos que se van a poner en marcha para atender a restringir y eliminar finalmente a estas bacterias extracelulares en la parte superior de la figura podemos observar Cuál es la participación particular de los linfocitos B que a partir del reconocimiento de antígenos microbianos en su conformación nativa por

parte del bcr estos linfocitos van a determinar su activación y diferenciación a un perfil de célula generadora y secretora de inmunoglobulinas Por supuesto que a nivel de los ganglios linfáticos se va a establecer la colaboración de estos linfocitos B activados con linfocitos t colaboradores foliculares que van a poner en marcha los mecanismos que ustedes ya conocen de hipermutación somática switch de isotipo y expansión clonal de estos linfocitos B pero En definitiva la producción de las inmunoglobulinas va a determinar al menos tres o cuatro este fenómenos que van aer como les decía a la eliminación de

la bacteria extracelular por un lado la capacidad de las inmunoglobulinas de neutralizar a las bacterias e impedir que sigan invadiendo el tejido y por supuesto eh la inhibición de su proliferación pero también la capacidad en algunos casos de estas inmunoglobulinas neutralizantes de justamente unirse y neutralizar esot toxinas si es que la bacteria cuestión es una bacteria generadora de este tipo de eh toxinas de secreción por otro lado hemos visto también que las inmunoglobulinas son capaces de opsonizar a la bacteria y a través del reconocimiento de la fracción cristalizable de estas inmunoglobulinas por parte de receptores

ubicados en la suficie del macrófago van a tender que este macrófago identifique a estas bacterias opsonizados y se promueva su fagocitosis y eliminación En tercer lugar hemos visto también que las inmunoglobulinas son capaces de promover la activación del sistema del complemento a través de la vía clásica con los efectos que ya conocemos por un lado la eh promoción del reconocimiento de bacterias por parte de macrófagos de nuevo tendientes a fagocitar y eliminar a este la bacteria la capacidad de determinados fragmentos del complemento de actuar como anafilotoxinas y promover el reclutamiento leucocitario Estableciendo un proceso proinflamatorio

en el sitio de la infección y todo esto con la consecuencia final de no solo restringir la proliferación bacteriana sino también promover a su lisis y eliminación en la parte inferior de esta figura vimos Cómo es eh o cómo se establece Mejor dicho la participación de los linfocitos tcd4 frente a estas bacterias extracelulares ustedes ya saben que a nivel de los ganglios linfáticos se presentan los antígenos eh a las células cd4 vírgenes a través de justamente la presentación o la participación de las células dendríticas que van a llegar a ese ganglio linfático esta presentación se

va a producir eh mediante las moléculas de clase dos y a través de la interacción de este antígeno en el contexto de las moléculas de clase 2 con el tcr Linfocito cd4 sumado a la presencia de Señales coestimuladoras van a determinar entonces que este Linfocito cd4 se diferencie a un perfil particularmente un perfil th colaborador 1 que va a liberar grandes cantidades de interleukina 17 factor de necrosis tumoral entre otras citoquinas que van a promover eh un reclutamiento leucocitario al sitio de la infección haciendo Entonces que se manifieste eh de una manera más fuerte el

proceso inflamatorio de otra manera estos linfocitos cd4 también van a poder en alguna instancia liberar interferones de tipo gama que también tienen como activación eh perdón como acción principal la activación de macrófagos para promover entonces un mejor efecto fagocítico y la muerte posterior de la bacteria también hemos visto que la activación de estos linfocitos eh cd4 en un contexto de interleukina 21 va a promover su diferenciación a un perfil folicular que es el de interactuar colaborar con las células b activadas y eh hacer una mucho más eficiente respuesta mediada por anticuerpos esto ya es sabido

por ustedes pero permítanme revisar nuevamente Cómo se da esa activación de los linfocitos cd4 a nivel folicular ustedes saben que los linfocitos cd4 van a ir circulando a través de los ganglios linfáticos y en algún momento se van a encontrar con una célula presentadora de antígenos particularmente una célula dendrítica que les va a presentar estos antígenos y van a entonces permitir la activación de Linfocito cd4 y su diferenciación a un perfil particular ese perfil particular como ya he mencionado en estas respuestas frente a patógenos extracelulares es el perfil th17 Por supuesto que a nivel folicular

también hemos mencionado la capacidad de diferenciación de los linfocitos cd4 a un perfil folicular que va a ser Aquel que medie la cooperación con los linfocitos B pero lo interesante es que este perfil 17 que se había generado en función de la activación de los linfocitos cd4 en un contexto eh particular va a serer que estos linfocitos cd4 diferenciados y activados emigren del del Gang linfático lleguen al sitio de la infección donde ahí van a mediar eh sus principales efectos que hemos mencionado que en el caso de los linfocitos t colaboradores 17 van a atender

a una activación de macrófagos presentes en el foco de la infección que como consecuencia final tendrá la fagocitosis y eliminación de las bacterias en esta charla Me permito volver a mostrarles esta imagen eh donde eh la interacción entre una célula dendrítica que está presentando un antígeno a Linfocito tcd4 virgen va a permitir su diferenciación a distintos perfiles como les contaba en la diapositiva anterior el perfil que media principalmente esta inmunidad adaptativa frente a patógenos extracelulares es el perfil th17 esa diferenciación de Linfocito tcd4 este perfil está mediada por una determinada cantidad de citoquinas como la

interleukina 1 la interleuquina 6 interleuquina 21 23 entre otras que van a determinar entonces que este Linfocito en principio virgen se diferencie al perfil th17 responsable principalmente de mediar orquestar la respuesta frente a patógenos extracelulares fíjense que este perfil th17 es capaz de liberar gran cantidad de citoquinas dentro de las cuales eh podemos mencionar como las principales mediadoras de esta respuesta adaptativa son las interleuquinas de tipo 17 estas interleuquinas de tipo 17 como les comentaba va a tener un papel fundamental en lo que es la activación de macrófagos para eh promover una mejor fag citosis

y eliminación de las bacterias extracelulares ha quedado en claro entonces que la respuesta humoral adaptativa para eh la eliminación de estos agentes extracelulares resulta ser la principal herramienta del sistema inmunitario para eh Como les decía restringir la proliferación eh bacteriana restringir la invasión a células eh vecinas en ese foco infeccioso y por supuesto para la neutralización de las toxinas entonces vemos como esta respuesta humoral mediada por anticuerpos tiene como objetivos principales no solo la eliminación de los microorganismos ya sea a través de la opsonización mediado por inmunoglobulinas y el reconocimiento a través de receptores ubicados

en los macrófagos sino la capacidad también de activar el sistema del complemento a través de la vía clásica sino también la capacidad de las inmunoglobulinas neutralizantes de eh llegado el caso de que la bacteria sea una bacteria generadora de exotoxinas poder neutralizar a estas toxinas para que no puedan mediar su efecto tóxico claramente tenemos que hacer referencia también a que determinados linfocitos B que este han participado en la respuesta frente a estas bacterias extracelulares Como así también eh una determinada cantidad de linfocitos cd4 de perfil th17 este van a convertirse finalmente en células de memoria

que de alguna manera Serán las responsables de mantener una protección duradera y a largo plazo frente a posibles reinfecciones por eh este tipo de microorganismos para ir concluyendo esta charla Quisiera hacer mención a los principales mecanismos de evasión bacteriana que manifiestan algunos tipos bacterianos eh Por supuesto haciendo que a veces la resolución de la infección sea dificultosa e incluso en algunos casos insuficiente de manera que esta infección eh pueda ificar y determinar entonces una peor progresión de la enfermedad Y por supuesto de el estado del paciente Aquí les muestro los principales mecanismos de evasión de

la respuesta eh frente a las bacterias extracelulares estas estos mecanismos han han ido siendo incorporados a lo largo por supuesto del curso evolutivo que han sufrido las bacterias y que por supuesto dado que representan mecanismos adaptativos que promueven una mejor sobrevida bacteriana y demás han han quedado seleccionados como les decía eh en el curso evolutivo eh entre los principales mecanismos podemos mencionar la inhibición de la maduración del fagosoma Eh Esto lo hemos mencionado también cuando evaluamos la infección por micobacterium tuberculosis en la charla de respuesta inmunitaria frente a patógenos perdón intracelulares eh esto tiene una

consecuencia que es clara que es la incapacidad de la célula fagocítica de eliminar a la bacteria fagocitada por otro lado algunas bacterias este manifiestan mecanismos que tienden a impedir la fagocitosis y la activ ación del sistema del complemento particularmente eh este mecanismo lo manifiestan las bacterias que poseen una cápsula eh recubriendo su estructura eh esta estructura capsular la presentan eh especies como el meningococo e incluso el neumococo y hacen muy difícil entonces no solo el reconocimiento opsonización y posterior fagocitosis de la bacteria sino que también en muchos casos esta cápsula es responsable de impedir que

se active el sistema del complemento por la vía alternativa algunas otras bacterias tienen mecanismos que implican el cambio antigénico un ejemplo de esto es esqueri coli que eh tiene la capacidad de eh cambiar eh una proteína la pilina presente en los pilis de la superficie bacteria iana este fíjense con tasas de eh mutación Tan altas como de millones eh de veces y esto hace que por supuesto eh al cambiar eh los antígenos de superficie tan rápidamente los anticuerpos que se puedan generar en el contexto de una inmunidad adaptativa no sean capaces de reconocer estas estructuras

de manera que es una muy buena estrategia de evasión eh por parte de las bacterias no solo eso sino que este cambio antigénico que se manifiesta en la pilina también permite entonces a que la bacteria pueda ir seleccionando aquellas combinaciones que se adhieren o permiten una adherencia mucho más firme a las células epiteliales que vayan a invadir por otro lado algunas bacterias como el neumococo hemofilus influenza y estreptococos neumonia eh expresan proteasas que clivan segmentan inmunoglobulinas protectoras de mucosa como la inmunoglobulina a también impidiendo su acción y Y por supuesto la neutralización a nivel mucosal

de las bacterias otras tantas como eh estreptococos piógenas pueden expresar proteasas que clivan a el segmento c5a de manera que se impide entonces su acción como anafilotoxina ahora sí para terminar vamos a revisar Cuáles son las principales ideas claves que nos han dejado esta charla de hoy en primer lugar tenemos que mencionar que el reconocimiento de los patógenos extracelulares comenzará cuando los distintos patrones moleculares asociados a estos patógenos sean detectados por células inmunitarias como los matoc itos los macrófagos Quienes son las primeros tipos celulares en eh manifestarse en esta respuesta inmunitaria Como así también las

células dendríticas residentes quienes captarán estos patógenos y procesarán sus antígenos para ser presentados en los gangos linfáticos por otro lado tenemos que mencionar que la interacción de los receptores de reconocimiento de patrones con las bacterias va a desencadenar una respuesta inflamatoria mediada por las citoquinas particularmente interleuquina 1 interleukina 6 el factor de necrosis tumoral Alfa vamos a mencionar que eh los mastocitos una vez activados por reconocimientos de pams dams entre otros van a liberar una gran variedad de mediadores inflamatorios contenidos en sus gránulos citoplasmáticos y que el efecto de esta liberación de los mediadores va

a promover la baso dilatación la activación del endotelio vascular haciendo Entonces que sea propicio eh el reclutamiento leucocitario y el establecimiento de un proceso inflamatorio local por otro lado los macrófagos que también van a ser capaces de reconocer PS y dams en su perfil proinflamatorio es decir el perfil M1 van a también liberar citoquinas proinflamatorias promoviendo entonces eh este proceso inflamatorio del que hacía referencia hemos visto también que determinadas estructuras presentes en la superficie bacteriana va a favorecer la activación del sistema del complemento a través de la vía alternativa hemos visto que en caso de

que la superficie bacteriana exprese este residuos de manosa este va a promover también la activación del sistema del complemento pero por la vía mediada por lecitinas de tipo c y que en uno u otro caso la activación del sistema del complemento va a promover Entonces no solo la posibilidad de opsonizar a la bacteria sino también de este promover un efecto inflamatorio a través de la acción de determinados fragmentos como c3a y c5a al actuar como anafilotoxina que se suman entonces a los efectos proinflamatorios mediados por los mastocitos y los macrófagos que vimos anteriormente la activación

del endotelio vacular entonces va a promover que sea posible el proceso de reclutamiento de los neutrófilos y una vez que han llegado estos neutrófilos Al foco inflamatorio entonces su activación conducirá a la fagocitosis de la bacteria y a la formación de un fagosoma donde se van a liberar eh distintos eh mediadores contenidos en los gránulos primarios que van a atender a la eliminación de la bacteria a través de su lisis eh tenemos que mencionar también la capacidad de los neutrófilos de liberar lo que se conocen como trampas extracelulares de neutrófilos los nets que están compuestas

principalmente por ácidos nucleicos ADN particularmente histonas y otras proteínas microbianas que eh Perdón antimicrobianas que atrapan e inmovilizan a las bacterias y a otros patógenos extracelulares impidiendo entonces que puedan invadir los tejidos eh es interesante mencionar lo que hemos visto respecto de que luego de cumplir su función los neutrófilos activados van a experimentar apoptosis y una vez que se determina su muerte por apoptosis sean eliminados por los macrófagos una vez que los macrófagos fagocitan estos neutrófilos apoptóticos además de la fagocitosis de las propias bacterias células muertas y otros detritos celulares se van a diferenciar un

perfil alternativo un perfil m2 que va a promover la regeneración y la reparación del tejido dañado y prevenir el daño tisular excesivo eh mediado Por el propio proceso inflamatorio hemos visto que las células dendríticas convencionales son muy eficientes en la captura de las bacterias y de otros protógenes extracelulares por supuesto también y la de captar los antígenos y procesarlos para luego presentarlos a linfocitos tcd4 a nivel de los ganglios linfáticos estos linfocitos cd4 una vez activados y diferenciados van a migrar hacia el foco inflamatorio donde establecerán entonces a través de la liberación de determinadas citoquinas

eh la promoción de la fagocitosis de las bacterias por parte particularmente de macrófagos haciendo Entonces que su actividad fagocítica sea mejor el perfil eh de Linfocito tcd4 colaborador que tiene mayor preponderancia en la respuesta frente perdón a patógenos extracelulares hemos visto que es el perfil th17 y eh la secreción de interleukina 17 por parte de este perfil de tcd4 va a favorecer como les decía el proceso de activación del endotelio vascular y la concomitante reclutamiento y activación de neutrófilos hemos visto también que si la interacción eh entre los linfocitos cd4 vírgenes y las células dendríticas

convencionales se da en el contexto de interleukina 21 Entonces el Linfocito cd4 virgen se diferenciará a un fenotipo folicular que será responsable de participar en la colaboración entre los linfocitos t y b para la generación de una respuesta humoral específica y a largo plazo finalmente hemos visto que después de la resolución de la infección algunos de los linfocitos eh del perfil th17 y los linfositos B Se convertirán en células de memoria y estas células de memoria plasmáticas harán un Nicho en la médula ósea y serán responsables entonces de mantener niveles de anticuerpos de tipo egg

específicos en sangre que de alguna manera constituyen el principal efecto protector frente a posibles reinfecciones