Respuesta inmunitaria frente a patógenos intracelulares

Hola cómo están Bueno aquí Mariano saborido de nuevo y en esta oportunidad les vengo a presentar el tema inmunidad frente a gente intracelulares correspondiente a la unidad número 2 respuesta inmune frente a patógenos bueno para comenzar les voy a presentar Cuáles son los objetivos principales De esta unidad entre estos objetivos podemos mencionar que pretendemos que ustedes puedan Comprender Cuáles son los mecanismos de reconocimiento viral Y cómo el sistema inmunológico reconoce cuando los virus están presentes en el organismo y cómo puede distinguir entre células sanas y células infectadas otro de los objetivos es analizar como la

respuesta inmunitaria innata responde rápidamente a las infecciones virales y esto incluye la producción de interferones y la activación de células nk también pretendemos integrar el papel De las células dendríticas plasmositoides y de las células dendríticas convencionales en el contexto de una respuesta antiviral describir la participación tanto de los linfocitos tcd 4 como cd8 de los linfocitos b e integrar el fenómeno de cooperación que existe entre los linfocitos t y b en la respuesta antiviral pretendemos también que puedan comprender Cómo se forman y mantienen las respuestas de memoria lo que permite Una protección mucho más eficaz

contra posibles reinfecciones virales y finalmente poder comparar y contrastar la respuesta frente a virus con las de otros patógenos intracelulares permítanme presentarles algunos tipos de microorganismos intracelulares sobre lo que estaremos Charlando en esta presentación en esta charla de hoy vamos a ser principal hincapié en este tipo de microorganismos que ven aquí los famosos Virus todos ellos cumplen su ciclo replicativo dentro de las células por ser parásitos intracelulares obligados pero también nos encontramos con microorganismos diferentes como las bacterias algunas de ellas cumplen parte de su ciclo de vida dentro de las células como ejemplo podemos mencionar

a micobacterium tuberculosis la bacteria causal de la tuberculosis pero también podemos encontrarnos con parásitos de tipo protozoario como aquel causante de La enfermedad de chagas el tripanosoma crucis el agente causal del paludismo distintas especies de el género plasmodium Como así también por ejemplo leishmania el agente causal como podrán ver existen distintos tipos de microorganismos que como les decía cumplen totalmente o en parte su ciclo de vida de manera intracelular Por lo tanto el sistema inmunitario tanto innato como adaptativo va a tener que tratar de lidiar con Estos tipos de Agentes patógenos este a través de

diferentes mecanismos que logren la radicación de estos agentes ya sea una vez dentro de las células o evitando que logren alcanzar el interior celular vamos a hacer mención entonces a algunas características más salientes de estos microorganismos que son los virus porque como les decía anteriormente son los que van a centrar nuestra presentación de hoy dentro de las características más Importantes de los virus podemos mencionar que todos ellos Son parásitos intracelulares obligados y la razón de esto es que los virus carecen de la maquinaria necesaria para poder replicar su material genético y por lo tanto requieran

de la maquinaria replicativa de las células hospederas para que logren su cometido que es el de replicarse justamente multiplicar el número de partículas virales y por lo tanto poder aumentar el número Poblacional y poder así este infectar nuevas células desde el punto de vista estructural los virus se componen de por supuesto un genoma ese genoma puede ser muy variado en función de la familia de virus que uno considere pueden ser genomas de dna o de rna incluso pueden poseer moléculas de ambos tipos de ácidos nucleicos estos ácidos nucleicos pueden ser lineales circulares Pueden ser doble

cadena completo sin completos en cuanto a los genomas de ARN estos genomas pueden ser de polaridad positiva o negativa esto quiere decir que cuando se habla de un genoma de ARN de polaridad positiva sarn ni bien el virus se desnuda dentro de las células es decir libera Su contenido genético ese mismo ARN puede ser utilizado como ARN mensajero y es decir se habrán dado cuenta que en Función de la gran variedad de tipos de genoma uno puede empezar a imaginarse la gran variedad de familias virales que existen por supuesto cada una de estas familias con

algunas características particulares en cuanto a el modo de replicación dentro de las células como les contaba también el hecho de que sean parásitos intracelulares obligados implica que necesiten Sí o sí utilizar la maquinaria Replicativa de las células pederas para poder duplicar su material genético y así aumentar el número de partículas virales dentro de una célula y lo que es interesante es que los virus para poder infectar una célula van a requerir de la interacción entre determinados componentes de la superficie viral con componentes de la membrana plasmática de la célula que intentan infectar es decir utilizan

receptores de superficie ubicados en la membrana plasmáticas de La célula que va a ser infectada para poder este ingresar e infectar a ella esto implica entonces que cada virus tenga tropismo por un tipo particular de células decir No todos los virus infectan todas las células sino que el requerimiento que debe existir para que un virus pueda infectar esa célula es que esa célula disponga justamente de un receptor específico en su membrana a través del cual el virus puede Interactuar Un ejemplo muy reciente y que quizás ustedes tengan en consideración es como el coronavirus el particularmente

utiliza el receptor para la enzima convertidora de angiotensinógeno número 2 para poder infectar determinados tipos celulares Pero por supuesto como no todas las células expresan esta molécula no todas las células son pausibles de ser infectadas por este virus Pero bueno Más allá de de El genoma viral que como les decía puede tener distinta naturaleza También tenemos que mencionar que el virion es decir la partícula viral está compuesta además de una nucleocapsis proteica que es esta cajita que ven aquí que puede adoptar distintas conformaciones y cosas hídricas en forma de hélice incluso hay virus que poseen

una morfología de bastón y demás no Merece la pena hacer demasiado hincapié en estas características porque las estuvieran el año que viene en microbiología pero esta cápside proteica como decía en algunos casos no solo alberga el contenido genético de los virus es decir su genoma sino que en muchos casos y por citar uno podemos decir el virus del VIH poseen además proteínas o enzimas accesorias en su interior que son fundamentales para poder llevar Adelante su ciclo replicativo algunos virus también dependiendo de la familia viral a la que pertenezcan van a presentar o no una bicapa

lipídica que recubre la núcleocapsis esta bicapa lipídica normalmente la obtienen de la célula que han infectando Al momento de su brotación mientras que muchas otras familias de virus no poseen esta bicapa lipídica y lo llamamos virus desnudos es decir podemos de alguna manera clasificar a los virus en dos grandes Grupos entre aquellos que ostentan una bicapa lipídica es decir virus envueltos respecto de aquellos que no la poseen y los llamamos virus desnudos normalmente uno puede asumir que los virus envueltos son virus mucho menos citopáticos que aquellos que no poseen una picapa lipídica la razón para

poder asumir esto es que como les contaba esta bicapa lipídica la adquieren los virus envueltos cuando brotan de la célula que han infectado llevándose una pequeña Porción de esa bicapa lipídica y por lo tanto por ser el mecanismo de brotación un mecanismo que No necesariamente dañe a la célula no promueven un efecto citopático tan marcado por supuesto que esto depende también del número de partículas virales que estarán brotando es decir no siempre los virus envueltos no poseen un efecto citopático depende mucho como les decía del número de biliones que van a terminar brotando de esa

célula mientras Que los virus desnudos si normalmente son virus con un mayor efecto citopático y la razón se encuentra en que estos virus para poder salir de la célula infectada necesariamente tienen que provocar la lisis de esta célula por lo tanto los virus desnudos como les decía son virus mucho más dañinos para las células hospederas que aquellos que no poseen Perdón que sí poseen una bicapa lipídica Pero también es cierto que aquellos que Poseen una bicapa lipídica resultan ser virus mucho más frágiles menos resistentes a las condiciones del medio como pueden ser la temperatura el

pH la desecación incluso la presencia de determinados agentes desinfectantes cuando estos virus por algún motivo se apoyan sobre alguna superficie sí mientras que aquellos desnudos son muchos más resistentes justamente porque la bicapa lipídica es mucho más fácil de desestabilizar que está núcleo capside Proteica en esta diapositiva y solo a modo ilustrativo les presento algunas familias de virus como para que tengan magnitud de la gran diversidad de virus que existen tantos virus que infectan el Humano como se muestran en esta diapositiva como virus que pueden por ejemplo infectar células vegetales o incluso bacterias como el caso

del bacteriófago T2 fíjense que existen virus como les contaba que poseen un Genoma de ADN como el parvovirus el papova virus los famosos adenovirus también utilizados muchas veces como vectores para la terapia génica vacunas y demás el herpes virus el post virus el virus de la viruela sí como así también virus que poseen un genoma de ARN como el picornavirus fíjense este nombre particular pico hace referencia al tamaño tan tan tan pequeño que poseen estas partículas virales y esta segunda parte de su nombre Rna hace referencia que su genoma como les contaba es de ARN

por otro lado aquí les muestro una bacteria escherique alcohol y como para tengan referencia de los tamaños que estamos manejando Cuando hacemos referencia a los virus me gustaría ahora detenerme unos instantes en comentarles Cómo es el ciclo replicativo viral típico se hablaba en primera instancia de ciclo replicativo y no ciclo de vida porque Aún se mantienen discusión el considerar a los virus como entidades vivientes o no pero más allá de esto lo que podemos observar en este slide es que este ciclo replicativo consta de diferentes etapas la primera de ellas tiene que ver con el

reconocimiento por parte de la partícula viral y determinadas proteínas en su superficie con receptores específicos ubicados en la superficie celular que van a propiciar una interacción Una vez que se establece esta interacción Entre la partícula viral y la superficie de la célula que se va a infectar se produce justamente lo que se llama absorción del virus o Unión y posteriormente la penetración o internalización de la partícula viral una vez que la partícula viral ha sido internalizada lo que se da es lo que se llama desnudamiento del virus este desnudamiento tiene que ver con que se

desarma la cápside viral y se libera el Contenido genético de este virus este contenido genético por un lado va a transcribirse justamente para generar los mensajeros que darán lugar en última instancia a las distintas proteínas y enzimas virales y por otro lado este contenido genético va a tener que replicarse para justamente así aumentar el número de copias genómicas que formarán luego parte de las nuevas partículas virales que se estarán produciendo una vez que las proteínas Virales han sido sintetizadas y su genoma replicado todo esto será empaquetado en la cápside y la partícula viral a veces

ya de esta manera madura o todavía de manera inmadura va a poder salir de la célula infectada a través de dos mecanismos principales Dependiendo el tipo de virus que estemos considerando uno de esos mecanismos como les conté es un mecanismo lítico donde las partículas virales tienden a romper realizar a la célula y de esta manera Salir de ella para poder infectar nuevas células circundantes o un segundo mecanismo repito dependerá del tipo de virus en cuestión a través del cual el virus brota de la célula infectada a través de un proceso de gemación llevando se consigo

parte de su membrana plasmática y adquiriendo a la envoltura propia de los virus envueltos antes de entrar en los detalles de la respuesta inmunitaria tanto innata como Adaptativa frente a las infecciones virales vamos a tener una visión más bien panorámica de cuáles son los eventos principales que subyacen a esta respuesta antiviral en primera instancia de lo que tenemos que considerar es que van a tomar acción particular en esta respuesta tanto la inmunidad innata como la inmunidad adaptativa Por supuesto que ustedes ya saben que la inmunidad innata será la primera Que se dispare frente a la

infección viral y luego de un tiempo determinado y de que se hayan puesto en marcha determinados mecanismos será la inmunidad adaptativa quien haga su parte principalmente en qué consta cada una de estas inmunidades en la respuesta antiviral consideremos primero el innata Entonces esta inmunidad innata vamos a tener participación muy particular y destacada de mediadores solubles particularmente los Interferones de tipo 1 son aquellos que en esta etapa de la respuesta inmunitaria antiviral promoverán entre otras cosas un estado antiviral que de alguna manera protegerá a las células aún sin infectar y determinará que aquellas células ya infectadas

intenten no sucumbir a la infección por otro lado y también como parte de este componente innato antiviral vamos a tener participación celular particularmente por parte de los Linfocitos natural Killers quienes de alguna manera reconocerán aquellas células que han sido infectadas por los virus y determinarán que estas células infectadas sean de una manera Perdón eliminadas en cuanto a la inmunidad adaptativa tenemos que mencionar el papel de dos tipos de linfocitos que tendrán un papel destacado en esta respuesta antiviral por un lado los linfocitos B cuya principal acción será la generación de Anticuerpos específicos en el reconocimiento

de antígenos virales que tendrán como consecuencia y principal objetivo la neutralización de los virus para que estos no puedan infectar nuevas células de esta manera se determinará el establecimiento de una protección contra la infección viral por otro lado tenemos que mencionar a los linfocitos tc de 8 citotóxicos quienes también serán capaces de reconocer células que han sido infectadas por el Virus y a través de sus distintos mecanismos efectores serán capaces de promover la muerte de las células infectadas haciendo que entonces como consecuencia final y en el mejor de los casos esta infección viral puede hacer

erradicada Bueno ahora vamos a empezar a desentrañar Cuáles son los principales mecanismos que se ponen en juego en esta inmunidad innata frente a los virus bueno como ustedes saben siempre el Primer paso para que se desencadene una respuesta inmunitaria es el reconocimiento de antígenos sustancias Extrañas a través de receptores de reconocimiento de patrones ustedes saben que estos receptores de reconocimiento de patrones son participantes sustanciales en toda respuesta inmunitaria en el caso particular de las respuestas antivirales este reconocimiento de patrones Moleculares asociados a los virus va a tener como resultado la inducción de los interferones de

tipo uno de los interferones Alfa y Beta que lo que van a promover es un estado antiviral tanto en la célula que ha sido infectada por el virus como el células vecinas que son plausibles de ser infectadas a posteriores esto de alguna manera promueve además de este estado antiviral es decir evitar que el virus siga replicando Sino también promover la apoptosis de la célula infectada para que deje de existir esta fábrica de nuevas partículas virales Y por supuesto también resulta en la modulación de la respuesta inmune adaptativa que se pondrá en marcha luego como ustedes

pueden ver aquí en este gráfico donde se de alguna manera esquematiza la magnitud de las respuestas ante la infección en función del tiempo Transcurrido desde la infección viral donde el primer acontecimiento es un aumento muy muy muy muy marcado de la producción y liberación de los interferones de tipo 1 que les contaba recién Por supuesto que nos vamos a encontrar a continuación con el comienzo de la participación de los linfocitos nk que van a tener un efecto efecto particularmente haciendo que la células infectadas sean eliminadas A continuación por supuesto y cuando ya el título viral

comienza a disminuir como consecuencia del efecto antiviral de los interferones de tipo 1 y el efecto de las células natural Killers eliminando las células infectadas va a comenzar a tener lugar una respuesta adaptativa de las que nos vamos a ocupar más adelante tal como les comenté recién el primer paso en el desarrollo de la respuesta inmunitaria antiviral es el Reconocimiento de las partículas virales O al menos parte de estas partículas virales a través de receptores de reconocimiento de patrones ahora bien si uno considera el ciclo replicativo de un virus donde vamos a encontrarnos que este

virus puede encontrarse en ciertas etapas de este ciclo replicativo en el espacio extracelular ya sea cuando está comenzando su interacción con los receptores específicos ubicados en la membrana de la célula que infectar o ya Sea cuando el virus ya ha brotado de esta o cuando consideramos el ciclo replicativo intracelular nos vamos a entonces dar cuenta de que existen distintas etapas y compartimentos celulares donde estos receptores van a tener que necesariamente estar reconociendo a estos antígenos virales estas distintas etapas como les decía implican la existencia de receptores que permitan reconocer al virus cuando este Se encuentre

fuera de la célula como receptores intracelulares que permitan reconocer distintos componentes virales cuando estos se encuentren en el interior celular entonces considerando la necesidad de la existencia de receptores de reconocimiento de patrones virales en distintos compartimentos celulares en función de la existencia de componentes virales tanto en el espacio extracelular como intracelular En función del ciclo replicativo de los virus vamos a ver que los receptores de reconocimiento de patrones que participan de estas respuestas innatas antivirales necesariamente tienen que ser citosólicos otros de ellos endosómicos e incluso otros más ubicados en la membrana de las células respecto

de los receptores citosólicos es interesante que están presentes en la mayoría de las células esto es un hecho extremadamente relevante porque implica Que cualquier célula que pueda ser infectada por un virus tiene la capacidad de reconocer estos antígenos virales Y por supuesto de alguna manera responder a este reconocimiento estos receptores citosólicos son en particular los red de tipo 1 y los receptores de tipo los receptores rig de tipo 1 en particular reconocen rna de doble cadena y simple cadena no se olviden que muchos virus tienen genomas de ADN pero que en Alguna etapa del ciclo

replicativo del virus ese ADN va a ser convertido necesariamente a rn con lo cual estos receptores van a poder reconocer este ARN y como les contaba de alguna manera disparar un tipo de respuesta en particular la respuesta que se dispara en esta oportunidad es la producción y liberación de interferones de tipo 1 por supuesto que ustedes dirán qué es lo que le permite a este tipo de receptores diferenciar lo que es el ARN viral de lo Que es el ARN mensajero o ribosomal que puede estar presente en las células naturalmente bueno existen diferencias estructurales este

que permiten hacer esta diferenciación diferencias que justamente hacen plausible la diferenciación valga la redundancia de los ARN virales Respecto a los ARN naturales de nuestras células en cuanto los receptores de tipo not estos receptores ustedes saben muy bien porque ya han tenido la clase de Receptores que activan la formación de lo que se llaman inflamosomas que Son estructuras que de alguna manera permiten el clivaje la maduración de los interferones de tipo 1 y que por supuesto promueven la generación de citoquinas proinflamatorias que van a tener un papel fundamental en este proceso inflamatorio respecto de los

receptores endosómicos y de membrana Estos se encuentran particularmente en las células del sistema inmunitario sobre todo en fagocitos entre ellos podemos mencionar a los receptores de tipo toll 37 y nuevo 9 Perdón que se expresan fundamentalmente en células dendríticas plasmocitoides que es un tipo celular de muchísima relevancia en las respuestas antivirales ya que permiten liberar grandes cantidades de interferón de tipo 1 y de esta manera promover un efecto Antiviral muy muy marcado como se habrán dado cuenta el sistema de los interferones de tipo 1 tiene un papel destacable en la defensa innata antiviral ya que

representa el mecanismo de factor temprano más importante propio de esta respuesta antiviral Por qué es tan importante Entonces el papel de los interferones de tipo 1 en la respuesta innata antiviral Cuáles son las funciones que cumplen estos Interfenones Bueno vamos a revisar algunas de ellas en primera instancia los interferones de tipo 1 inhiben la replicación viral porque promueve la síntesis de determinadas enzimas arnasas ADN asas que lo que promueven es la destrucción de El material genético del virus evitando así entonces su replicación la acción antiviral de los interfenones de tipo 1 También es ejercida no

solo sobre la célula ya infectadas sino sobre Las células vecinas impidiendo así entonces que el virus puede infectarlas e incluso replicarse dentro de ellas es interesante también mencionar que los interfierones de tipo 1 aumentan el potencial lítico de las células nk que sabemos que poseen la función destacada de matar aquellas células que han ya sido infectadas por el virus por otro lado los interferones de tipo 1 aumentan la expresión de las moléculas Del sistema de histocompatibilidad de tipo 1 e inhiben la expresión de las moléculas de clase 2 de esta manera se mejora la eficiencia

de los linfocitos tesitotóxicos en el reconocimiento y posterior eliminación de las células infectadas como mencioné anteriormente las principales células involucradas en la respuesta innata antiviral solo linfocitos natural Killers Estos linfocitos nk se activan por el sistema de los interferones de tipo 1 que hemos visto que modulan su efecto lítico y particularmente la manera que tienen estas células de reconocer las células infectadas es a través de la pérdida o la disminución en la expresión de las células infectadas de las moléculas del sistema de histocompatible de tipo 1 tenemos que mencionar que algunos virus no todos promueven

una disminución en la Expresión de estas moléculas de clase 1 de manera tal que permitan evadir el reconocimiento por parte del linfocitos tóxicos y de esta manera justamente escapar a la respuesta antiviral de todas maneras se ha demostrado que los linfocitos nk no solo reconocen células infectadas a través de la disminución de las moléculas de clase 1 sino también a partir del reconocimiento de moléculas Que comienzan a expresarse la membrana de las células infectadas como consecuencia justamente de este la presencia del virus en el compartimento intracelular por lo tanto es un interjuego entre la presencia

de moléculas inhibitorias y activadoras de los mecanismos efectores de los linfocitos nk los que determinará entonces que estos terminen eliminando a la célula infectada estos linfocitos nk además una vez activados van a promover La producción y liberación de interferones de tipo gama y el factor de nec rosis tumoral de tipo Alfa promoviendo un estado proinflamatorio que también va a tener como objetivo fundamental la eliminación de las células infectadas y de las partículas virales entonces estas células nk van a intentar eliminar las células infectadas por los virus y de esta manera representan uno de los principales

mecanismos efectores En los estadios más tempranos de la infección viral como vimos también estos estas células van a promover que se libere una gran cantidad de interferón gama y de factor de necrosis tumoral Alfa y también interleuquinas como interleuquina 2 12 15 e incluso la 18 que van a promover Un aumento en el potencial lítico de las células nk haciendo mucho más eficiente la eliminación de las células infectadas Como les contaba también en la diapositiva anterior estas células nk reconocen a las células infectadas ya que muchos virus promueven una disminución de la expresión de las

moléculas de clase 1 del sistema mayor histocompatibilidad como de alguna manera estrategia para evadir las respuestas inmunológicas pero no todos los virus son capaces de disminuir esta expresión de Las moléculas de clase 1 y en última instancia lo que permite una mejor y más eficiente activación y ejecución de los mecanismos efectores por parte de estas células nk es el aumento o la aparición de ligandos en la superficie de las células infectadas que terminen promoviendo la activación de estos nk analizar de una manera mucho más esquemática esto que les estaba comentando es decir este inter juego

que tiene que existir Entre receptores activadores e inhibidores de los mecanismos efectores los linfocitos nk fíjense Aquí les presento tres escenarios posibles un primer escenario donde tenemos una célula propia una célula sana normal que no está infectada con un virus esta célula en su superficie expresa por supuesto tanto las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de tipo 1 como una cierta cantidad de ligandos este que pueden llegar a Activar a la célula nk cuando tanto la molécula del sistema de clase 1 es reconocida por su receptor específico en la célula nk Como así también existe

interacción entre un posible ligando activador por parte de un receptor de nuevo específico para él el interjuego en el reconocimiento de la molécula de clase 1 termina inhibiendo una serie de Señales intracelulares que promoverían la activación del nk de Manera que el resultado final de este interjuego es decir la existencia tanto de Señales activadoras como inhibidores resultan en la no activación del Linfocito nk Perdón por lo tanto la célula es reconocida como propia como sana como normal y no es eliminada el segundo escenario es un escenario similar pero en el cual nos presentamos una célula

que ha sido infectada por un virus y este virus ha sido capaz de disminuir la expresión de las moléculas Del sistema de histocompatía de tipo 1 en la superficie de ella haciendo que no exista entonces reconocimiento de esta molécula del mhc de tipo 1 por parte de la célula nk de manera que el resultado es la existencia de un mecanismo activador es decir el reconocimiento de ligando los activadores de la función de la célula nk Y ante la ausencia de Señales inhibidoras Entonces el resultado final es reconocer a la célula como célula Enferma como célula

infectada y determinar entonces que sea eliminada mediante un mecanismo apoptótico por otro lado como les contaba también en diapositivas anteriores no todos los virus promueven la disminución de las moléculas del complejo mayor de este compatibilidad de tipo 1 pero si promueven la sobre expresión de ligados activadores en la célula infectada una célula que puede ser infectada como un virus pero También consideremos que existen distintos factores estresores que pueden promover el aumento de estos ligandos activadores Cuál es el resultado el resultado es que ante la sobreexpresión de estos ligandos activadores de la actividad nk Y ante

la presencia de el reconocimiento de las moléculas del sistema de histocompatía de tipo 1 terminan ganando No es cierto las señales de activación por sobre las señales de inhibición de Manera que la consecuencia final de esto Entonces es reconocer a esta célula como una célula infectada como una célula estresada y por lo tanto llevarla a la apoptosis en este slide simplemente quiero comentarles que esta este mecanismo de reconocimiento de una célula infectada o dañada por parte de las células nk cuando la célula este ha dejado de expresar las moléculas del complejo mayor de este Competitivo

1 recibe el nombre de pérdida de lo propio o mising self es decir cuando estas moléculas de clase 1 que son expresadas recordemos por todas las células de nuestro organismo han disminuido su expresión este son derivadas a su muerte por apoptosis porque justamente ya dejan de ser reconocidas por las células nk de alguna manera como propias y empiezan a ser reconocidas como células que tienen que ser derivadas a su eliminación Vamos a ocuparnos ahora entonces de revisar Cuáles son los mecanismos que se ponen en marcha en la inmunidad adaptativa para lidiar contra las infecciones virales

vamos a comenzar por reconocer Quiénes son los participantes de esta respuesta inmunitaria adaptativa frente a las infecciones virales por un lado nos vamos a encontrar con la existencia de mecanismos celulares es decir células que directamente van a promover la Eliminación de las células infectadas por el virus particularmente las células que van a participar son los linfocitos tc de ocho citotóxicos Sí y por otro lado mecanismos humorales que también son claves en esta respuesta inmunitaria adaptativa particularmente por supuesto estamos hablando de las inmunoglobulinas y dentro de las inmunoglobulinas con un papel destacado en la defensa antiviral

nos vamos a encontrar con las inmunoglobulinas de tipo igg y por Supuesto las inmunoglobulinas secretorias que son las inmunoglobulinas de tipo a si uno hace un poquito el análisis de el momento o las etapas en las que cada uno de estos grandes componentes la inmunidad adaptativa van a participar nos encontramos con que por supuesto los mecanismos celulares son aquellos que tendrán lugar cuando el virus se encuentra dentro de la célula Es decir estos mecanismos celulares serán capaces de reconocer células infectadas es decir con el virus en su interior y determinarán entonces su eliminación mientras que

los mecanismos humorales se harán cargo de la eliminación del virus particularmente de su neutralización cuando el virus se encuentre en el espacio extracelular sabemos que los virus pueden utilizar diversas puertas de entrada para establecer la infección muchos de ellos Ingresan al organismo a través de la superficie expuestas de nuestro cuerpo por ejemplo a través de la piel a través de la mucosa del tracto gastrointestinal a través de la mucosa del sistema respiratorio o incluso a través de la mucosa genital otros de ellos ingresan directamente al torrente sanguíneo por ejemplo a través de heridas cortos punzantes

con material contaminado infectado o incluso a través de la inoculación directa por parte de Insectos que actúan como vectores de estas infecciones pero queda claro que independientemente de cuál sea la puerta de entrada que utilice el virus para infectar se va a encontrar con un tipo celular que es clave en el comienzo de la respuesta inmunitaria adaptativa este tipo celular no es otro que la célula dendrítica como ustedes saben las células dendríticas inmaduras se encuentran presentes en la mayoría de Los tejidos y particularmente son muy abundantes en aquellos sitios de nuestro cuerpo que se encuentran

en contacto con el exterior como la piel la mucosas y demás estas células usted ya habrán estudiado son células que poseen una gran actividad endosítica y esta actividad endosítica por supuesto funciona la su capacidad o función variada redundancia de actuar como Centinelas este de la inmunidad Estas células tienen una gran capacidad endocitiva como les decía y los antígenos que son capaces de endositar pueden ser antígenos solubles incluso tienen la capacidad de fagocitar células apoptóticas este a través de diversos mecanismos No es cierto pero queda claro que la maduración de estas células dendríticas este las transforma

en células que poseen una gran capacidad de poder activar a linfocitos t vírgenes y esta capacidad de activar a los Linfocitos de vírgenes es decir esta maduración de la célula virgen este tiene que ver por ejemplo con el aumento de la expresión de moléculas coestimuladoras moléculas de clase 2 del complejo mayorista o compatibilidad Y por supuesto junto con esto la posibilidad de comenzar a secretar grandes cantidades diversas citoquinas y quimioquinas los virus pueden inducir la maduración de las células dendríticas a través de Diversos mecanismos Uno de ellos es a través de la infección de la

propia célula dendrítica otro mecanismo es la interacción entre el virus y los receptores de reconocimiento de patrones de la célula dendrítica o incluso induciendo la liberación de citoquinas por parte de las células del tejido infectado haciendo que estas citoquinas entonces conlleven a la maduración de la célula dendrítica dentro de esta citoquinas Podemos mencionar a los interferones de tipo 1 o incluso a el factor de necrosis tumoral Alfa vamos a detenernos unos instantes en analizar Cuáles son los pasos a seguir para la presentación de antígenos virales y la activación de los linfocitos T como Ustedes sabrán

esta presentación antigénica va a tener lugar en los órganos linfáticos secundarios donde entonces las células dendríticas van a Presentar los péptidos virales tanto los linfocitos tcd8 como los linfocitos tcd4 a través de las moléculas de clase 1 y de clase 2 del complejo mayor de histocompatibilidad de respectivamente en el caso de las células cd4 estas son activadas por las células dendríticas que han reconocido endocitado procesado y expuesto los antígenos virales a través de la vía exógena Mientras que la activación de los linfocitos tcd8 se va a producir en respuesta al procesamiento por la vía endógena

de aquellas células dendríticas que fueron previamente infectadas por el virus o que han procesado y presentado los antígenos virales a través de el mecanismo conocido como presentación Cruzada en esta imagen podemos ver entonces como en el ganglio linfático entonces la Célula dendrítica va a presentar los antígenos procesados a los linfocitos T este esta presentación antigénica Perdón va a promover la activación de estos linfocitos t tanto cd4 como cd8 como les contaba anteriormente Y una vez activados estos linfocitos t van a drenar del ganglio linfático y van a eventualmente ir al sitio de la infección donde

van a ejercer sus distintos mecanismos efectores vamos a analizar ahora cuáles son los mecanismos A través de los cuales los linfocitos tcitotóxicos van a eliminar las células infectadas por los virus lo primero que hay que considerar Es que para que estas células puedan ser destruidas por los linfocitos tesitotóxicos es necesario que haya un reconocimiento específico de la célula infectada por parte de este Linfocito citotóxico este este reconocimiento específico tiene que ver con que la célula infectada tiene que expresar en su molécula del complejo Mayor de estos compatibilidad de tipo 1 el mismo antígeno que a

nivel del ganglio linfático provocó la proliferación y la diferenciación de El Linfocito tnario esta especificidad en el reconocimiento de la célula infectada es importantísimo porque de alguna manera previene que el efecto citotóxico de El Linfocito T sea justamente extremadamente dirigido a aquella o aquellas células infectadas y no por ejemplo a otras células vecinas Este que no lo están y que si se da podría llevar a causar un daño en el tejido propio del individuo este reconocimiento específico queda claro que tiene que ver con la posibilidad de interactuar del tcr del Linfocito T fitotóxico con este

antígeno presentado entonces en el contexto de la molécula del complejo mayor esto compatibilidad de tipo 1 y de otras moléculas coestimuladoras que En definitiva lo que van a hacer es Provocar la activación del Linfocito T y esta activación va a tener como consecuencia entonces la exocitosis de gránulos que van a atender a la muerte de la célula infectada luego de la liberación de esos gránulos el Linfocito citotóxico puede desprenderse de la célula infectada y puede continuar el reconocimiento de otras células infectadas y su posterior eliminación una vez Entonces que Linfocito citotóxico ha reconocido de manera

Específica la célula infectada puede promover la muerte de esta célula a través de dos mecanismos principales uno de estos mecanismos es el mecanismo conocido como muerte mediada por granzimas y perforinas el otro mecanismo es aquel que está mediado por el reconocimiento Fast facilitando vamos a analizar brevemente el primero de ellos la muerte mediada por granzimas y perforinas tiene que ver con la Liberación de gránulos por parte del Linfocito citotóxico que contienen entre otras cosas estas proteínas conocidas como granzimas y perforinas todavía no se entiende muy bien cómo es que actúan estas proteínas pero la teoría

más aceptada propone que la perforina generaría poros en la membrana de la célula infectada a través de los cuales pueden pasar distintas proteasas conocidas como les decía con el nombre de granzimas que lo que van a hacer en Última instancia activar distintas caspasas de vía apoptóticas y de esta manera promover la muerte apoptótica de la célula infectada por otro lado el mecanismo que involucra el reconocimiento o la interacción Mejor dicho Fast ligando implica que el ligando fas que está presente en la célula infectada va a ser reconocido por faz parece un juego de palabras y

este reconocimiento Va a activar nuevamente vías apoptóticas en la célula infectada promoviendo entonces su eliminación Bueno ahora quisiera comentarles un poco sobre cuál es el perfil del Linfocito cooperador que va a tener un papel predominante en la respuesta adaptativa antiviral en este caso ese perfil al que hacemos referencia es el perfil th1 ustedes saben muy bien que el patrón de citoquinas que se liberan en función de el tipo de antígeno que es reconocido Procesado y presentado por la célula dendrítica va en última instancia determinar Cuál va a ser el perfil al cual se va a

diferenciar el Linfocito cd4 en este caso particular ese patrón de citoquinas es de una manera representado principalmente por la interleuquina 12 y el interferón Gamma que justamente como les contaba determinan que es el Linfocito cd4 se active Y si diferencia a un perfil colaborador th1 Este th1 va a tener Entonces como respuesta efectora la modulación y potenciación de la respuesta frente a patógenos intracelulares a través de diversos mecanismos que vamos a tratar de analizar a continuación pero esos mecanismos principalmente entre otras citoquinas que libera este perfil th1 van a estar mediadas por la interloquina 2

y por el interferón gama la interloquina dos principalmente promoviendo la proliferación Linfocitaria y el interferón gama particularmente promoviendo la activación de macrófagos Y determinando entonces la eliminación de microorganismos que se encuentran en el compartimento intracelular de estos fagocitos como les contaba recién Entonces el papel de estos linfocitos th1 va a ser el de promover la activación de macrófagos para que en última instancia ingieran y destruyan a los microbios en Este caso particular esa acción va a estar mediada como también les contaba recién por el interferón de tipo gama que si bien tiene una actividad antiviral

limitada esta activación del fagocito es fundamental porque va a ser entonces que estos macrófagos terminen eliminando al agente microbiano ahora no es la única citoquina liberada por este tipo celular sino que junto con el interferón de tipo gama de telequina 2 también Promueve la activación y la potenciación de las células natural Killers Como así también la activación de los linfocitos tcd8 que van a actuar Mediante los mecanismos que les contaban diapositivas anteriores pero es fundamental y se ha demostrado es que esta esta liberación de citoquinas mediadas por por el perdón Linfocito th1 esta interferón gama

este en telequina 2 y alguna otra citoquina además van a promover el desarrollo del linfocitos tc de 8 de memoria lo que va A redundar entonces en la capacidad de nuestro sistema inmunitario de alguna manera recordar la respuesta que se dio frente en este caso a un virus para eventualmente frente a una nueva exposición a ese mismo virus la respuesta sea mucho más rápida y eficaz tendiente a una mejor eliminación de ese agente patógeno por otro lado es interesante remarcar que este interferón gama liberado por el th1 de alguna manera paracrina este y además autócrina

Va a potenciar sobre sí mismo la mayor diferenciación de linfocitos hacia un perfil th1 lo que de alguna manera uno puede considerar como un mecanismo de retroalimentación positiva Pero además este interferón gama va a ser que cuando impacte sobre los receptores ubicados en los linfocitos B estos linfocitos B cambien el tipo de inmunoglobulinas que van a comenzar a sintetizar y secretar particularmente hacia un tipo de inmunoglobulina de tipo igg Sus clases principales y gg2a igg 12 y al mismo tiempo va a inhibir la acción mediada por ejemplo por la entelleuquina 4 para que el Linfocito

B empiece a sintetizar inmunoglobulina de tipo e decir que este interferón gama cumple entonces un papel crítico en la modulación de las respuestas antivirales haciendo que esto se sea mucho más adaptada al tipo de microorganismo Y por supuesto evitando que se generen En todo caso componentes inmunitarios que no tendrían una gran actividad antiviral hace un rato les contaba entonces que los dos grandes componentes a tener en cuenta en la respuesta inmunitaria antiviral es por un lado el componente celular que ya hemos analizado pero por el otro lado tenemos que hacer mención al componente humoral en

este sentido los anticuerpos son claves en la respuesta antiviral particularmente los Anticuerpos neutralizantes los anticuerpos neutralizantes son aquellos que de alguna manera impiden la infección por parte de virus de las células hacia las cuales tienen tropismo los anticuerpos neutralizantes ejercen su efecto por ejemplo al evitar que determinados antígenos propios de la partícula viral puedan interactuar con los receptores específicos ubicados en las células que van a infectar un ejemplo a mencionar es Un caso reciente que hemos de alguna manera todos escuchados en los últimos tiempos que es la capacidad de los anticuerpos que se producen como

resultado de la inmunización por vacuna frente a coronavirus que intentan evitar que la proteína del espícula la proteína Spike del coronavirus interactúe con su receptor que es la enzima convertidora de agiotensinógeno 2 particularmente expresada en mucha cantidad en las células del tracto Respiratorio de esta manera los anticuerpos neutralizantes bloquean esa interacción impidiendo entonces que el virus pueda infectar estas células una particularidad también a tener en cuenta es que solo una pequeña fracción de los anticuerpos que se generan en respuesta a la infección viral son de este tipo es decir son neutralizantes de manera que cuando

uno evalúa diferentes formulaciones vacunales uno debe Considerar como más efectiva que ellas que generan un mayor título de anticuerpos de este tipo considerando también que muchos virus ingresan a nuestro organismo a través de las mucosas va a ser importante entonces considerar el papel de la inmunoglobulina de tipo a secretoria en estos tejidos por lo tanto este inmunoglobulina de tipo a secretoria va a ser fundamental en la neutralización de los virus que ingresan a través de Estas vías también es necesario considerar que los anticuerpos neutralizantes para poder cumplir efectivamente su función van a tener que tener

una muy alta afinidad por el antígeno viral pero esta afinidad va a requerir determinado tiempo que implica la maduración la permutación somática de los linfocitos B un tema que ustedes ya imaginó habrán estudiado y por lo tanto la generación de anticuerpos Neutralizantes cada vez más afines al antígeno y por lo tanto mucho más efectivos va a requerir determinado tiempo y además probablemente más de alguna exposición a el mismo antígeno es importante destacar también que más allá de la importancia de los anticuerpos neutralizantes en la respuesta inmunitaria antiviral los anticuerpos también pueden mediar otro tipo de

respuestas Como por ejemplo la citotoxicidad mediada por anticuerpos Donde particularmente las células nk son la responsables de la eliminación de células infectadas a través de este mecanismo los anticuerpos también podrían tener un papel respecto de la activación de la vía clásica del sistema del complemento y eventualmente promover así ya sea la descomposición de la envoltura En aquellos casos de lo que los virus posean esta envoltura es decir que sean envueltos como así también promover un efecto proinflamatorio en el Foco infeccioso Más allá de los mecanismos que hemos expuesto a lo largo de esta charla queda

claro y todos estamos conscientes de que muchas veces el sistema inmunitario es incapaz de resolver una infección viral y por lo tanto el curso de la enfermedad puede seguir su curso natural sin mayores este complicaciones para el virus por supuesto este por lo tanto me parece necesario merece la pena analizar Al menos brevemente Cuáles son los mecanismos que poseen algunos virus para poder evadir la respuesta inmunitaria antiviral esto es el resultado de muchos millones de años de evolución en donde los virus han ido desarrollando muchos mecanismos para poder contrarrestar o incluso evadir las respuestas inmunitarias

tanto innatas como adaptativas vamos a ir mencionando algunas de ellas y Intentaré presentarles algunos ejemplos este por supuesto escuetos de algunos virus que tienen algunas de estas Este herramientas de evasión de respuesta inmunitaria entre los principales mecanismos de evasión de respuesta antiviral podemos mencionar por ejemplo la interferencia en la actividad mediada por citoquinas en este sentido les voy a presentar algunos ejemplos y para comenzar me gustaría Comentarles sobre la capacidad de por ejemplo el virus bacsinia de producir una proteína llamada proteína b18r que es análoga homóloga al receptor de los interferones de tipo 1 de

esta manera esta proteína se une al interferón de tipo 1 impidiendo que este pueda unirse a su receptor natural y por lo tanto desencadenar sus efectos antivirales que ya hemos estudiado por otro lado podemos mencionar la inhibición de las vías de señalización mediadas por los Interferones en este caso el virus de la gripe tipo b el citomegalovirus e incluso algunos adenovirus producen proteínas que interfieren con la vía de Jack stat que es la vía que ustedes saben que es disparada a través de la interacción de los interferones de tipo 1 con su receptores podemos mencionar

también algunos virus como por ejemplo el herpes simplex virus el virus de la hepatitis c que producen proteínas que resultan ser antagonistas De proteínas inducidas por los interferones de tipo 1 el efecto por supuesto va a ser la falta efecto mediado por estas proteínas algunos virus también pueden incluso impedir la producción de citoquinas particularmente podemos mencionar al virus de sarampión que produce una proteína en su estructura viral que es la hemoglutina que inhibe la producción de la interlauquina 12 y en consecuencia también entonces Impedirá la producción y liberación de interferón gama que ya hemos visto

que es fundamental para la modulación de la actividad de los linfocitos B de las células nk entre otros podemos mencionar la producción de proteínas homólogas a receptores de citoquina en este caso es interesante porque estas proteínas al ser muy similares a los receptores para determinadas citoquinas competirían con el propio receptor y por lo tanto Entonces no se verían Reflejados los efectos de su interacción ejemplos de virus que poseen esta estrategia podemos mencionar el post virus dentro del cual se encuentran los virus de la viruela Y por supuesto distintas clases de herpes virus y finalmente podemos

mencionar la producción de proteínas que son homólogas acitoquinas por lo tanto podrían competir por estas en su Unión a los receptores y el efecto sería el mismo que comentamos anteriormente la Falta de efecto mediado por esta citoquinas veamos otro tipo de mecanismos de evasión viral como mencionamos anteriormente las células nk representan la primer línea de defensa contra las infecciones virales ya sea por su acción citotóxica como también por su capacidad de liberar grandes cantidades de interferón de tipo gama algunos virus han podido Desarrollar una estrategia que tiene que ver con la producción de proteínas que

son homólogas a las moléculas de clase 1 del complejo mayor histocompatibilidad de esta manera cuando la célula infectada comienza a mostrar en su superficie estas proteínas homólogas a cmh de tipo 1 se produce el silenciamiento de la actividad de las células nk y por lo tanto esto representa una manera de evitar la eliminación de la célula infectada Por otro lado algunos virus También tienen la capacidad de inhibir este la actividad de las células nk mediante la reducción de la expresión por parte de la célula infectada de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad tanto de

clase 1 como de clase 2 el resultado de esto Entonces es impedir que se puedan Mostrar los péptidos antigénicos a los linfocitos t Y por supuesto esto representa un impedimento para la Activación y el reconocimiento de estos linfocitos t y la realización de sus actividades efectoras por otro lado algunos virus tienen como estrategia el poder modular este la muerte por apoptosis de las células infectadas algunos virus producen proteínas que resultan ser inhibidores de caspasas otros virus incluso pueden producir proteínas que son homólogas a las proteínas de la familia de bcl2 que como hemos estudiado anteriormente

Algunas regulan de manera positiva la sobrevida de las células Mientras que otras promueven su apoptosis entonces de esta manera estos homólogos de bcl2 de alguna manera impiden la muerte apostólica a la célula y esto representa entonces en la posibilidad de replicarse durante más tiempo en una célula que por supuesto sobrevive más tiempo esto representa un valor adaptativo importante para los virus que tienen esta estrategia porque el resultado Entonces va a ser la posibilidad de replicarse durante más tiempo y por lo tanto generar mayor número de partículas virales y resulta súper interesante considerar lo que llamamos

variación antigénica una estrategia que poseen varios virus entre los cuales podemos mencionar el virus de la gripe el virus VIH el virus de la hepatitis b Incluso el virus de la hepatitis c que tiene que ver con la posibilidad De mutar secuencias que codifican para lo determinantes antigénicos que pueden ser reconocidos por los linfocitos B no es algo que por supuesto los virus hagan adrede sino que tiene que ver con la característica de sus polimerasas que muchas de ellas son polimerasas que no tienen la capacidad de detectar y corregir errores a medida que se van

transcribiendo transcribiendo Perdón Esos genes por lo tanto se van incorporando mutaciones que se traducen en cambios en la secuencia de aminoácidos de los antígenos reconocibles por los linfocitos T un capítulo aparte en ese tratamiento de las respuestas inmunitarias frente a patógenos intracelulares corresponde a las bacterias intracelulares bacterias que a diferencia de los virus No necesariamente son microorganismos parásitos intracelulares obligados pero Como vamos a ver muchas de ellas requieren en alguna fase de su ciclo de vida pasar por el interior celular de manera de o promover una mejor proliferación o en todo caso persistir dentro de

estas células infectadas a fin de este permanecer esta bacteria también en vida vamos a analizar algunas de las principales características de las bacterias intracelulares y por supuesto también las características principales De la respuesta inmunitaria que se dispare frente a ellas veamos entonces Cuáles son algunas de las características de las bacterias intracelulares una de las principales características que tienen es que poseen capacidades sobrevivir y de multiplicarse en el interior de las células que infectan particularmente de los fagocitos como ejemplo de este tipo de bacterias podemos mencionar a las bacterias del género micobacterium y a La bacteria

listeria monocitogenes esta bacterias son poco tóxicas es decir poseer un moderado alegre efecto citotóxico sobre la célula que infectan y de hecho esto es una ventaja adaptativa como también comentábamos para el caso de los virus dado que se aseguran estas bacterias el permanecer en una célula viable que este les permite replicarse y sobrevivir Incluso el encontrarse dentro del entorno intracelular también es un mecanismo de Evasión de las respuestas inmunitarias esta bacterias pueden Ingresar a nuestro organismo a través de diferentes puertas de entrada a través las vías respiratorias a través de la inoculación directa al torrente

circulatorio e incluso podemos infectarnos con estas bacterias a través del consumo de alimentos contaminados estas bacterias promueven incubaciones largas es decir los periodos ventana son largos Las enfermedades suelen ser persistentes y esto determina que existe un equilibrio entre la capacidad proliferativa del microorganismo Y por supuesto los mecanismos que tienden a su eliminación una particularidad es que al encontrarse dentro de la célula como les contaba recién estas bacterias no pueden ser alcanzadas por las inmunoglobulinas que se vayan a producir en respuesta a su infección y Más allá de eso que representa un mecanismo de evasión de

la respuesta inmunitaria además estas células de alguna manera buscan ser fagocitadas por fagocitos particularmente macrófagos para entonces de esta manera poder no solo Ingresar a las células sino escapar muchas veces del lisosoma que tendería a eliminarlas y poder persistir en citosol celular de manera que una vez que estas células Se incorporan al interior celular la enfermedad que ya les comentaba suelen ser de incubaciones largas y persistentes se establece más que nada por una interacción entre la respuesta del sistema inmunitario y por supuesto la acción del patógeno en este slide les presento algunos tipos de bacterias

intracelulares como pueden ver se agrupan en dos grandes grupos aquellas que son facultativas es decir No están obligadas a permanecer en el entorno intracelular sin embargo parte de su ciclo replicativo o de vida Mejor dicho si lo llevan a cabo dentro de las células Mientras que el otro gran grupo está conformado por aquellas bacterias que llamamos obligadas dado que necesariamente para poder cumplir con su ciclo de vida infeccioso tienen que ingresar el compartimento intracelular dentro de las bacterias facultativas intracelulares podemos Mencionar a micobacterium tuberculosis micobacterium bovis micobacterium leprae salmonela entérica cerobartifi distintas especies del género

Bruselas la legionela neumofilia listeria monocitogenes e incluso la francisquela tularensis y dentro de las obligadas podemos mencionar a bacterias del género ricketzia clamidia como clamidia tracomatis o clamidia neumoníae pero más allá de la gran cantidad de bacterias Que como les decía cumplen o parte o todo su ciclo de vida dentro de las células Es decir de manera obligada o no vamos a hacer especial hincapié en micobacterium tuberculosis dado que esta bacteria es una de las más prevalentes de hecho es una gran preocupación por Organización Mundial de la Salud porque se estima que al menos la

tercera parte de la población mundial está infectada con esta bacteria Y si bien la mayoría de los infectados en Principio no va a manifestar la enfermedad probablemente alrededor de 2 millones de individuos alrededor del mundo pueden desarrollar tuberculosis una tuberculosis es una enfermedad que normalmente afecta a los pulmones pero en determinadas situaciones como situaciones que tienen que ver con inmunos de presión inducida por fármacos o secundaria determinadas patologías como la diabetes de tipo 1 infección por VIH el tratamiento con glucocorticoides determinadas neoplasias hace que las manifestaciones de la tuberculosis incluso sean extra pulmonares vamos a

analizar entonces un poquito Cuáles son los eventos más destacados de la respuesta tanto innata como adaptativa y en primer lugar vamos a ocuparnos entonces de la inmunidad innata frente a estas bacterias intracelulares lo primero que tenemos que considerar es que las células Natural Killer son un tipo celular que Resulta ser clave para poder contener en primera instancia la infección por bacterias intracelulares hay un tema también a considerar que es que las bacterias intracelulares muchas ellas han desarrollado la capacidad de resistir a su degradación dentro de los fagocitos a través de diversos mecanismos por ejemplo el

poder escapar de los fagos lisosomas este e incluso evitar la maduración de estos fabulos y De esta manera resistir entonces a su efecto Esto hace que entonces bacterias intracelulares puedan permanecer por largos periodos dentro de las células del huésped y después de acuerdo a determinadas señales que incluso como les contaba hace unas diapositivas atrás pueden tener que ver con algún estado de inmunodepresión este reactivarse y de esta manera generar este infecciones crónicas que sean de rápida Perdón de difícil erradicación y por supuesto que de manera progresiva vayan dañando a el huésped un tema también a

considerar es que los macrófagos infectados que también son blancos de muchas este bacterias intracelulares van a secretar interleuquina de tu de tipo 12 este entre la uquina de tipo 12 como ustedes ya saben va finalmente a activar a las células natural Killer para puedo ver la degradación de estos macrófagos infectados entre otras Células infectadas por supuesto pero también estas células nk van a tender a liberar grandes cantidades de interferón Gamma esto resulta importantísimo porque este interferón gama en todo caso lo que va a hacer es ayudar a los macrófagos a que tengan una mayor capacidad

fagocítica y microbicida en el sentido de tender a potenciar sus efectos Tendientes eliminar a la bacteria en cuanto a la respuesta adaptativa tenemos que mencionar que la principal respuesta protectora contra las bacterias intracelulares depende de la inmunidad mediada por células Por supuesto porque dado que la gente microbiano se encuentra en el compartimento intracelular por ejemplo los anticuerpos no van a poder acceder a este compartimento y de esta manera entonces Carecen de función en este sentido muchos antígenos proteicos de las bacterias van a promover respuestas celulares tanto por parte de los linfocitos tcd cuatro como de

los linfocitos cd8 y ambos tipos celulares van a orquestar el desarrollo de una inmunidad protectora contra estas bacterias intracelulares en cuanto a los linfocitos cd4 tenemos que destacar que el perfil principal que va a estar mediando y orquestando esta respuesta Adaptativa es el perfil th1 que en última instancia va a promover la estimulación de los macrófagos a partir de la liberación de interferón gama y Esto va a tender a una mejor intención de eliminar al microorganismo por otro lado las células tcd8 positivas Una vez que se encuentran en su estado activado van a poder actuar

como linfocitos citotóxicos tendientes también a tratar de eliminar a las células infectadas dado que estas Células van a poder expresar en su superficie distintos antígenos bacterianos en el contexto de las moléculas lmhc de clase 1 en esta imagen podemos observar Cómo se va dando la respuesta innata y adaptativa frente a una bacteria intracelular a medida que progresan los días desde que se produjo la infección como podemos observar muy poco tiempo después de establecida la infección Comienza a aumentar mucho y de manera muy marcada el número de bacterias viables es decir existe una alta replicación bacteriana

en este sentido donde comienzan a manifestarse las primeros efectos de esta inmunidad innata que tiene que ver con por supuesto en respuesta de un estímulo proinflamatorio que es la propia infección bacteriana reclutamiento de neutrófilos de macrófagos Y por supuesto en Respuesta a la citoquinas liberadas por los macrófagos que habíamos mencionado interleuquina 12 tendiendo a el reclutamiento y la activación de natural Killers y éstas respondiendo liberando interferón gama promoviendo una mejor eficacia fagocítica y lítica de los macrófagos se ponen en marcha Entonces estos mecanismos inmunitarios para tratar de contener a la bacteria que se encuentra replicando

a medida que transcurren los días desde la infección Entonces empiezan a manifestar efectos que tienen que ver con la inmunidad adaptativa donde como hemos mencionado los linfocitos tcd 4 tendrán un papel preponderante en cuanto a el aumento de la capacidad efectora de macrófagos también te entiendes por supuesto a eliminar a la bacteria en esta imagen no se muestra pero recuerden también que los linfocitos tcd8 citotóxicos cumplirán un papel destacado en el reconocimiento y Eliminación subsiguiente de las células infectadas por estas bacterias aquí podemos observar como los linfocitos cd4 y los cd8 van a cooperar en

la eliminación de la bacteria intracelular fíjense aquí como un macrófago habiendo fagocitado una bacteria de acuerdo a las capacidades que tienen estas bacterias intracelulares de escapar al fagosoma va a poseer cierta cantidad de bacterias en El compartimento citosólico de todas maneras ciertos péptidos bacterianos van a ser procesados cuando permanecen en las vesículas endosómicas y los linfocitos cd4 Van a responder a estos antígenos que van a estar expresados por parte del macrófago moléculas de histocompatibilidad de clase 2 de esta manera el Linfocito cd4 va a responder liberando grandes cantidades de interferón de tipo gama que como

Resultado va a activar y promover la capacidad lítica de la Perdón del macrófago hacia la bacteria intracelular por otro lado el Linfocito tcd8 va a responder reconociendo antígenos bacterianos Pero esta vez expresados en el contexto de las moléculas de clase 1 de manera que el resultado del efecto de este reconocimiento por parte del cd8 va a ser un efecto lítico de esta célula de este macrófago con bacterias Intracelulares en su compartimento citosólico bien como hemos comentado este estas bacterias tienen una capacidad particular de evadir los efectos líticos de los macrófagos por ejemplo como ya he

mencionado inhibiendo la maduración de El favorito soma y demás ahora esta persistencia esta capacidad de persistir intracelularmente genera una Estimulación antihigiénica Crónica que en algún punto puede Conducir a la formación de lo que llamamos granulomas estos granulomas es como vamos a ver una característica histológica propia de muchas infecciones producidas por bacterias del género micobacterium vamos a continuación a ver un poquito más en detalle de qué se trata el granuloma bueno veamos Entonces de qué se trata este granuloma del que les hablaba en la diapo anterior Durante los estadios Tempranos de la infección los macrófagos hemos

visto que secretan citoquinas proinflamatorias por ejemplo italiana uno en telequina 6 el factor de necrosis tumoral Alfa e incluso el intelectina 12 entre otras quimioquinas que permiten el reclutamiento de diferentes poblaciones leucocitarias al sitio de la infección lo que queda claro es que las células reclutadas son aquellas que van a promover la formación de esta estructura que llamamos granuloma que es una Estructura muy organizada que se encuentra formada por una zona central donde particularmente se encuentran los macrófagos este que han fagocitado a estas bacterias en las partes más periféricas de esta estructura nos vamos a

encontrar con una capa fibrosa formada este entre otras cosas por colágeno y en estas zonas se van a encontrar los linfocitos tcd 4 particularmente linfocitos tcd 4 del perfil th1 que son necesarios para mantener el estado de Activación de los macrófagos pero también linfocitos tcd8 este fibroblastos y otro tipo celulares que de alguna manera todas estas capas tienden entonces a contener la infección por micobacteria en tuberculosis en este caso y evitar que se disemine la bacteria Esto entonces hace que luego de la infección solo un muy pequeño porcentaje de los individuos infectados aproximadamente entre 5

y el 10% Desarrolle tuberculosis pero la gran mayoría de los pacientes infectados este van a poder controlar la infección en función entonces de estos mecanismos celulares que les contaba recién queda claro que Entonces nos encontramos en un estadio de la enfermedad latente donde no hay manifestaciones clínicas pero está latencia puede ser de alguna manera este rota es decir puede reactivarse la infección entre otros factores Podemos mencionar a factores que tienen que ver con la inmunosupresor como el tratamiento con los corticoides la desnutrición pacientes infectados por el virus del VIH entre otros bueno para concluir permítanme

resumir las ideas principales de la charla de hoy bueno hemos visto que el reconocimiento de los virus comienza cuando los antígenos virales son detectados tanto Por células inmunitarias como los macrófagos o las células dendríticas Como así también por células que han sido infectadas y este reconocimiento se da a través de receptores de reconocimiento de patrones una vez que estos patrones moleculares asociados a patógenos han sido reconocidos por sus receptores Entonces se comienzan a producir interferones principalmente interfieron es de tipo 1 La selva dendrítica plamocitoides hemos visto que son un tipo celular equipada con un amplio

repertorio de receptores de reconocimiento de patrones particularmente receptores endosómicos de tipo tol 37 y 8 Como así también los receptores citoplasmáticos rig que entre otras cosas le permiten detectar ácidos nucleicos virales luego de este reconocimiento entonces estas células dendríticas plasmocitoides se activarán y como consecuencia de esta activación Se va a promover la expresión y producción de interferón de tipo 1 es decir interferón Alfa e interferón Beta los interferones Alfa y Beta son producidos principalmente por células infectadas como hemos visto también por las propias células dendríticas plasmocitoides estos intesferones van a actuar de manera autócrina van

a promover la activación de diferentes genes de respuesta antiviral en la célula huésped Los interfelones además tienen efectos en el micro ambiente local dentro de estos efectos locales podemos mencionar que inducen la expresión de moléculas de las células endoteliales esto permite el reclutamiento de células inmunitarias al sitio de la infección también aumentan la presentación de antígenos y esto último ayuda colabora a la activación de los linfocitos hemos visto también que en el contexto de la respuesta antiviral innata las Células nk son fundamentales en cuanto a su capacidad de Identificar y distinguirse las infectadas por virus

de las células no infectadas por otro lado estas células nk son activadas por los interferones de tipo 1 que hemos visto que son liberados tanto por las células dendríticas plasmacitoides como por las propias células infectadas por virus dentro de los mecanismos efectores de las células nk hemos mencionado la actividad de granzimas y perforinas como Si también el reconocimiento Fast ligando y su capacidad citotóxica directa mediada por anticuerpos la célula dendríticas convencionales son muy eficientes en la captura de antígenos a través de una variedad de receptores de reconocimiento de patrones y luego de su activación procesan

estos antígenos migran hacia los ganglios linfáticos y ahí presentarán los antígenos a los linfocitos t y derivarán antígenos a los Linfocitos B por otro lado más allá de presentar antígenos en el contexto de las moléculas de clase 2 del complejo mayorista compatibilidad a los linfocitos tcd 4 las células dendríticas convencionales de tipo 1 un subtipo particular son eficientes en realizar presentación Cruzada y por lo tanto presentar antígenos a través de moléculas de clase 1 del cmh activando así al linfocitos tcd8 hemos comentado también que la Interacción entre las células dendríticas convencionales y los linfocitos tcd

4 en los órganos linfoides secundarios en un contexto de interleuquina 2 e interferón gama entre otras moléculas coestimuladoras va a promover la diferenciación de los linfocitos tcd 4 a un fenotipo th1 que secreta interferón gama como principal citoquina efectora Asimismo la migración de este perfil del linfocitos tcd 4 hacia el tejido Infectado sumado a la secreción de interferón gama va a ser esencial en la activación de macrófagos célula nk y linfocitos tcd8 principalmente promoviendo una mayor efectividad lítica por otro lado si el microambiente donde interactúa las células dendríticas convencionales con los linfocitos tcd 4 es

gobernado por la interlauquina 21 el Linfocito cd4 se va a diferenciar un perfil folicular que participará en la Colaboración entre linfocitos t linfocitos B para que se genere una respuesta humoral ya además de específica que se mantenga en el tiempo es decir a largo plazo comentamos también que cuando un Linfocito tc-8 reconoce un péptido antigénico presentado por una célula dendrítica convencional en el contexto de una molécula de clase 1 del cmh entre otras moléculas o estimuladoras entre urquina 12 se van a activar y van A comenzar a diferenciarse hacia un perfil citotóxico este donde los

efectos o mejor dicho los mecanismos efectores van a ser granzimas perforinas como así también fácil para el día estos linfocitos t8 van a migrar a los sitios de infección donde luego de reconocer epitopes del patógeno presentados por células infectadas van a poner en marcha estos mecanismos que les conté recién finalmente Hemos visto que cuando los linfocitos B foliculares son activados Esto va a llevar a la producción de anticuerpos de tipo igm en primera instancia y luego de haberse establecido la colaboración con el linfocitos te foliculares se van a diferenciar en plasmocitos este productores de inmunoglobulinas

de tipo igg1 e igg 3 el interferón gama producido entonces principalmente por células cenecales linfocitos th1 los linfocitos tcd 800 Tóxicos va a desempeñar un papel crucial en la respuesta inmunológica adaptativa activando a las células fagocíticas para que sean más eficaces en cuando la eliminación de los patógenos intracelulares también hemos visto que regulan la respuesta de los linfocitos t y linfocitos B queda claro entonces que después de la resolución de la infección algunos de los linfocitos tcd8 linfocitos th1 e incluso linfocitos B que participaron la Respuesta no se va a eliminar sino que se van

a convertir en células de memoria la respuesta inmunitaria frente a virus y la respuesta inmunitaria frente a otros patógenos intracelulares como ciertas bacterias del género micobacterium algunos parásitos y hongos comparten algunas similitudes fundamentalmente debido a la naturaleza intracelular que manifiestan pero sin embargo también presentan algunas diferencias significativas