Muy buenos días mi nombre es vanina benzo en esta oportunidad en esta clase Vamos a abordar los errores congénitos de metabolismo dentro de los objetivos de esta clase tendremos definir los errores congénitos del metabolismo dentro de las patologías genéticas Describir su patrón de herencia característico reconocer los hallazgos clínicos típicos en estas patologías describir sus manifestaciones clínicas el diagnóstico definirse tonurea y galactosemia como ejemplos de errores congénitos de metabolismo y reconocer la importancia del diagnóstico precoz de estas patologías las ideas claves de esta clase serán definir los errores congénitos del metabolismo su patrón de herencia y
las manifestaciones clínicas características describir la manifestación clínica diagnóstico y tratamiento tanto de la fenirse tonuria como la galactosemia y reconocer la importancia del diagnóstico precoz de estas protestas patologías los errores congénitos del metabolismo se definen como un grupo de enfermedades que se caracterizan por mutaciones en los genes que codifican enzimas es por eso que estas alteraciones en estas enzimas producen alteración en la síntesis o degradación de proteínas carbohidratos y grasas estos defectos enzimáticos causan por lo tanto el bloqueo de un camino metabólico y en general son debido a mutaciones que generalmente son recesivas es por
eso que en general puede definirse que el patrón de herencia de los errores congénitos del metabolismo corresponde a un patrón recesivo para comenzar con esta charla debemos definir que es el metabolismo el metabolismo se define como un conjunto de reacciones químicas destinadas a formar o degradar moléculas Esto va a implicar por lo tanto un gasto o ganancia de energía dentro de lo que es el metabolismo podemos dividir reacciones catabólicas o reacciones anabólicas es por eso que podemos dividirlo a lo que es al catabolismo que va a implicar la degradación de moléculas con ganancia de energía
y por otro lado el anabolismo la síntesis de molécula con gasto de energía la gran mayoría de las reacciones que ocurren en el organismo es decir en el metabolismo son catalizadas y reguladas por enzimas por encima si proteínas reguladoras cada una de las cuales obviamente será codificada por un gen y como dijimos previamente es aquí donde podemos encontrar mutaciones que van a generar alteraciones en estos caminos metabólicos y provocar justamente patologías para describir la patogenia de los errores congénitos del metabolismo debemos pensar que la alteración que ocurre la mutación que ocurre a nivel del Gen
que codifica para la enzima podrá causar el déficit enzimático de varias formas Puede ocurrir que la proteína no se produzca que se produzca truncada o se produzca en cantidades mínimas esto puede ocurrir por ejemplo porque aparece un codón de stop la mutación genera un codón de stock anticipado y por otro lado puede ocurrir que la enzima se produzca pero que esté alterada esto que quiere decir que funcionalmente la enzima estará afectada la función de la enzima estará afectada y podrá tener menor actividad enzimática o que es actividad este nula como consecuencia de defectos estructurales en
la proteína que pueden llegar por ejemplo a reducir la afinidad de la enzima Por el sustrato vamos a describir en esta oportunidad los mecanismos patogénicos que encontraremos en todos los errores congénitos del metabolismo podemos describir que siempre habrá ausencia del producto final con acumulación del producto previo en el camino metabólico con derivación anormal de los productos hacia un camino metabólico alternativo vamos a tomar como ejemplo la reacción en la que está involucrada la fenila la Nina hidroxilasa que implica la conversión de la fenilalanina en tirosina en este caso al no encontrarse funcionante la fenilalalina hidroxilasa
sucederá la reacción normalmente es la conversión definida alanina en tirosina al no estar la afinidad de la línea hidroxilasa ocurrirá la ausencia del producto final de la reacción en este caso de la tirosina con acumulación de fenil alanina que es la acumulación del producto previo en esta reacción al acumularse la fenil alanina está ingresará en caminos metabólicos alternativas muchos muchas veces estos caminos alternativos metabólicos generan metabolitos que muchas veces son tóxicos para el organismo los errores congénitos del metabolismo son enfermedades que si bien son raras en general podemos Describir una frecuencia mundial entre uno un
paciente entre 1400 a 5000 recién nacidos vivos Esto va a tener que ver mucho la incidencia de acuerdo a la patología que estemos analizando y en general suelen presentarse en los recién nacidos o dentro de lo que es la niñez dentro de lo que son los errores congénitos del metabolismo en esta clase vamos a abarcar fenice tonuriega lactosemia para comenzar vamos a comenzar por fenirse tonuria y se define como una enfermedad Como un error congénito de metabolismo que ocurre por el déficit de la fenila alanina hidroxilasa el Gen que codifica para esta enzima está ubicado
en el brazo largo del cromosoma 12 con un patrón recesivo de herencia es por eso que lo que vamos a poder definir sabiendo que corresponde a un patrón de herencias recesivo podemos decir que nuestros pacientes serán enfermos en el caso de que sean homocigotas vamos a explicar la patogenia de la fenil cetonuria en la fenice tonuria está comprometida la acción de la fenil alanina hidroxilasa al estar alterada la alanina hidroxilasa no puede ocurrir la conversión de fenil alanina a tirosina este bloqueo en este camino en este camino metabólico va a generar la ausencia de producto
final de esta reacción en este caso va a ser la tirosina y por lo tanto fíjense en que se va a ver alterado todo el camino metabólico y por eso que va a estar alterada y disminuida la síntesis final de melanina y por otro lado va a acumularse fenilalanina esta acumulación y elevación de los niveles en sangre de la fenil alanina van a ser que sea tomado por caminos metabólicos alternativos generando estos caminos metabólicos alternativos estas reacciones tomados por otras enzimas y van a ser generados metabolitos que muchas veces son tóxicos para el organismo en
este caso se van a generar dos metabolitos que son el ácido fenilrúvico y el ácido fenilasético que en este caso son metabolitos que van a ser eliminados por orina y por sudor y que también van a explicar parte de lo que es la clínica de los pacientes con fenicetonuclea en esta oportunidad volvemos a ver entonces la reacción que está alterada en la fenice tonuria por alteración en la función de la fenil alanina hidroxilasa vemos que por la alteración de la acción de la enzima no se convertirá a la fenil alanina en tirosina entonces va a
haber ausencia del producto final de la reacción con acumulación del producto previo a la reacción la fenilalanina al aumentar sus concentraciones va a ingresar en caminos metabólicos alternativos generando metabolitos que posteriormente se eliminarán por orina como lo que es el ácido fenil pirúvico y fenil acético Cuál es la clínica que tendrán estos pacientes los pacientes con fenipce tonuria no tienen manifestaciones al nacer pero en los a nivel de que a medida que pasen los días el paciente comenzará con vómitos va a comenzar con síntomas gastrointestinales también comienza con alteraciones en lo que es la El
Progreso de peso puede comenzar con síntomas neurológicos como son las convulsiones tienen manifestaciones en piel como son los eczemas es muy importante recalcar el olor particular que pueden tener estos pacientes y esto se debe a la presencia de este metabolito que habíamos dicho el ácido fenilacético que va a eliminarse tanto en orina como en sudor y es por eso que los pacientes tienen un olor típico como a humedad se escribe como un olor mohoso que es muy característico que sucede por la eliminación del ácido fenilasético que Recuerden que esto ocurre porque la fenil alanina al
acumularse ingresa en caminos metabólicos alternativos generando este metabolito que es lo que explica este olor particular que tienen los pacientes es muy importante recalcar que del no diagnosticarse tempranamente la fenirse tunuria de no sospecharse y diagnosticarse los pacientes dijimos que van a comenzar con síntomas neurológicos y va a ir instalándose lo que es un una alteración en el desarrollo en el neurodesarrollo pudiendo generar de no diagnosticarse y no tratarse y de no instalarse su tratamiento evolucionar al retraso mental las manifestaciones que pueden tener los pacientes a nivel del electroencefalograma mencionamos las convulsiones previamente microcefalia también
y es por eso que recalcamos la importancia de la sospecha y la detección precoz de estos pacientes que de no suceder evolucionan el retraso mental otra de las manifestaciones clínicas que la tenemos que entender por la alteración en el camino metabólico que involucra la conversión de la fenidoralina a tirosina que si ustedes recuerdan posteriormente ese camino metabólico implica la generación de melanina como está alterado todo ese camino metabólico los pacientes tienen por déficit de síntesis de melanina una tez clara ojos y cabellos claros recalcamos la importancia del diagnóstico precoz de estos pacientes nosotros mencionamos que
de no sospechar sino tratarse oportunamente y rápido a estos pacientes estos pacientes evolucionan lo que es el retraso mental es por eso que es tan importante El diagnóstico precoz que el la pesquisa y pesquisar Buscar a nuestros probables pacientes con fenil setonuria se realiza muy precozmente a las 48 horas de vida con un examen dentro de lo que es la pesquisa neonatal obligatoria la pesquisa neonatal obligatoria que la realizamos a todos nuestros recién nacidos dentro de lo que es las 48 horas de vida en el caso del fenilcetonuria lo que va a buscar es la
detección de la fenil a la mina en sangre es la pesquisa neonatal para comenzar a explicarles es la prueba que se le hace a todos los recién nacidos se la conoce muchas veces como la prueba del talón porque lo que se hace es realizar obtener Mejor dicho sangre unas gotitas de sangre a partir de El taloncito de el bebé se llenan con gotitas de sangre este papel que están viendo este papel de filtro y se estudia se realizan los dos ejes de las distintas enfermedades que se buscan en esta pesquisa que comentaremos posteriormente y en
el caso definirse tunuria lo que se busca es detectar los niveles de fenilalanina en el caso de que los niveles de fenilalanina estén elevados se va a sospechar de fenirse tonuria recalcó que en el caso de la pesquisa neonatal las pruebas en el caso de encontrar un paciente dudoso todas las pruebas se deben confirmar es por eso que lo que vamos a buscar en nuestros pacientes después de encontrar con la pesquisa neonatal nuestros pacientes dudosos lo que vamos a hacer es confirmarla con dosajes cuantitativos de fenilalanina e incluso de tirosina en nuestros pacientes recalcando la
importancia fíjense que esto Sí se hace a las 48 horas de vida estos estudios se obtienen muy rápido sus este sus resultados y vamos a poder hacer el diagnóstico y el tratamiento precoz el tratamiento de los pacientes confenil cetonuria consiste en restringir la fenilalanina de la dieta de por vida de estos pacientes dado que la fenilalarina es un aminoácido esencial nuestros pacientes tienen que tener un nivel sanguíneo de fenil a la harina que se describe entre tres y diez miligramos por ciento debe comenzarse el tratamiento muy precozmente en el primer mes de vida es decir
lo que vamos a tener que hacer es restringir la ingesta de fenilalanina recordando como siempre les mencionaba que debemos tener niveles óptimos Porque si bien Debemos restringirlo mantener niveles de feniranina por debajo de 10 miligramos para impedir la enfermedad pero superiores a un nivel plasmático para evitar la carencia de este aminoácido esencial continuando con los errores congénitos del metabolismo vamos a hacer referencia a la galactosemia la galaxia es una alteración el metabolismo de la galactosa la galactosa se obtiene a partir de la hidrólisis de la lactosa es decir nosotros vamos a obtener galactosa a partir
de la leche obtendremos la galactosa Y a partir de la hidrólisis de la lactosa obtendremos la galactosa la alteración en el metabolismo de la galactosa es lo que va a responder a la y corresponder a la galactosemia y será Esta es una enfermedad que se define también con un patrón de Herencia hereditario recesivo con un incidencia de uno en 60.000 recién nacidos la galactosemia que como dijimos previamente es una enfermedad el que se define por una alteración en el metabolismo de la galactosa está asociado a déficit de diferentes enzimas que están involucradas en este metabolismo
la más frecuente y la más grave Es la que compromete a la galactosa una fosfato uribil transferasa o galt Esta es la forma más grave la forma más frecuente si bien como están viendo en la diapositiva el déficit de la galactus y NASA o galk y en el segundo caso de la uribina difosfogalactosa cuatro epímerasa ogale también son están descriptas dentro de lo que es la galactosemia pero muchísimo menos frecuentes en esta diapositiva entonces lo que están viendo es el la ruta metabólica o el metabolismo de la galactosa y está señalado el paso la reacción
en donde vemos que está involucrada la galactosa una fosfato uribil transferasa que es la enzima que está comprometida dentro de lo que es la galactosemia clásica que dijimos que es la forma más frecuente y la forma más grave Bien dentro de lo que es la patogenia de la galactosemia tenemos que mencionar dos alteraciones principales el bloqueo metabólico que compromete al estar alterada la galactosa uno fosfato Uriel transferasa o galt genera la acumulación de galactosa una fosfato esta sustancia es hepatotóxica en altas concentraciones y esta esta sustancia genera inhibición de enzimas que están involucradas en la
respiración celular con daño celular Irreversible muerte y fibrosis hepática por otro lado recordemos que en los errores congénitos del metabolismo la acumulación de estas sustancias que normalmente no se acumulan genera a genera sustancias o metabolitos que son tóxicos para el organismo en este caso el metabolito que se genera es el galactitol a nivel ocular el galatitol al acumularse a nivel del cristalino genera la individuación del cristalino porque genera la desnaturalización de proteínas con la acumulación de agua esto finalmente es lo que va a generar un aumento de la presión osmótica desnaturalización de proteínas generando a
la opacificación y por lo tanto las cataratas a nivel del cristalino Cuáles Serán las manifestaciones clínicas que tendrán nuestros pacientes con galactosemia piensan Entonces en un recién nacido que al nacer no tiene manifestaciones clínicas pero en la medida que pasan los días y las semanas con la lactancia el chico empieza un chico que previamente era sano empieza a desmejorar es decir es un bebé que empieza a tener un malestar general a tener vómitos a distender su abdomen a no aumentar de peso y puede presentarse ictericia que es esta coloración de piel y mucosas amarillenta que
puede llegar a aparecer en nuestro paciente continuando con las manifestaciones clínicas nuestro paciente puede presentar agrandamiento del hígado y del vaso esto se define como la hepato es pleno megalia con distensión abdominal con compromiso final en cuanto a lo que es la fibrosis en el hígado generando cirrosis por otro lado paciente podrá tener síntomas neurológicos como son las convulsiones la hipotonía muscular las cataratas que hablamos que esto se debe a la acumulación de este metabolito tóxico la galactitol estos pacientes son susceptibles a infecciones particulares por una bacteria que llama esquinita Coli y por otro lado
los pacientes tienen otros trastornos que no están no son evitables con el tratamiento adecuado como es la falla ovárica y trastornos del aprendizaje Cómo haremos diagnóstico de galactosemia al igual que la fenil cetonuria dentro de lo que es la prueba de pesquisa neonatal se determinan los niveles de galactosa en sangre esto vuelve a reafirmar la importancia del diagnóstico precoz como lo vimos en fenicetonuria de galactosemia si bien recuerdan la hepatotoxicidad que mencionamos que pueden presentar nuestros pacientes todo lo que son los síntomas neurológicos nuestros pacientes es sumamente importante que los detectemos tempranamente Porque estos pacientes
sin diagnóstico temprano y tratamiento oportuno evolucionan también a lo que es alteraciones del neurodesarrollo y retraso mental si bien no tan grave como la fenicetonuria También tenemos que tenerlo en cuenta es por eso que la pesquisa neonatal nos permite encontrar a los pacientes que puedan llegar a tener sospechosos de la la y como también dijimos son pruebas de tamizaje tenemos que En aquellos pacientes que encontramos como posibles dudosos debemos realizar pruebas confirmatorias donde generar lo que se hace es dozar la actividad enzimática y por otro lado también recordemos que podemos ir a buscar y hacer
el test molecular es decir ir a buscar las mutaciones en nuestros pacientes el tratamiento de la galactosemia corresponde a la suspensión temprana de la lactancia es una de las pocas indicaciones de suspensión y de contraindicación de lactancia lo que debemos hacer es suspender la leche y cualquier derivado de la lactosa Y estos pacientes será alimentados por leches medicamentosas que en general son hidrolizados de soja y de caseína queremos recalcar para finalizar la charla la importancia de la pesquisa neonatal las pesquisas neonatal se la realizamos a todos los recién nacidos la prueba de pesquisa en anatar
se realiza todos los recién nacidos entre las 36 horas y El séptimo día de vida en general se realiza a las 48 horas previo al alta del recién nacido y siempre se debe realizar 24 horas después de que recién nacido haya comenzado a alimentarse la prueba de pesquisa neonatal es parte de estar reglamentada legislada y es parte de lo que se consideran los derechos de los niños nosotros mencionamos que dentro de la pesquisa neonatal que se realiza en nuestro país nosotros detectamos buscamos venirse tonu urea y galactosemia pero no es la única enfermedad que se
busca fíjense en que también descartamos hipotiroidismo fibrosis quística hiperplasia suprarrenal congénita y déficit de biotinidas por último para finalizar la charla volvemos a recalcar la importancia de la pesquisa neonatal para el diagnóstico temprano y el tratamiento oportuno y temprano de estas patologías piensen que son enfermedades que de no diagnosticarse las enfermedades que buscamos en las pesquisas neonatal de no diagnosticarse precozmente son enfermedades severas con muy mal pronóstico en nuestros pacientes y que al detectarse tempranamente tienen un tratamiento satisfactorio y es por eso que se menciona que la pesquisa neonatal es parte de lo que son
los derechos del niño porque de esta forma forma masiva podemos detectar enfermedades que son y pueden ser muy graves y que tienen tratamiento de ser instalado precozmente tratamientos satisfactorio para que nuestros pacientes tengan una evolución favorable Muchas gracias quiero agradecerles por su atención y espero que esta charla haya aclarado sus dudas ella ha sido de su obra
